托吡司他的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種托吡司他的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2,4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈，中文名：托吡司他， 英文名：Topiroxostat，商品名：TOPILORIC，是一種非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑 制劑，用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥。由日本富士藥品株式會社及三和化學(xué)研宄所共同研發(fā)， 2012年6月向日本厚生勞動省提交上市申請，2013年6月28日，托吡司他片獲得批準(zhǔn)。
[0003] 4_[5_ ( P比啶 _4_ 基）-1H_[1, 2, 4]三挫 _3_ 基]P比啶-2-甲腈（Topiroxostat)的 化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
[0005] 托吡司他已經(jīng)公開報(bào)道的合成路線主要有以下幾種：
[0006] 日本富士藥品株式會社在中國申請的專利CN1561340,最早公開了托吡司他的合 成路線：
[0007]
[0008] 該路線是先將異煙酸-N-氧化物與縮合劑1-乙氧基幾基_2_乙氧基-1，2_二氫 喹啉在氬氣保護(hù)下反應(yīng)1小時(shí)，再加入甲醇反應(yīng)，柱層析純化得到異煙酸甲酯氮氧化物，再 與三甲基硅氰反應(yīng)，柱層析得到2-氰基異煙酸甲酯，與水合肼反應(yīng)得到2-氰基異煙肼，再 與4-氰基吡啶反應(yīng)37h得到目標(biāo)化合物托吡司他。該工藝路線反應(yīng)時(shí)間長，產(chǎn)物純化使用 柱層析，難以工業(yè)化，且氰基化反應(yīng)用到了昂貴、劇毒的三甲基硅氰，操作危險(xiǎn)系數(shù)高，環(huán)保 壓力大。
[0009] 隨后，日本富士藥品株式會社在上述路線的基礎(chǔ)上，又通過專利CN1826335公開 報(bào)道了另外一條路線：
[0010]
[0011] 該路線步驟較多，特別是合成三氮唑化合物后，利用芐基氯甲基醚進(jìn)行保護(hù)，然后 利用三甲基硅氰進(jìn)行氰基化反應(yīng)，再脫保護(hù)，碳酸氫鈉中和對甲苯磺酸得到托吡司他。該工 藝路線步驟較多，而且同樣用到昂貴、劇毒的三甲基硅烷腈，工業(yè)化生產(chǎn)操作危險(xiǎn)系數(shù)高， 環(huán)保壓力大。
[0012] 文獻(xiàn)（Tetrahedron Letters ;Vol. 49(28) ;ρ· 4369-4371，2008)報(bào)道了一條與專 利CN1561340相似的工藝路線：
[0013]
[0014] 該工藝路線操作步驟較多，尤其是先執(zhí)行保護(hù)步驟，后再進(jìn)行脫保護(hù)，且工藝中也 用到了劇毒、昂貴的三甲基硅氰，成本較高，操作難度大。
[0015] 中國專利CN103724329為避免使用劇毒的氰基化合物，公開了一條新穎的工藝路 線：
[0016]
[0017] 該工藝路線中，第一步氨甲?；氖章瘦^低，不到40 %，且在酰胺脫水生成氰基的 工藝中，脫水劑的用量較大，環(huán)保壓力大，對儀器設(shè)備的腐蝕性較強(qiáng)，工業(yè)化難度大。
[0018] 現(xiàn)有的4-[5-(吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]吡啶-2-甲腈 (Topiroxostat)合成路線在合成氰基時(shí)主要有兩條：1.用氰基化試劑氰化鈉、氰化鉀、氰 化鋅、三甲基硅氰等劇毒的氰基化試劑；2、利用酰胺脫水合成氰基。兩條路線都存在明顯的 缺點(diǎn)，第一條路線用到劇毒的氰基化試劑，存在很大的安全隱患，第二種路線在利用甲酰胺 在吡啶環(huán)上進(jìn)行氨甲?；瘯r(shí)，收率低，專利報(bào)道不足40%，工業(yè)化難度大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種托吡司他的制備方法，避免使用 劇毒的氰基化試劑，所得產(chǎn)品收率高，純度好，適合工業(yè)化大量生產(chǎn)。
[0020] 本發(fā)明所述的托吡司他的制備方法，2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶在催化劑、堿與配體存在下，利用氰基化試劑，進(jìn)行氰基化反應(yīng)，得到托吡 司他。
[0021] 其中：
[0022] 反應(yīng)時(shí)間為8~24h，反應(yīng)溫度為110~150°C;優(yōu)選為：反應(yīng)時(shí)間為10~12h，反 應(yīng)溫度為120~130 °C。
[0023] 氰基化試劑為亞鐵氰化鉀（K4 [Fe (CN) 6]);催化劑為銅催化劑，優(yōu)選為CuI ;配體為 DMEDA(N，N'_ 二甲基乙二胺）；堿為 Na2C03。
[0024] 反應(yīng)時(shí)還添加 KI，KI作為助催化劑，加快反應(yīng)速度。
[0025] 所用的原料摩爾比為：2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡 啶：催化劑：配體：KI :氰基化試劑：堿=L 0 :0· 05~0· 5 :0· 15~0· 15 :0· 3~L 0 :0· 5~ I. 0 :0· 5 ~2. 0,優(yōu)選的比值為 I. 0 :0· 1 ~0· 2 :0· 3 ~0· 6 :0· 5 ~0· 8 :0· 5 ~0· 8 :0· 8 ~ 1. 2〇
[0026] 反應(yīng)時(shí)還添加溶劑，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯 烷酮中的一種；優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。
[0027] 本發(fā)明利用綠色氰基化試劑亞鐵氰化鉀，在銅催化劑的存在下，與氯代化合物 (2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶）進(jìn)行縮合，得到托吡司他。
[0028] 2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶（式5化合物）的 制備方法為：2-氯-4_氛基啦啶與異煙餅進(jìn)行縮合關(guān)環(huán)反應(yīng)得到；優(yōu)選為：2-氯_4_氛 基吡啶與異煙肼在甲醇溶劑中，甲醇鈉為催化劑，縮合關(guān)環(huán)得到2-氯-4-[(5-吡 啶-4-基）-1Η-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶。
[0029] 2_氯_4_氛基P比啶的制備方法為：以4_氛基P比啶-N-氧化物為起始原料，利用 二氯氧磷進(jìn)行氯代，得到2-氯_4_氛基啦啶；優(yōu)選為：以4-氛基啦啶 -N-氧化物為起始 原料，1，2-二氯乙烷為溶劑，三乙胺為堿，利用三氯氧磷做氯代試劑，進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到 2-氯-4_氛基P比啶。
[0030] 反應(yīng)方程式如下：
[0032] 綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0033] 本發(fā)明利用綠色氰基化試劑亞鐵氰化鉀，在銅催化劑的存在下，與氯代化合物進(jìn) 行縮合，得到托吡司他，該工藝路線選用安全價(jià)廉的氰基來源，避免使用劇毒的氰基化試 劑，如氰化鉀、氰化鈉、三甲基硅氰等，減少環(huán)境危害，降低操作難度和反應(yīng)后處理負(fù)擔(dān)，是 制備托吡司他的一條簡單、綠色、經(jīng)濟(jì)的工藝路線，所得產(chǎn)品收率高，純度> 99%，適合工業(yè) 化大量生產(chǎn)托吡司他。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0035] 實(shí)施例1-4所用的式5化合物的制備方法為：
[0036] 在1000 ml反應(yīng)瓶中，加入4-氰基吡啶-N-氧化物120g，1，2-二氯乙烷360ml，三 氯氧磷183. 6g，將反應(yīng)體系降溫至-2±2°C，滴加三乙胺151. 5g，滴加時(shí)間為2h，滴加完畢 后，保溫2h，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液濃縮至不再有餾分流出，加入240ml水，攪拌，有大量固 體析出，抽濾，濾餅用水淋洗，干燥，得117. 5g類白色固體，即2-氯-4-氰基吡啶。
[0037] 在1000 ml的反應(yīng)瓶中，加入2-氯-4-氰基吡啶110g，加入甲醇660ml，甲醇鈉 0. 86g，25°C下攪拌2h，再加入異煙肼120g，繼續(xù)在25°C下攪拌2h，然后升溫至甲醇回流，保 溫12h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，抽濾，得淡黃色固體，即式5化合物，產(chǎn)率90%。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 在2500ml反應(yīng)瓶中，加入式5化合物180g，加入催化劑CuI 13. 3g，配體DMEDA 18. 5g，KI 60g K4 [Fe (CN) 6] 128. 65g，Na2C0374g，N，N-二甲基甲酰胺 1080ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升 溫至120°C，保溫10h，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水淋洗，烘干，得白色至淡黃色固體，即產(chǎn) 品托吡司他，收率為80%。
[0040] 實(shí)施例2
[0041] 在2500ml反應(yīng)瓶中，加入式5化合物180g，加入催化劑CuI 33. 0g，配體DMEDA 92. 5g，KI 116g K4[Fe(CN)6]77. 2g，Na2C0359. 2g，N-甲基吡咯烷酮 1080ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升 溫至150°C，保溫24h，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水淋洗，烘干，得白色至淡黃色固體，即產(chǎn) 品托吡司他，收率為75. 5%。
[0042] 實(shí)施例3
[0043] 在2500ml反應(yīng)瓶中，加入式5化合物180g，加入催化劑CuI 13. 3g，配體DMEDA 18. 5g，KI 35g K4 [Fe (CN) 6] 257. 7g，Na2C03148 . 4g，N，N-二甲基甲酰胺 1080ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 升溫至140°C，保溫8h，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水淋洗，烘干，得白色至淡黃色固體，即產(chǎn) 品托吡司他，收率為81. 5%。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] 在2500ml反應(yīng)瓶中，加入式5化合物180g，加入催化劑CuI 26. 6g，配體DMEDA 37g，KI 60g K4[Fe(CN)6]128.65g，Na2C0374g，N，N-二甲基乙酰胺 1080ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，升溫 至110°C，保溫12h，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水淋洗，烘干，得白色至淡黃色固體，即產(chǎn)品 托吡司他，收率為77. 6%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種托吡司他的制備方法，其特征在于：2-氯-4-[ (5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶在催化劑、堿與配體存在下，利用氰基化試劑，進(jìn)行氰基化反應(yīng)，得到托吡 司他。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：反應(yīng)時(shí)間為8~24h，反 應(yīng)溫度為110~150°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：氰基化試劑為亞鐵氰化 鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：催化劑為銅催化劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：配體為DMEDA。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：堿為Na 2C03。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：反應(yīng)時(shí)還添加KI。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：所用的原料摩爾比為： 2_氯-4-[(5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶：催化劑：配體：KI :氰基化試 劑：堿=I. 0 :0? 05 ~0? 5 :0? 15 ~0? 15 :0? 3 ~I. 0 :0? 5 ~I. 0 :0? 5 ~2. 0。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：反應(yīng)時(shí)還添加溶 劑，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的托吡司他的制備方法，其特征在于：2_氯-4-[ (5-吡 啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三唑-3-基]-吡啶的制備方法為：2_氯-4-氰基吡啶與異煙肼在 甲醇溶劑中，甲醇鈉為催化劑，縮合關(guān)環(huán)得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基）-IH-[1，2, 4]三 唑-3-基]-吡啶； 2-氯-4_氛基P比啶的制備方法為：以4-氛基P比啶-N-氧化物為起始原料，1，2-二氯乙 烷為溶劑，三乙胺為堿，利用三氯氧磷做氯代試劑，進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到2-氯-4-氰基吡啶。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種托吡司他的制備方法。2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶在催化劑、堿與配體存在下，利用氰基化試劑，進(jìn)行氰基化反應(yīng)，得到托吡司他。以4-氰基吡啶-N-氧化物為起始原料，1,2-二氯乙烷為溶劑，三乙胺為堿，利用三氯氧磷做氯代試劑，進(jìn)行氯代反應(yīng)，得到2-氯-4-氰基吡啶；2-氯-4-氰基吡啶與異煙肼在甲醇溶劑中，甲醇鈉為催化劑，縮合關(guān)環(huán)得到2-氯-4-[(5-吡啶-4-基)-1H-[1,2,4]三唑-3-基]-吡啶。本發(fā)明選用安全價(jià)廉的氰基來源，避免使用劇毒的氰基化試劑，減少環(huán)境危害，產(chǎn)品收率高純度好，適合工業(yè)化大量生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D401/14
【公開號】CN104945383
【申請?zhí)枴緾N201510341212
【發(fā)明人】孫濱, 伊茂聰, 張寧, 馬慶雙, 王曉光
【申請人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年6月18日