能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]兩親性嵌段共聚物在水溶液中能夠形成穩(wěn)定的膠束結(jié)構(gòu)，這類物質(zhì)可應(yīng)用于包裹疏水性藥物，為解決疏水性藥物的溶解性、藥物的控釋等難題提供了有效手段。隨著對(duì)兩親性嵌段共聚物膠束的深入研宄發(fā)現(xiàn)，可生物降解兩親性嵌段共聚物膠束能夠在人體內(nèi)最終分解成能夠被人體吸收的小分子，因此，這類物質(zhì)由于具有良好的生物降解性能，其制備方法也受到了廣泛關(guān)注。
[0003]目前，制備兩親性嵌段共聚物的方法很多。中國(guó)專利(公開號(hào)CN 103980466)采用陰離子聚合法制備了聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中國(guó)專利(公開號(hào)CN1412220)以乳酸水溶液和單封端的聚乙二醇或單封端的環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物按一定比例加入反應(yīng)釜中，通過直接縮聚反應(yīng)制備聚乳酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物。中國(guó)專利(公開號(hào)CN101503501)將聚合物二元醇、二異氰酸酯、擴(kuò)鏈劑和封端劑按一定比例，采用常規(guī)的溶液聚合法制備可生物降解的兩親性多嵌段聚氨酯材料。上述專利報(bào)道了多種嵌段共聚物的制備方法，然而各方法中存在反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、副反應(yīng)不易控制、采用有毒擴(kuò)鏈劑等缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的生物降解性能和生物相容性，同時(shí)又有兩親性，能夠在水中自組裝形成穩(wěn)定膠束的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物；本發(fā)明同時(shí)提供其制備方法。
[0005]本發(fā)明所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)式如下:
[0006]PBS-R-PEG
[0007]其中，R為參與反應(yīng)的增粘擴(kuò)鏈劑，R分別和PBS的端羧基和PEG的端羥基反應(yīng)，從而將PBS鏈段和PEG鏈段連接起來形成PBS-R-PEG多嵌段共聚物，增粘擴(kuò)鏈劑為α -氰基丙烯酸酯類。
[0008]上述增粘擴(kuò)鏈劑優(yōu)選α -氰基丙烯酸乙酯、α -氰基丙烯酸丁酯或者α -氰基丙烯酸辛酯。
[0009]上述參與反應(yīng)的增粘擴(kuò)鏈劑用量為反應(yīng)物總重量的0.05%?0.16%。
[0010]本發(fā)明優(yōu)選以下制備步驟:
[0011]氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物中，加入聚乙二醇和增粘擴(kuò)鏈劑，進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，得到能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物，又稱聚(丁二酸-丁二醇酯)-b-聚乙二醇共聚物；
[0012]首先，將丁二酸和丁二醇混合，在160?200°C溫度下進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化反應(yīng)結(jié)束后，加入鈦酸四丁酯催化劑，升高溫度至170?260°C進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚反應(yīng)結(jié)束，此時(shí)，得到羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物。
[0013]然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)器中壓力破至常壓，加入聚乙二醇和增粘擴(kuò)鏈劑，減壓至30?lOOPa，在220?240°C的溫度下，反應(yīng)I?3小時(shí)，得到能夠生物降解兩親性聚(丁二酸-丁二醇酯)_b-聚乙二醇多嵌段共聚物。
[0014]上述制備方法中，所述丁二酸和丁二醇的投料摩爾比為I?1.3:1。
[0015]上述制備方法中，所述羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物的數(shù)均分子量為2.0X 14?5.0XlO40
[0016]上述制備方法中，所述聚乙二醇的數(shù)均分子量為0.5 X 14?1.25X 10 4。
[0017]上述制備方法中，所述聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物與聚乙二醇的投料摩爾比為1: 0.5 ?1.3ο
[0018]本發(fā)明的制備方法，不需要擴(kuò)鏈設(shè)備、反應(yīng)時(shí)間較短，制備的聚合物結(jié)構(gòu)規(guī)整。
[0019]本發(fā)明具有以下有益效果:
[0020](I)本發(fā)明提供的兩親性多嵌段共聚物是由聚乙二醇親水段與聚丁二酸-丁二醇酯疏水段共聚而形成的，該物質(zhì)具有兩親性、可生物降解、無毒、生物相容性好的特點(diǎn)，因此在生物醫(yī)藥領(lǐng)域有廣闊的應(yīng)用前景。
[0021](2)本發(fā)明直接將羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物與聚乙二醇進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，不用通過雙螺桿進(jìn)行擴(kuò)鏈反應(yīng)，工藝設(shè)備簡(jiǎn)單。
[0022](3)本發(fā)明采用的這種熔融增粘擴(kuò)鏈合成多嵌段共聚物的方法，比離子聚合法、原子轉(zhuǎn)移自由基法合成工藝條件簡(jiǎn)單易控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023](4)本發(fā)明的增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)得到的共聚物，比從單體階段采用熔融共聚所合成的共聚物結(jié)構(gòu)規(guī)整，且反應(yīng)時(shí)間較快。
【具體實(shí)施方式】
[0024]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0025]實(shí)施例1
[0026]將IlSg 丁二酸和90g 丁二醇于反應(yīng)器中混合，攪拌均勻，升溫至180°C進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化結(jié)束后，加入0.172g鈦酸四丁酯催化劑，升溫至235°C，減壓至30Pa進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至聚合物出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚結(jié)束。得到數(shù)均分子量為2.0X 14的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，預(yù)聚物的產(chǎn)量為172g。然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)壓力破至常壓，加入43g數(shù)均分子量為0.5 X 14的聚乙二醇和占本步驟反應(yīng)物總重量0.06%的增連擴(kuò)鏈劑α -氰基丙烯酸乙酯0.129g，在235°C條件下，減壓至50Pa進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，反應(yīng)1.5個(gè)小時(shí)，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)_b-聚乙二醇共聚物，其數(shù)均分子量為2.3X104。
[0027]實(shí)施例2
[0028]將IlSg 丁二酸和90g 丁二醇于反應(yīng)器中混合，攪拌均勻，升溫至180°C進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化結(jié)束后，加入0.344g鈦酸四丁酯催化劑，升溫至235 °C，減壓至30Pa進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至聚合物出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚結(jié)束，得到數(shù)均分子量為2.5X 14的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，預(yù)聚物的產(chǎn)量為172g。然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)壓力破至常壓，加入51g數(shù)均分子量為1.25 X 14的聚乙二醇、占本步驟反應(yīng)物總重量的0.05%的增連擴(kuò)鏈劑α -氰基丙烯酸丁酯0.112g，在225°C條件下，減壓至30Pa進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，反應(yīng)2個(gè)小時(shí)，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)-b_聚乙二醇共聚物，其數(shù)均分子量為3.5X104。
[0029]實(shí)施例3
[0030]將130g 丁二酸和90g 丁二醇于反應(yīng)器中混合，攪拌均勻，升溫至180°C進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化結(jié)束后，加入0.568g鈦酸四丁酯催化劑，升溫至235 °C，減壓至30Pa進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至聚合物出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚結(jié)束，得到數(shù)均分子量為3.2X 14的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，預(yù)聚物的產(chǎn)量為184g。然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)壓力破至常壓，加入45g數(shù)均分子量為0.8 X 14的聚乙二醇、占本步驟反應(yīng)物總重量0.08%的增連擴(kuò)鏈劑α -氰基丙烯酸辛酯0.187g，在240°C條件下，減壓至80Pa進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，反應(yīng)I個(gè)小時(shí)，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)_b-聚乙二醇共聚物，其數(shù)均分子量為3.8X 104。
[0031]實(shí)施例4
[0032]將140g 丁二酸和90g 丁二醇于反應(yīng)器中混合，攪拌均勻，升溫至180°C進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化結(jié)束后，加入0.413g鈦酸四丁酯催化劑，升溫至235°C，減壓至30Pa進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至聚合物出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚結(jié)束，得到數(shù)均分子量為3.8X 14的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，預(yù)聚物的產(chǎn)量為194g。然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)壓力破至常壓，加入72g數(shù)均分子量為1.1 X 14的聚乙二醇、占本步驟反應(yīng)物總重量0.13%的增連擴(kuò)鏈劑α-氰基丙烯酸乙酯0.334g，在220°C條件下，減壓至10Pa進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)_b-聚乙二醇共聚物，其數(shù)均分子量為4.3X 104。
[0033]實(shí)施例5
[0034]將153g 丁二酸和90g 丁二醇于反應(yīng)器中混合，攪拌均勻，升溫至180°C進(jìn)行酯化反應(yīng)，酯化結(jié)束后，加入0.447g鈦酸四丁酯催化劑，升溫至235°C，減壓至30Pa進(jìn)行縮聚反應(yīng)，反應(yīng)至聚合物出現(xiàn)“爬桿現(xiàn)象”，縮聚結(jié)束，得到數(shù)均分子量為4.9X 14的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，預(yù)聚物的產(chǎn)量為207g。然后，充氮?dú)鈱⒎磻?yīng)壓力破至常壓，加入65g數(shù)均分子量為1.2 X 14的聚乙二醇、占本步驟反應(yīng)物總重量0.16%的增連擴(kuò)鏈劑α-氰基丙烯酸辛酯0.434g，在235°C條件下，減壓至60Pa進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，反應(yīng)1.5個(gè)小時(shí)，得到聚(丁二酸-丁二醇酯)_b-聚乙二醇共聚物，其數(shù)均分子量為5.5X 104。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式如下:PBS-R-PEG 其中，R為參與反應(yīng)的增粘擴(kuò)鏈劑，增粘擴(kuò)鏈劑為α -氰基丙烯酸酯類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物，其特征在于所述增粘擴(kuò)鏈劑為α-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸丁酯或α-氰基丙烯酸辛酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物，其特征在于所述增粘擴(kuò)鏈劑的用量為反應(yīng)物總重量的0.05%?0.16%。
4.一種權(quán)利要求1-3任一所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物中，加入聚乙二醇和增粘擴(kuò)鏈劑，進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，得到能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物，是由丁二酸和丁二醇按照I?1.3:1摩爾比投料，經(jīng)酯化反應(yīng)后，再在鈦酸四丁酯催化劑的催化作用下，經(jīng)縮聚反應(yīng)制得。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物的數(shù)均分子量為2.0X 14?5.0X 10 4O
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述聚乙二醇的數(shù)均分子量為0.5 X 14?1.25Χ104。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物與聚乙二醇的投料摩爾比為1:0.5?1.3。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)，是在反應(yīng)溫度為220?240°C，反應(yīng)壓力為30?10Pa的真空條件下進(jìn)行的。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間I?3小時(shí)。
【專利摘要】本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥高分子材料領(lǐng)域，具體涉及一種能夠生物降解的兩親性多嵌段共聚物及其制備方法。所述共聚物結(jié)構(gòu)式如下：PBS—R—PEG，其制備方法是氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向羧基封端的聚丁二酸-丁二醇酯預(yù)聚物中，加入聚乙二醇和增粘擴(kuò)鏈劑，進(jìn)行增粘擴(kuò)鏈反應(yīng)。該方法不需要擴(kuò)鏈設(shè)備、工藝簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短；所得共聚物鏈段規(guī)整，具有兩親性、良好的生物降解性能和生物相容性，能夠在水中自組裝形成穩(wěn)定的膠束，無毒性，在高分子藥物控釋方面具有廣闊的應(yīng)用前景。
【IPC分類】C08G81-00
【公開號(hào)】CN104829845
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510288293
【發(fā)明人】楊蘋蘋, 盧偉, 李宗華, 張長(zhǎng)安, 馬孟華
【申請(qǐng)人】山東匯盈新材料科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月30日