化合物及其制備方法和用圖
【專利說明】
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯 基）-2_甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法 和用途。
【背景技術(shù)】
[0003] 銀肩病關(guān)節(jié)炎（PsA)是一種與銀肩病相關(guān)的炎性關(guān)節(jié)病，有銀肩病皮瘆并伴有關(guān) 節(jié)和周圍軟組織疼痛、腫脹、壓痛、僵硬和運(yùn)動(dòng)障礙。部分患者可有骶髂關(guān)節(jié)炎和（或）脊 柱炎，病程迀延，易復(fù)發(fā)。晚期可有關(guān)節(jié)強(qiáng)直。約75%的患者皮瘆出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎之前，同時(shí) 出現(xiàn)者約15%，皮瘆出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎后的患者約10%。該病可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為 30~50歲，無性別差異，但脊柱受累以男性較多。
[0004] 本病常有家庭聚集傾向，一級(jí)家屬患病率高達(dá)30%，單卵雙生子患病危險(xiǎn)性為 72%。國(guó)內(nèi)報(bào)告有家族史者為10%~23. 8%，國(guó)外報(bào)道為10%~80%。本病是常染色體 顯性遺傳，伴有不完全外顯率，但也有人認(rèn)為是常染色體隱性遺傳或性聯(lián)遺傳。
[0005] 在白人中約為1%-2%，亞非人種較為罕見。
[0006] (+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚 啉-1，3-二酮是一種磷酸二酯酶-4 (PDE-4)的抑制劑，適用于為治療有活動(dòng)性銀肩病關(guān)節(jié) 炎的成年患者，于2014年3月由美國(guó)食品與藥物管理局（FDA)批準(zhǔn)上市。Evaluate Pharma 預(yù)測(cè)2018年銷售額為12. 19億美元。FDA批準(zhǔn)（+)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲 磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮新適應(yīng)癥后，業(yè)界預(yù)期，銷售峰值有望突破 20億美元。
[0007] 因此，對(duì)于（+)-2-[1-(3_乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基 異吲哚啉-1，3-二酮的質(zhì)量控制研宄具有重量意義。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 本發(fā)明提供了一種新的化合物A，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化合物A，具有如下結(jié)構(gòu)：
2. 如權(quán)利要求1所述化合物A的制備方法，其特征在于通過以下反應(yīng)合成：
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于化合物B與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的 摩爾比為1 : 1~2。
4. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于化合物B與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的 摩爾比為1 : 1~1. 5。
5. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在醋酸的存在下進(jìn)行。
6. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于化合物B與醋酸的重量體積比為1 : 5~ 50g/ml〇
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于化合物B與醋酸的重量體積比為 1 : 10 ~20g/ml〇
8. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為60~100°C，優(yōu)選80~ 90。。。
9. 如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間為12~48小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng) 時(shí)間24~48小時(shí)。
10. 權(quán)利要求1的化合物在制備（+)-2-[1_(3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2_甲磺?；?基]-4-乙酰氨基異吲哚啉_1，3_二酮質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品方面的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法，該化合物可以作為(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)品。
【IPC分類】C07D209-48
【公開號(hào)】CN104803906
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510120870
【發(fā)明人】董能發(fā), 黃常康, 郁敏
【申請(qǐng)人】南京新偉方醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年3月17日