鹽形式及晶體形式的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為環(huán)氧合酶-2抑制劑的（S) -6-氯-7-(1，1-二甲基乙基）-2-三氟 甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸的鹽形式及晶體形式，所述化合物在本說(shuō)明書(shū)中統(tǒng)稱為化合 物A〇
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺素類在炎癥反應(yīng)過(guò)程中執(zhí)行重要的作用，阻礙前列腺素尤其是pgg2、pgh2 及PGEd^生成是消炎劑的研發(fā)中共同的目標(biāo)。但是，起到減輕在炎癥反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的腫 脹和由前列腺素誘發(fā)的疼痛的作用的通常的非留體抗炎藥（NSAID)還對(duì)與炎癥反應(yīng)過(guò)程 無(wú)關(guān)的前列腺素起作用的其他過(guò)程帶來(lái)影響。因此，使用大量最常用的NSAID的行為有可 能引起潛在治療性極低的包括危及生命水準(zhǔn)的潰瘍?cè)趦?nèi)的嚴(yán)重副作用。作為NSAID的替代 方案，可以使用皮質(zhì)類固醇，但皮質(zhì)類固醇反而有可能誘發(fā)更嚴(yán)重的副作用，尤其在治療期 間延長(zhǎng)時(shí)，其誘發(fā)可能性也更高。
[0003] NSAID在人花生四烯酸/前列腺素通道中抑制包含酵素環(huán)氧合酶（C0X)在內(nèi)的酶， 從而防止前列腺素的生成。環(huán)氧合酶-2 (C0X-2)的表達(dá)尤其在炎癥、疼痛、癌癥等病理狀態(tài) 下容易誘發(fā)，與如上病癥的生成及維持有關(guān)。因此，研發(fā)出了塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地昔 布、帕瑞昔布及依托昔布等被稱作昔布的一系列藥物。
[0004] 專利文獻(xiàn)1中公開(kāi)有化合物A，與環(huán)氧合酶-1相比，其選擇性抑制環(huán)氧合酶-2。化 合物A具有比傳統(tǒng)藥物中最廣泛使用的異丁苯丙酸更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果。再者，通過(guò)臨床前試 驗(yàn)證實(shí)了化合物A對(duì)腎臟障礙的危險(xiǎn)性較低這一事實(shí)，這是以往C0X-2抑制劑及NSAID最 關(guān)注的問(wèn)題。
[0005] 昔布類藥物在由環(huán)氧合酶-2介導(dǎo)的疾病，例如，炎癥、疼痛、癌癥、熱病、關(guān)節(jié)炎、 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥、哮喘、狼瘡及銀肩病、痛 經(jīng)、早產(chǎn)、青光眼、痛風(fēng)、強(qiáng)直性嵴柱炎、滑囊炎、熱燒傷、扭傷以及挫傷等的治療中有用。
[0006] -般，昔布類藥物的活性成分具有磺酰胺基。另一方面，化合物A為獨(dú)特的化學(xué)結(jié) 構(gòu)，其具有羧酸基而不是磺酰胺基或烷基磺?；１菊f(shuō)明書(shū)中，將不具有磺酰胺基或烷基磺 ?；?，但具有羧酸基的昔布類藥物或昔布類化合物統(tǒng)稱為第三代昔布類藥物或第三代昔布 類化合物?；衔顰在化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)具有羧酸基，因此在較低pH下的溶解度比中性條件或堿 性條件下的溶解度差。因此，根據(jù)胃內(nèi)滯停留時(shí)間，溶解度問(wèn)題可能誘發(fā)緊接化合物沉淀的 吸收不足，其結(jié)果，導(dǎo)致血藥濃度與生物利用度下降。這種異常事件常發(fā)現(xiàn)在本說(shuō)明書(shū)中定 義的第三代昔布類藥物或第三代昔布類化合物中。
[0007] 實(shí)際上，當(dāng)以標(biāo)準(zhǔn)片劑配方給藥本說(shuō)明書(shū)的化合物A時(shí)，有與以溶液（OPC，Oral Powder Constitution :簡(jiǎn)單溶解活性成分的溶液）給藥時(shí)相比給藥之后的初始血藥濃度 相對(duì)較低的臨床研宄結(jié)果。
[0008] 在這種背景下，一直對(duì)制備穩(wěn)定性和/或溶解性得到改善的環(huán)氧合酶-2抑制劑的 藥物組合物的方法進(jìn)行了研宄。即，專利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了 "一種新型的注入型藥物組合物， 其將至少一種C0X-2抑制劑或NSAID或COX/LOX抑制劑或其互變異構(gòu)形式、或其類似物、異 構(gòu)體、多形體、溶劑化物、前體藥物、或其鹽作為活性成分，以0. 1%至80%w/v的含量包含， 以及將包含乙二醇類混合物的溶劑類以1%至80%v/v的含量包含；根據(jù)需要，包含其他藥 學(xué)上可接受的賦形劑"，并且公開(kāi)了"根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物還將至少 一種堿化劑以0. 2%至60%v/v的含量包含"。但是，該藥物組合物為注入劑，因此必須開(kāi) 發(fā)出能夠解決上述問(wèn)題的有效方法，即口服制劑。并且，還要求能夠解決上述問(wèn)題的其他技 術(shù)。
[0009] 作為維持第三代昔布類藥物的堿度的方法，嘗試了將碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、 硅酸鎂及鋁酸鎂等的堿基作為賦形劑添加的方法，盡管將上述的堿性堿土金屬鹽添加到化 合物A中，但還是未得到較佳的結(jié)果。
[0010] {參考文獻(xiàn)}
[0011] {專利文獻(xiàn)}
[0012] {PL1}日本專利第4577534號(hào)
[0013] {PL2}日本公開(kāi)專利（PCT譯文）2008-542260號(hào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的目的在于提供化合物A的鹽、其晶體形式以及含有所述鹽的藥物組合 物，該藥物組合物具有優(yōu)異的劑型特性，并且解決了上述的所有缺點(diǎn)。而且，本發(fā)明的目的 還在于提供所述鹽及其藥物組合物的制備方法及其用途。
[0015] 考慮到上述的情況，以識(shí)別出具有優(yōu)異的劑型特性即較高的水溶性、優(yōu)異的結(jié)晶 度、優(yōu)異的熱穩(wěn)定性、較低的吸濕性等特性的化合物A的鹽和/或共結(jié)晶為目標(biāo)，進(jìn)行詳盡 的深入研宄，其結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明人意想不到地成功發(fā)現(xiàn)葡甲胺鹽和鉀鹽。本發(fā)明還提供 其晶體形式、所述鹽及其藥物組合物的制備方法及其用途。
[0016] 盡管在化合物A中添加各種堿基作為賦形劑，但還是未得到較佳的結(jié)果。如在背 景技術(shù)中所提及，堿基的例子包括氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂等。 另外，氨、L-精胺酸、芐星青、甜菜堿、氫氧化鈣、氫氧化膽堿、二乙胺、煙酰胺、L-酒石酸等 不適于鹽形成或劑型化。
[0017] 在本發(fā)明中，從所選鹽的結(jié)晶化、可制備性相關(guān)研宄（濕度、可變溫度下的穩(wěn)定性 及漿液試驗(yàn)）或生物利用度相關(guān)研宄（溶解度及溶解速率）的觀點(diǎn)來(lái)看，化合物A的兩種 鹽即葡甲胺鹽及鉀鹽比其他鹽更適于劑型化。
[0018] 葡甲胺鹽
[0019] 葡甲胺鹽可以通過(guò)乙醇及異丙醇中的結(jié)晶化實(shí)驗(yàn)輕松獲得。若添加溶劑則固體立 即沉淀。實(shí)施了可變溫度及濕度XRH)實(shí)驗(yàn)及漿液實(shí)驗(yàn)等所有穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果葡甲胺鹽 在物理上、化學(xué)上均穩(wěn)定，手性純度基本保持不變。因此，從制備觀點(diǎn)來(lái)看，葡甲胺鹽是非常 適合的備選鹽，在實(shí)驗(yàn)對(duì)象鹽當(dāng)中顯示出最優(yōu)異的性質(zhì)。
[0020] 從溶解度/溶解速率的觀點(diǎn)來(lái)看，與化合物A的游離酸相比，化合物A的葡甲胺鹽 溶解度較高，溶解速率較快。因此，在溶解度/溶解速率方面，葡甲胺鹽適合作為化合物A 的藥物組合物的活性藥物成分。通過(guò)使用葡甲胺鹽，可以改善化合物A的生物利用度。本 發(fā)明以意想不到的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。另外，如圖10所示，當(dāng)在狗-藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中給藥葡甲 胺鹽時(shí)，可以觀測(cè)到與給藥化合物A的游離羧酸時(shí)相比，起效更快，藥效維持更久。
[0021] 鉀鹽
[0022] 化合物A的鉀鹽可以在水溶性溶劑混合物中獲得。獲得化合物A的鉀鹽并不是很 難，但要獲得鈣鹽的穩(wěn)定的單一晶體形式并非易事。這是因?yàn)樵诮Y(jié)晶化過(guò)程中，溶劑混合物 的含水量對(duì)結(jié)晶形成的影響十分敏感。因此，調(diào)節(jié)含水量是獲得穩(wěn)定的單一晶體形式的最 重要的因素，多余的水必須在共沸條件下使用甲苯、醋酸乙酯及乙醇等合適的溶劑來(lái)去除。 含水量相對(duì)于游離酸為1至1. 5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為1至1. 2摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為1至1. 1摩 爾當(dāng)量，最優(yōu)選為1至1. 05摩爾當(dāng)量。若含水量相對(duì)于游離酸超出1. 5摩爾當(dāng)量，則絕對(duì) 無(wú)法獲得目標(biāo)單一晶體形式。鉀鹽在固態(tài)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中顯示出化學(xué)性及對(duì)映異構(gòu)體性質(zhì)非 常穩(wěn)定。
[0023] 鉀鹽的溶解度在中性至堿性環(huán)境下為120mg/mL以上。就溶解速率而言，鉀鹽在中 性溶質(zhì)中15分鐘以內(nèi)完全溶解，尤其在水中5分鐘以內(nèi)溶解，與此相對(duì)，化合物A的游離酸 的溶解速率十分有限。本發(fā)明以意想不到的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。另外，如圖10所示，當(dāng)在狗-藥 物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中給藥鉀鹽時(shí)，可以觀測(cè)到與同時(shí)給藥化合物A的游離羧酸和葡甲胺鹽時(shí)相 比，起效更快，藥效維持更久。
[0024] 更具體而言，本發(fā)明公開(kāi)以下內(nèi)容：
[0025] [1] (S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧酸的 鹽，其特征在于，所述鹽選自由葡甲胺鹽和鉀鹽所構(gòu)成的組；
[0026] [2]根據(jù)[1]所述的鹽，其中，所述鉀鹽為水合物；
[0027] [3]根據(jù)[1]所述的鹽，其中，所述鉀鹽為一水合物；
[0028] [4]根據(jù)[1]所述的葡甲胺鹽的晶體形式，其通過(guò)由Cu-Ka放射 線輻射獲得的粉末X-射線衍射圖譜（PXRD)來(lái)表征，所述譜圖包括2-The ta4. 6, 8. 9, 10. 1，13. 8, 16. 0, 16. 7, 17. 3, 18. 0, 19. 5, 22. 4 和 23. 2 (。）位置的主峰，其中， 每個(gè)峰具有+/_〇. 2 (° )的誤差幅度；
[0029] [5]根據(jù)[1]至[3]中任一項(xiàng)所述的鉀鹽的晶體形式，其通過(guò)由Cu-Ka放射線輻 射獲得的粉末X-射線衍射圖譜（PXRD)來(lái)表征，所述圖譜包括2-Theta3. 8, 11. 4, 12. 7, 14. 7, 15. 8, 16. 5, 17. 4, 18. 9, 19. 5 和 21.8 (° )位置的主峰，其中，每個(gè)峰具有+/-0? 2 (° )的 誤差幅度；
[0030] [6] -種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體以及[1]至[5]中 任一項(xiàng)定義的所述鹽；
[0031] [7] -種制備藥物組合物的方法，其中，所述方法包含將[1]至[5]中任一項(xiàng)定義 的所述鹽與藥學(xué)上可接受的載體進(jìn)行組合的步驟；
[0032] [8]根據(jù)[7]所述的藥物組合物的制備方法，其中，所述方法包含將[1]至[5]中 任一項(xiàng)定義的所述鹽和至少一種載體進(jìn)行組合的步驟；以及對(duì)所述組合物實(shí)施磨碎、制粉、 篩分、混合、干燥或造粒等加工的步驟；
[0033] [9]根據(jù)[7]或[8]所述的制備方法，其中，所述方法還包含對(duì)所述藥物組合物進(jìn) 行壓制來(lái)制備固體劑型的步驟；
[0034] [10]根據(jù)[1]、[3]、[4]及[5]中任一項(xiàng)定義的鉀鹽的制備方法，其中，所述方法 包含相對(duì)于游離的（S) -6-氯-7-(1，1-二甲基乙基）-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸，結(jié)晶化用溶劑混合物的含水量小于1. 5摩爾當(dāng)量；
[0035] [11]根據(jù)[10]所述的制備方法，其中，所述含水量選自以下：
[0036] a) 1 至 1. 5 ;
[0037] b) 1 至 1. 2 ;
[0038] c)l至 1.1;以及
[0039] d)1 至 1. 05 ;
[0040] [12] -種[6]所述的藥物組合物在制造用于治療和/或預(yù)防由環(huán)氧合酶-2介導(dǎo) 的疾病患者的藥物中的用途；以及
[0041] [13]根據(jù)[12]所述的用途，所述疾病選自由以下所構(gòu)成的組中的一種以上的疾 ?。貉装Y、疼痛、癌癥、熱病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、偏頭痛、神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、骨 質(zhì)疏松癥、哮喘、狼瘡及銀肩病、痛經(jīng)、早產(chǎn)、青光眼、痛風(fēng)、強(qiáng)直性嵴柱炎、滑囊炎、熱燒傷、 扭傷以及挫傷。
[0042] 發(fā)明效果
[0043] 本發(fā)明提供化合物A的鹽、其多晶型形式、所述鹽和所述鹽的藥物組合物的制備 方法及其用途。本發(fā)明的化合物A的鹽和/或共結(jié)晶具有較高的水溶性、優(yōu)異的結(jié)晶度、優(yōu) 異的熱穩(wěn)定性、較低的吸濕性等優(yōu)異的劑型特性。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1是表示（S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸葡甲胺鹽的NMR光譜。
[0045] 圖2是表示（S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸葡甲胺鹽的XRPD圖譜。
[0046] 圖3是表示（S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸葡甲胺鹽的FTIR光譜。
[0047] 圖4是表示（S)-6_氯_7_(1，1-二甲基乙基）_2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸鉀鹽的NMR光譜。
[0048] 圖5是表示（S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸鉀鹽的XRPD圖譜。
[0049] 圖6是表示（S)-6-氯_7_(1，1-二甲基乙基）-2_三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-羧 酸鉀鹽的FTIR光譜。
[0050] 圖7是表示鹽的溶解度。
[0051] 圖8是表示在pH6. 8的緩沖液中測(cè)定的固體的濃度對(duì)時(shí)間的比率。
[0052] 圖9是表示在水中測(cè)定的固體的濃度對(duì)時(shí)間的比率。
[0053] 圖10是表示對(duì)雄性比格犬口服給藥API (游離酸）、鉀鹽及葡甲胺鹽的膠囊型之后 的平均血漿濃度的經(jīng)時(shí)變化。
【具體實(shí)施方式】
[0054] (化合物A)
[0055] 化合物A能夠通過(guò)周知方法進(jìn)行制備。
[0056] 作為一例，在專利文獻(xiàn)1即日本專利第4577534號(hào)中記載有化合物A。
[0057] 基于本發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病治療用藥物組合物中所包含的本發(fā)明的鹽的含量沒(méi) 有特別限定。但是，劑量必須為足以治療、改善或減輕循環(huán)系統(tǒng)疾病相關(guān)病狀的量。基于本 發(fā)明的循環(huán)系統(tǒng)疾病治療用藥物組合物的劑量取決于使用方法、年齡、性別及患者病癥。例 如，本發(fā)明的鹽可以在約lmg至lOOOmg的范圍內(nèi)含于劑型中。優(yōu)選將約5mg至500mg的本