一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 含二氟甲基的化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域內(nèi)具有非常重要的應(yīng)用。在藥物 分子中引入二氟甲基，能夠改變其藥代動力學(xué)參數(shù)，如提高其細胞膜滲透性、生物藥效率、 結(jié)合親和力、代謝穩(wěn)定性和親脂性等。因此，在等排為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計中，往往考慮往分子 中加入二氟甲基。目前市售的藥物，如依氟鳥氨酸、泮托拉唑和加雷沙星，以及一些農(nóng)藥如 甲磺草胺和唑草酮等都含有二氟甲基基團。目前為止，最為經(jīng)濟有效的二氟卡賓前體是 Fre0n22氣體（HCF2Cl)，但其對大氣臭氧層有很大的破壞作用，而且其反應(yīng)活性一般，所需 要的量較大。而且該試劑是氣體，實驗室操作不便，限制了其廣泛使用。因此，發(fā)明一種經(jīng) 濟可行的二氟甲基化試劑，以促進二氟甲基化反應(yīng)高效、快速的進行，是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種二氟卡賓銅試劑及其制備和應(yīng)用。本發(fā)明以工業(yè)上廉 價易得的二氟氯乙酸等為主要原料，與雙齒氮氮配體螯合而制得二氟卡賓銅試劑。該試劑 性能穩(wěn)定，并能夠高效地促進氧、硫、硒或胺的雜原子上或端炔末端上具有活潑氫的化合物 的二氟甲基化反應(yīng)。
[0004] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種二氟卡賓銅試劑，其結(jié)構(gòu)式為;其中，雙齒氮氮配體為
RpR2獨立的選自H或烷基；所述的烷基為碳原子數(shù)為1-4 的任意一種烷基。
[0005] 所述二氟卡賓銅試劑的結(jié)構(gòu)式中RdP R2可同為H或同為烷基，或R1為氫、R2為烷 基。
[0006] -種制備二氟卡賓銅試劑的方法，包括以下步驟： 1) 將氯化亞銅、四氫呋喃、叔丁醇鈉在室溫下反應(yīng)制得叔丁醇化亞銅溶液； 2) 往叔丁醇化亞銅溶液中滴加雙齒氮氮配體，得到深紅棕色溶液；在室溫下，向深紅棕 色溶液中滴加二氟氯乙酸，產(chǎn)物經(jīng)過濾、洗滌、重結(jié)晶后得到二氟卡賓銅試劑。
[0007] 氯化亞銅、叔丁醇鈉、雙齒氮配體和二氟氯乙酸的摩爾比為 1:0. 1-1. 5:0. 1-10:0.1 -IOo
[0008] 所述的二氟卡賓銅試劑的應(yīng)用：用于二氟甲基化反應(yīng)，所述的二氟甲基化反應(yīng)為： 以況展二甲基甲酰胺或展甲基吡咯烷酮為溶劑，將二氟卡賓銅試劑與具有活潑氫的化合 物反應(yīng)，用于生成活潑氫被二氟甲基取代的產(chǎn)物，反應(yīng)方程式為： .ν', ?. 、 (b』、.）〇 CCF C丨 * 剛"-w --? .......CfiH ;其中，Nu 為 R0、RS 或 R1R2N, R、R1' 馬獨立選自 4-NO 2C6H5〇-、4-CNC6H50-、4-1C 6H5O-、1 -溴-2 萘酚、4-PhO、4-CIC6H5O-、2PhC6H50-、 2-N02C6H5-、3-N02C6H 5-、2-IC6H50-、3-CNC6H50-、2-CNC 6H50-、4-tBuC6H50-、4-CH0C6H 50-、 4-BrC6H5〇-、3-CH3OC6H 5〇-、6-CN-2-蔡苯酷、甲蔡酷、乙蔡酷、4_氛基-I-蔡酷、8_氛基-2-蔡 酚、CH3C00C6H50-、8-羥基喹啉、NH2SOC 6H5O' Ch3COOCH=CHC6H5O-中的一種。
[0009] 所述的二氟卡賓銅試劑的應(yīng)用：其具體步驟為：在氮氣氣氛中加入二氟卡賓銅試 劑、化合物Nu-H，再加入溶劑，在密閉體系中75°C攪拌反應(yīng)8 h后，冷卻至室溫，用乙醚萃取 3次，萃取液濃縮、過硅膠柱色譜，以正戊烷為洗脫劑進行洗脫，得到相應(yīng)的二氟甲基化產(chǎn) 物；其中，二氟卡賓銅試劑、化合物Nu-H按摩爾量之比1. 5:1~1. 05:1加入；每毫摩爾二氟 卡賓銅試劑中溶劑的加入量為10 mL。
[0010] 本發(fā)明的有益效果在于： 本發(fā)明以工業(yè)上廉價易得的二氟氯乙酸為原料合成一種二氟卡賓銅試劑，其可作為二 氟甲基化的試劑，促進二氟甲基化反應(yīng)高效進行，且其反應(yīng)操作簡便，生產(chǎn)成本低，具有良 好的工業(yè)應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0011] 圖1為1，10-菲羅啉配位的二氟卡賓銅試劑單晶結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實施方式】
[0012] 為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明所述的 技術(shù)方案做進一步的說明，但是本發(fā)明不僅限于此。
[0013] 實施例1 在氮氣保護下，在反應(yīng)器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10. 〇〇 mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁 醇鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有 14. 00 mmol鄰菲羅啉的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深紅棕 色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室溫 下繼續(xù)攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體，經(jīng) 重結(jié)晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為1，10-鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（Phen) Cu(O2CCF2Cl),產(chǎn)率 78%，其單晶結(jié)構(gòu)示意圖見圖 I; 1H-NMRUOO MHz，DMS0-i/6) δ :9.03(s， 2H)，8.84(s，2H)，8.37(s，2H)，7.82(s，2H) ;19F-NMR(376 MHz，DMS0_4)S :-57.8(s, 2F)。 元素分析（%)理論值！C26H16ClCuF2N 4O2: C56. 43，H 2. 91，N 10. 12.實測值：C 56. 23，H 2.84, N 10.01. 實施例2 在氮氣保護下，在反應(yīng)器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10.0 O mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁 醇鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有 14.00 mmol 2, 2-聯(lián)吡啶的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深紅 棕色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室 溫下繼續(xù)攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體， 經(jīng)重結(jié)晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為2, 2-聯(lián)吡啶合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（bpy) Cu(O2CCF2Cl),產(chǎn)率 75%，1H-NMR (400 MHz，DMS0_4) S :8.66 (d，/= 53.1 Ηζ，4Η)，8· 25 (s，2H)，7.71 (s，2H) ;19F-NMR (376 MHz，DMSO-4) S :-57.7(s, 2F)。元素分析（%)理論 值 C22H16ClCuF2N4O2: C51. 65，H 3· 46，N 10. 94.實測值：C 52. 28，H 3· 19，N 11. 09. 實施例3 在氮氣保護下，在反應(yīng)器中加入一個聚四氟乙烯磁力攪拌子，并往其中加入10. 〇〇 mmol氯化亞銅，加10 mL四氫呋喃溶劑混勻，再在室溫下滴加55mL含有12. 00 mmol叔丁醇 鈉的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌25分鐘，過濾，得到淡黃色澄清溶液，滴加15 mL含有14. 00 mmol 2, 9-二甲基鄰菲羅啉的四氫呋喃溶液，得到深紅棕色溶液，用一次性注射器向上述深 紅棕色溶液中緩慢滴加10 mL含有7. 00 mmol二氟氯乙酸的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，室 溫下繼續(xù)攪拌5分鐘；將生成的沉淀物濾出，所得沉淀物用乙醚洗滌，得到深紅棕色固體， 經(jīng)重結(jié)晶后得到紅棕色粒狀晶體，即為2, 9-二甲基鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合 物（2, 9-二甲基 phen)Cu(O2CCF2Cl),產(chǎn)率 74%; 1H-NMR (400 MHz，DMS0_4) S :8.78 (d，/ =8.1 Hz, 2Η)，8·22 (s，2H)，7.98 (d，/= 8.1 Ηζ，2Η)，2·40 (S，6H) ;19F-NMR (376 MHz， DMSO-4) δ :-57.9 (s，2F)。
[0014] 應(yīng)用實施例1 在氮氣氣氛中，在一個反應(yīng)器中放入聚四氟乙烯磁石一粒，再加入I. 50 mmol實施例1 制得的1，10-鄰菲羅啉合二氟氯乙酸亞銅（I)配合物（Phen)Cu(O2CCF2Cl)、1.00 mmol對硝 基苯酚和4. 50 mmol NaOH，最后加入10 mL況，二甲基甲酰胺溶劑，在密閉體系中75°C 攪拌反應(yīng)8 h后，冷卻至室溫，用乙醚萃取3次，每次10 mL，萃取液濃縮、過硅膠柱色譜，以