菲啶酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及菲啶酮類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 菲啶酮類化合物是一類重要的生物堿物質(zhì)，具有獨(dú)特的作用機(jī)理、高效的抗腫瘤、 抗病毒、抑制乙酰膽堿酯酶等活性，備受人們的關(guān)注。其中一些化合物已作為抗癌藥物被廣 泛使用，開發(fā)此類菲啶酮類藥物的合成方法有著廣闊的市場(chǎng)前景。文獻(xiàn)較早報(bào)道的合成方 法有：以9-芴酮為原料，在疊氮化鈉和硫酸的作用下，得到菲啶酮類化合物。還有就是利 用9-芴酮肟在175-160°c的高溫下發(fā)生貝克曼重排生成菲啶酮類化合物。這些方法反應(yīng) 條件苛刻、環(huán)境污染大、所需原料9-芴酮價(jià)格昂貴，不易得并且種類有限。目前以金屬催化 合成該類化合物是研宄最多和最有前途的一種方法，例如，2012年王官武等人報(bào)道鈀催化 苯甲酰胺類化合物與碘苯發(fā)生碳談和碳氮的偶聯(lián)反應(yīng)生成菲啶酮類化合物（Angew.Chem. Int.Ed. 2011，123，1416.XLarock等人也報(bào)道鈀催化鄰鹵代苯甲酰胺類與苯炔的反 應(yīng)，得到菲啶酮類化合物（J. 〇rg.Chem. 2012，77，8648.)。這些鈀催化的合成方法需要 用到苯甲酰胺類化合物，其制備較為繁瑣，碘苯和苯炔的價(jià)格昂貴，此外還需要用對(duì)環(huán)境不 利的膦配體，使得它們?cè)诠I(yè)生產(chǎn)中受到一定的限制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是為解決上述技術(shù)問題的不足，提供一種菲啶酮類化合物的合成方 法。
[0004] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題的不足，所采用的技術(shù)方案是：一種菲啶酮類化合物 的合成方法，具體為：取鄰鹵芳胺、芳基甲醇、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿加入到有 機(jī)溶劑中，在N2氣保護(hù)下加熱，反應(yīng)結(jié)束后提取得到菲啶酮類化合物，反應(yīng)式如下所示：
或取芳胺、鄰鹵芳基甲醇、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿加入到有機(jī)溶劑中，在N2 氣保護(hù)下加熱，反應(yīng)結(jié)束后提取得到菲啶酮類化合物，反應(yīng)過程如下所示：
所述鄰鹵芳胺的結(jié)構(gòu)式如下所示：
上述鄰鹵芳胺、芳基甲醇、芳胺和鄰鹵芳基甲醇結(jié)構(gòu)式中的R1、R2、R3基團(tuán)與菲啶酮類化 合物結(jié)構(gòu)式中的HR3基團(tuán)涵義相同；R:和R2為-H、-CH3、-CF3、-〇CH3、-C2H5、-〇C2H5、-C6H5 、-〇12(：6115、氣隊(duì)-勵(lì)2、-〇)〇13、-〇)0〇13、-〇10、4、-(：1或-81';1?1在芳環(huán)5-8上任一位置，1?2在 芳環(huán) 1-4 上任一位置；R3為-H、-CH3、-CF3、-〇CH3、-C2H5或-CH2C6H5;X為或-Cl。
[0005] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述鄰鹵芳胺、芳基甲醇、釕催化劑、鈕鹽、氮 雜環(huán)咪唑鹽和堿的加入量摩爾比為1 :1~2 :0.Ol~0.I:0. 03~0.I:0. 05~0. 15 :2~ 6 ;或芳胺、鄰鹵芳基甲醇、釕催化劑、鈀鹽、氮雜環(huán)咪唑鹽和堿的加入量摩爾比為1 :1~2 : 0. 01 ~0. 1 :0. 03 ~0. 1 :0. 05 ~0. 15 :2 ~6 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述加熱反應(yīng)的條件為：反應(yīng)溫度為100-160°C， 反應(yīng)時(shí)間6-48h，反應(yīng)結(jié)束后用重結(jié)晶對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純。
[0006] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述的釕催化劑是[RuCl2(cod)](cod= 1，5-環(huán)辛二烯)。
[0007] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述的鈀鹽為氯化鈀，醋酸鈀或三氟乙酸鈀。
[0008] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述的氮雜環(huán)咪唑鹽為1，3_二（2, 4, 6-三 甲基苯基）氯化咪唑，1，3-二（2, 4, 6-三甲基苯基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽，1，3-雙 (2, 6-二異丙基苯基）氯化咪唑或1，3-雙（2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪唑四氟硼酸鹽。
[0009] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、 磷酸鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鉀。
[0010] 上述菲啶酮類化合物的合成方法中，所述的有機(jī)溶劑為苯、甲苯、異丙醇、N，N-二 甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0011] 有益效果 本發(fā)明利用商品可得的金屬催化劑，共同催化鄰鹵芳胺和芳基甲醇(或芳胺和鄰鹵芳 基甲醇)，通過氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)和碳?xì)滏I活化反應(yīng)一步生成菲啶酮類化合物，為合成具有生物活 性的取代菲啶酮類衍生物提供了一個(gè)實(shí)用的方法，該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)底物便宜范圍廣、 產(chǎn)率高，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 本發(fā)明的的合成方法可以制備下表所示的菲啶酮類化合物：

[0013] 實(shí)施例I 菲啶酮類化合物（1)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10ml的Schlek反應(yīng)管(無水無氧 操作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入I.Ommol鄰溴苯胺、2.Ommol苯甲醇、0.Olmmol[RuCl2 (cod) ]、0. 03mmol醋酸鈕、0. 05mmo1 1，3_ 二（2, 4, 6_ 三甲基苯基）氣化味挫、2.Ommol叔 丁醇鈉、和5ml苯，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至KKTC，反應(yīng)回 流6小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃取三次，合并有 機(jī)相并用無水MgSO4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后的固體以乙酸乙酯 為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品1，產(chǎn)率82%。該產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)如下：?NMR. (400MHz, DMS0-d6):d11.69 (s，1H), 8.54-8.44 (m, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 7. 88-7. 80 (m, 1H), 7. 68-7. 60 (m, 1H), 7. 52-7. 44 (m, 1H), 7. 40-7. 33 (m, 1H), 7. 29-7. 22 (m, 1H) 〇
[0014] 實(shí)施例2 菲啶酮類化合物（2)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10ml的Schlek反應(yīng)管(無水無氧操作 時(shí)常用的一種玻璃儀器)加入I.Ommol鄰溴-N-甲基苯胺、I. 8mmol苯甲醇、0. 02mmol[RuCl2 (cod) ]、0? 05mmol氯化鈕、0? 08mmol1，3-雙（2, 6-二異丙苯基）-4, 5-二氫咪挫四氟硼酸 鹽、3.Ommol碳酸鉀、和5ml異丙醇，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱 至100°C，反應(yīng)回流24小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯 萃取三次，合并有機(jī)相并用無水MgSO4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后 的固體以乙酸乙酯為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品2,產(chǎn)率85%。該產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)如下： 1HNMR. (400MHz,DMS〇-d6) :d8. 51 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 7.83 (ddd, 1H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.35 (ddd, 1H), 3.71 (s, 3H)。
[0015] 實(shí)施例3 菲啶酮類化合物（4)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10ml的Schlek反應(yīng)管(無水無氧操 作時(shí)常用的一種玻璃儀器）加入I.Ommol間甲氧基苯胺、I. 6mmol鄰氯苯甲醇、0. 05mmol [RuCl2 (cod)]、0.Immol三氟乙酸鈕、0.15mmol1,3-雙（2, 6-二異丙基苯基）氯化咪挫、 6.Ommol叔丁醇鉀、和5ml甲苯，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)管3次，然后在磁力攪拌下用油浴加熱至 110°C，反應(yīng)回流48小時(shí)。去掉油浴，降到室溫；向反應(yīng)液加3ml水，用5ml的乙酸乙酯萃 取三次，合并有機(jī)相并用無水MgSO4干燥30分鐘，過濾；濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，濃縮后的 固體以乙酸乙酯為溶劑，重結(jié)晶得到純產(chǎn)品4,產(chǎn)率87%。該產(chǎn)品的核磁分析數(shù)據(jù)如下：? NMR. (400MHz,DMS〇-d6) :d11.57 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.29-8.23 (m, 2H), 7.78 (ddd, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H)。
[0016] 實(shí)施例4 菲啶酮類化合物（6)的制備：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向10ml的Schlek反應(yīng)管(無水無氧操作 時(shí)常用的一種玻璃儀器)加入I.Ommol鄰氯-N-甲基苯胺、I. 5mmol間硝基苯甲醇、0.Immol [RuCl2(Cod) ]、0? 08mmol醋酸鈀、0? 13mmol1，3-二（2, 4, 6-三甲基苯基)-4, 5-二氫咪唑四 氟