一種(S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種抗腫瘤藥物中間體，具體來說是一種
[5] -Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來關(guān)于腫瘤與能量關(guān)系的研宄越來越多，能量代謝的重編程已成為腫瘤十大 特征標(biāo)志之一。作為機體能量調(diào)節(jié)開關(guān)的單磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMPK，可作為真核 生物體內(nèi)細胞能量狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)代謝平衡的功能），也引起了國內(nèi)外學(xué)者極 大關(guān)注。有研宄發(fā)現(xiàn)，AMPK的激活可抑制乳腺癌、前列腺癌等許多實體腫瘤細胞增殖，相應(yīng) 的以調(diào)節(jié)AMPK為基礎(chǔ)的癌癥治療策略也應(yīng)運而生。目前公認的AMPK激動劑是氨基咪唑甲 酰胺核糖核苷酸（AICAR)。而AICAR是在5-氨基咪唑-4-甲酰氨核糖核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶 (ATIC)催化反應(yīng)作用下生成的。
[0003] (S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸是提高ATIC活性的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0004]
[0005]目前，（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的合成路線存在成本高昂、操作繁瑣等缺 點，無法大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 專利TO 2005035551采用[4-[(2S)-3-甲氧基-2-[ (2-甲基丙-2-基）氧基羰 基氨基]-3-氧代丙基]苯基]硼酸作為原料，一步便可生成（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯 丙氨酸，且產(chǎn)率在90%以上，但該原料十分昂貴，成本過高，不適宜工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。專 利TO2009029499采用Boc-L-酪氨酸甲酯、三氟乙酸酐、聯(lián)硼酸頻那醇酯為原料反應(yīng)可得 到目標(biāo)產(chǎn)物，相比前者成本降低很多，但操作繁瑣，對工藝條件要求苛刻等缺點，其中還涉 及有毒有害試劑的使用，不利于環(huán)保，無法實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。專利US 200962540采用二碳 酸二叔丁酯、4-硼-L-苯丙氨酸為原料反應(yīng)可得到目的產(chǎn)物，且產(chǎn)率達90%，是目前生產(chǎn)
[5] -Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸主要方法，但其原料比較昂貴，不適宜工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。 因而現(xiàn)在（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的市場價格是非常昂貴的。
[0007] 綜上所述，現(xiàn)有的（S)-B〇c-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法存在著工藝路線 長，操作復(fù)雜等缺點，并且用到大量有毒有害、價格昂貴的試劑，成本高，不利于環(huán)保和大規(guī) 模生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯 丙氨酸的制備方法，所述的這種（S) -Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法解決了現(xiàn)有 技術(shù)中制備（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法存在著工藝路線長、操作復(fù)雜、成 本高的技術(shù)問題。
[0009] 本發(fā)明提供了一種（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的制備方法，包括如下步驟：
[0010] 1)以L-苯丙氨酸苯為起始原料，用碘元素取代苯環(huán)上的氫元素得到4-碘-苯丙 氨酸；
[0011] 2)將上述得到的4-碘-苯丙氨酸進行氨基保護反應(yīng)，得到Boc-4-碘-苯丙氨酸；
[0012] 3) Boc-4-碘-苯丙氨酸與異丙基格式試劑發(fā)生交換，并與B (OMe)3作用最終獲得 (S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸。
[0013] 進一步的，所述的步驟1)是將L-丙苯氨酸、碘及碘酸鹽按照摩爾比為1:0. 2~ 0. 4:0. 1~0. 4的比例混合，保持反應(yīng)溫度60°C~70°C的條件下反應(yīng)45h~55h，獲得即 4-碘-苯丙氨酸。
[0014] 更進一步的，所述的步驟1)的制備過程為：在干燥的反應(yīng)容器中加入醋酸，隨后 維持溫度在25°c~30°C，維持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下滴加硫酸，所述的硫酸和醋酸的摩爾比為1~ 1. 5 :2~3,滴加完畢后，隨后加入L-苯丙氨酸，所述的L-苯丙氨酸和所述的醋酸的摩爾比 為0. 4~0. 7 :2~3,維持溫度在30°C以下，隨后加入I2，所述的L-苯丙氨酸和所述的12的 摩爾比為1:0. 20~0. 40,隨后加入碘酸鹽，所述的碘酸鹽和所述的I2的摩爾比為0. 20~ 0. 4:0. 20~0. 40,升溫至60°C~70°C，45h~55h后，反應(yīng)結(jié)束，于50°C~70°C下蒸除醋 酸，加入水溶解，然后萃取，水相加入活性炭脫色，過濾，調(diào)pH = 5~6,過濾，濾餅抽干后用 水打漿，抽濾，濾餅用有機溶劑洗滌，抽干，烘干得到白色固體4-碘-苯丙氨酸。
[0015] 具體的，粗品中有大量無機鹽，用水打漿可以除去。4-碘-苯丙氨酸在水和甲醇等 溶劑中溶解度很小，采用用NaOH溶液清洗。
[0016] 進一步的，所述的步驟2)是將4-碘-苯丙氨酸、N保護化試劑二碳酸二叔丁酯和 氫氧化鈉以摩爾比I: I. 〇~1. 5:10~20的比例混合，維持在反應(yīng)溫度為0°C~10°C反應(yīng) 20h~30h，獲得Boc-4-碘-L-苯丙氨酸。
[0017] 更進一步的，所述的步驟2)的制備過程為：在干燥的反應(yīng)容器中加入水，隨后加 入1，4-二氧六環(huán)（1，4-dioxane)，所述的水和1，4-二氧六環(huán)的體積比為1:3. 5~6. 5,隨 后維持溫度在-KTC，維持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下加入4-碘-苯丙氨酸，所述的4-碘-苯丙氨酸和水 的質(zhì)量比為1:3~6,滴加完畢后，隨后滴加氫氧化鈉溶液直至固體溶清后，滴加二碳酸二 叔丁酯（(Boc)2O)溶液，所述的4-碘-苯丙氨酸和所述的二碳酸二叔丁酯（(Boc)2O)的摩 爾比為1:1~1. 5,反應(yīng)20~30h，反應(yīng)結(jié)束，調(diào)pH為3,萃取、洗滌、干燥得到黃色油狀物 Boc-4-碘-L-苯丙氨酸。
[0018] 具體的，油狀物可以固化，未提純直接進行下一步。鹽酸調(diào)pH時，注意不要過度。 Boc-4-碘-L-苯丙氨酸在DCM，EA中溶解性較好，容器可用清洗。
[0019] 進一步的，所述的步驟3)是將Boc-4-碘-L-苯丙氨酸采用異丙基格式試劑發(fā)生 交換，所述Boc-4-碘-L-苯丙氨酸、異丙基氯化鎂和B (OMe) 3的反應(yīng)摩爾比為1:4~6:4~ 6,維持在反應(yīng)溫度為15°C~30°C時，反應(yīng)20h~30h，獲得（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨 酸。
[0020] 具體的，Boc-4-碘-L-苯丙氨酸能與異丙基格式試劑發(fā)生交換，但格式交換過程 中伴隨有大量脫碘產(chǎn)物。產(chǎn)物（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸在水、乙醇、DCM中的溶解 度小，可用5 % NaOH溶液洗滌。
[0021] 更進一步的，所述的步驟3)的制備過程為：在含有Boc-4-碘-L-苯丙氨酸的干燥 的反應(yīng)容器中加入甲苯，隨后加入1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃，維持溫度在30°C以下，攪拌狀 態(tài)下滴加 PrMgCl/THF溶液，所述的甲苯、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和PrMgCl/THF溶液的體 積比為1~3:1~3:3~5:5~6,反應(yīng)Ih~2h后，滴加 B(OMe)3，所述Boc-4-碘-L-苯 丙氨酸和B (OMe) 3的反應(yīng)摩爾比為1:4~6,滴加完畢后，加入鹽酸溶液分出THF層，水層用 有機溶劑萃取，合并有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥得到油狀物（S) -Boc-4-二羥基硼酰苯 丙氨酸。
[0022] 進一步的，所述的碘酸鹽為碘酸鉀或者碘酸鈉。
[0023] 進一步的，所述的有機溶劑為乙酸乙酯。
[0024] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：
[0025]
[0026] 本發(fā)明是以L-苯丙氨酸苯為起始原料，用I取代苯環(huán)上的H得到4-碘-苯丙氨 酸，再將4-碘-苯丙氨酸進行氨基保護反應(yīng)，Boc-4-碘-苯丙氨酸與異丙基格式試劑發(fā)生 交換，并與B (OMe) 3作用最終產(chǎn)出（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸。
[0027] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進步是顯著的。本發(fā)明的方法工藝合理、操作簡 單、成本低廉，是理想的可實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)（S)-Boc-4-二羥基硼酰苯丙氨酸的合成方法。
【具體實施方式】
[0028] 以下采用實施例來詳細說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段 來解決技術(shù)問題，并達成技術(shù)效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。
[0029] 實施例1
[0030] 4-碘-苯丙氨酸的制備
[0031] 在3000ml干燥的反應(yīng)燒瓶中加入濃度為36 %醋酸450ml，60隨后維持溫度在 25°C~30°C，維持?jǐn)嚢锠顟B(tài)下滴加濃度為98%硫酸125g，滴加完畢后，隨后加入90g的 L-苯丙氨酸，隨后維持溫度在30°C以下，隨后加入52, 6g I2，隨后加入23. 7g NaIO3，升溫 至65°C，48h后，反應(yīng)結(jié)束，于50°C~70°C下蒸除醋酸，加入1000 ml水溶解，用100ml PE和 200ml DCM萃取一次，水相加入活性炭脫色，過濾，30°C下用20% NaOH溶液，調(diào)pH = 5~ 6,有大量固體析出，過濾，濾餅抽干后用3L水打漿24h，抽濾，濾餅用IL甲醇洗