酮酰胺免疫蛋白酶體抑制劑的制作方法【專利說明】酮酰胺免疫蛋白酶體抑制劑發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物的炎性疾病或障礙的有機(jī)化合物，特別是涉及用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和易激惹性腸?。╥rritableboweldisease,IBD)的酮酰胺化合物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為L(zhǎng)MP7抑制劑的用途。[0002]發(fā)明背景[0003]LMP7是免疫蛋白酶體的必需組分，其主要在免疫細(xì)胞例如T/B淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞以及暴露于包括IFN-Y和TNFa在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的非免疫細(xì)胞中表達(dá)。免疫蛋白酶體在抗原肽所有組成成分的傳代和成形MHCI類限制的CD8+T細(xì)胞應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。MoebiusJ.等人EuropeanJournalofImmunology.2010；Basler,M.等人JournalofImmunology.2004.3925-34。新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)提示，除了對(duì)MHCI類介導(dǎo)的抗原呈遞的調(diào)節(jié)，LMP7還調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和免疫細(xì)胞功能。[0004]已經(jīng)證實(shí)小分子LMP7抑制劑PR-957有效阻斷Thl/17分化、B細(xì)胞效應(yīng)器功能和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生（IL-6、TNF-a、IL-23)。MuchamuelT.等人NaturalMedicine.2009.15,781-787;BaslerM?等人JournalofImmunology.2010,634-41〇[0005]此外，已經(jīng)證實(shí)用PR-957阻斷LMP7在幾種臨床前自身免疫性疾病模型中產(chǎn)生治療有益性。首先，PR-957在小鼠CAIA和CIA關(guān)節(jié)炎模型中顯著地減少了疾病評(píng)分，具有顯著減輕的炎癥和骨侵蝕的標(biāo)志。MuchamuelT.等人NaturalMedicine.2009.15,781-787。此外，PR-957在有MRL/lpr狼瘡傾向的小鼠模型中降低血漿細(xì)胞數(shù)量和抗-dsDNAIgG水平，防止這些小鼠的疾病進(jìn)展。IchikawaHT,等人Arthritis&Rheumatism.2012.64,493-503。此外，PR-957在DSS-誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中減輕炎癥和組織破壞。BaslerM.等人JournalofImmunology.2010,634-41。最后，證實(shí)在IBD模型中LMP7敲除小鼠被保護(hù)免于發(fā)生疾病。SchmidtN?等人Gut2010.896-906。[0006]這些數(shù)據(jù)一起有力地提示，LMP7活性與B/T淋巴細(xì)胞功能和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生緊密相關(guān)，所有這些均是臨床上驗(yàn)證的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和IBD發(fā)病機(jī)制中的靶標(biāo)/途徑。因此，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)提供了靶向于LMP7的針對(duì)自身免疫性疾病適應(yīng)征的強(qiáng)有力的理論基礎(chǔ)。由于在慢性疾病如自身免疫性中長(zhǎng)期使用共價(jià)抑制劑的潛在傾向性，共價(jià)可逆或非共價(jià)小分子LMP7抑制劑對(duì)于自身免疫性疾病適應(yīng)征而言是高度符合需要的。[0007]發(fā)明概沐[0008]本發(fā)明提供式（I)的化合物：[0009]【主權(quán)項(xiàng)】1.式⑴的化合物：其中：X是-C(O)-或⑴)2-;R1或R中的一個(gè)是H或未取代的Cw烷基，另一個(gè)是未取代的Cw烷基或被苯基取代的Cw烷基，或R1和R"與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成茚滿基原子團(tuán)；R2或R2'中的一個(gè)是H或甲基，另一個(gè)是環(huán)烷基、未取代的Cw烷基或被苯基、烷氧基或雜芳基取代的Cw烷基；R3是未取代的Cw烷基或被苯基、甲氧基苯基、吲哚基、烷氧基、-SO2CH3、雜芳基、氯苯基、雜環(huán)或-CF3取代的Cη烷基；R4或R4'中的一個(gè)是H或未取代的Cw烷基，另一個(gè)是未取代的Cw烷基或被烷氧基或環(huán)烷基取代的Cw烷基，或R4或R4'與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)烷基原子團(tuán)；R5選自：CH3C(0)NHCH(CH2-苯基甲基）、異B引噪基、二氫異吲哚基、-CH2-雜環(huán)、-CH2-雜芳基、-CH2-CH2-甲基吡唑基、甲基-茚基、-CH2-苯基、萌滿基、甲基-異11惡唑基、未取代的雜芳基、被Cw烷基或-CF3單取代或獨(dú)立地二取代的雜芳基、未取代的苯基、被Cw烷基或鹵素單取代或獨(dú)立地二取代的苯基、-CH2-苯并[1，4]P惡嗪基、-CH2-二氫苯并[1，4]P惡嗪基、-O-CH2-苯基、甲基-吲哚基、甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶基或咪唑并[1，2-a]吡啶基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-C(O)_。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R"中的一個(gè)是H，另一個(gè)是丁基或-CH2-苯基。4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1或R"中的一個(gè)是H，另一個(gè)是-CH2-苯基。5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R2'中的一個(gè)是H，另一個(gè)是環(huán)丙基、甲基、-CH2-苯基、-CH2-CH2-苯基、_0120120013或-CH2_吡啶基。6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R2'是H，另一個(gè)是-CH2-苯基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是叔丁基、異丁基、-CH2-苯基、-CH2-甲氧基苯基、-CH2-Π引噪基、-CH2-甲氧基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-P比喃基、-CH2-P比陡基、-CH2-氣苯基、-CH2-四氫吡喃基或-CH2CF3。8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是-CH2_甲氧基苯基或-CH2-吲哚基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或R4'中的一個(gè)是H，另一個(gè)是甲基、叔丁基、-CH2-OCH3或環(huán)丙基。10.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或R4'與它們所連接的碳原子結(jié)合在一起形成環(huán)丙基原子團(tuán)。11.權(quán)利要求1的化合物，其中R4或R4'中的一個(gè)是H，另一個(gè)是甲基。12.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是CH3C(0)NHCH(CH2-苯基甲基）、-二氫吲哚基、-CH2-嗎啉、-CH2-CH2-甲基吡唑基、甲基-茚基、-CH2-苯基、茚滿基、甲基-異P惡唑基、吡嗪基、甲基-吡唑基、二甲基-吡唑基、乙基-吡唑基、甲基-三氟甲基-吡唑基、苯基、二氯-苯基、甲基-苯基、-CH2-苯并[1，4]P惡1嗪基、-CH2-二氫苯并[1，4]P惡嗪基、-O-CH2-苯基、甲基-吲哚基、甲基-吡咯并[3,2-b]吡啶基或咪唑并[1，2-a]吡啶基。13.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是茚滿基或-O-CH2-苯基。14.權(quán)利要求1的式（I'）的化合物：其中R3和R5如權(quán)利要求1中所定義；或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.權(quán)利要求14的式（I'）的化合物，其中：R3是-CH2_甲氧基苯基或-CH2-Π引噪基，R5是茚滿基或-O-CH2_苯基，或其藥學(xué)上可接受的鹽。16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是：(S)_3_{(S)_2_[(S)_2_((S)_2_乙?；被鵢3_鄰甲苯基-丙?；被?3,3-二甲基-丁酰基氨基]-4-甲基-戊?；被鶀-2-氧代-庚酸芐基酰胺；(S)-3-{⑶-2-[(S)-3,3-二甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙酰基氨基）-丁?；被鵠-4-甲基-戊?；被鶀-2-氧代-庚酸芐基酰胺；(S)-3-{(S)-3-(4-甲氧基-苯基）-2-[(S)-2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?丙?；被鵠-丙?；被鶀-2-氧代-庚酸芐基酰胺；5-甲基-異挫-3-甲酸{(S)-1-[⑶-1-(⑶-1-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；3-甲基-IH-茚-2-甲酸{(S)-1-[⑶-M(S)-I-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；5-甲基-異，惡唑-3-甲酸{(S)-1-[⑶-1-(⑶-1-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲?；?2-甲氧基-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；3-甲基-IH-茚-2-甲酸（(S)-I-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基）-I-[(S)-I-((S)-1-苯基-乙基氨基乙二?；?戊基氨基甲酰基]-乙基氨基甲?；鶀-乙基）-酰胺；3-甲基-IH-茚-2-甲酸（(S)-I-{(S)-2-(1H-吲哚-3-基）-I-[(S)-I-((R)-1-苯基-乙基氨基乙二酰基）-戊基氨基甲?；鵠-乙基氨基甲酰基}-乙基）-酰胺；{(s)-1-[⑶-M(S)-I-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲酰基）-2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；(S)-3-{(S)-3-(1H-吲哚-3-基）-2-[(S)-2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?丙?；被鵠-丙?；被鶀-2-氧代-庚酸芐基酰胺；茚滿-2-甲酸{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-芐基氨基乙二酰基-戊基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；N_{(S)-I-[⑶-M(S)-I-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲酰基）-2-(1Η-吲噪_3_基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-2,3-二氯-苯甲酰胺；2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；(S)-3-{(S)-3-(4-甲氧基-苯基）-2-[(S)-2-(2-嗎啉-4-基-乙?；被?丙?；被鵠-丙?；被鶀-2-氧代-庚酸甲基酰胺；3-甲基-IH-茚-2-甲酸{(S)-1-[⑶-M(S)-I-芐基氨基乙二?；?戊基氨基甲酰基）-3-甲磺?；?丙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；{(S)-1-[⑶-M(S)-I-芐基-2-芐基氨基甲?；?2-氧代-乙基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；{(S)-1-[⑶-M(S)-I-芐基-2-芐基氨基甲?；?2-氧代-乙基氨基甲?；?2-(4-甲氧基-苯基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-氨基甲酸芐基酯；茚滿-2-甲酸{(S)-I-[(S)-I-((S)-1-芐基-2-芐基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲?；?2-(1H-吲哚-3-基）-乙基氨基甲酰基]-乙基}-酰胺；茚滿-2-甲酸{(S)-I-[(S)-I-((S)-1-芐基-2-芐基氨基甲?；?2-氧代-乙基氨基甲酰基）-2-(4-甲氧基-苯基）-乙基氨基甲?；鵠-乙基}-酰胺；3-甲基-IH-茚-2-甲酸{(S)-1-[(S)-1-((S)-1-芐基當(dāng)前第1頁1 2