一種藥用檸檬酸酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬有機合成領域，涉及一種檸檬酸酯的合成方法，具體涉及一種介孔分子 篩負載雜多酸催化合成檸檬酸酯的方法。
【背景技術】
[0002] 檸檬酸酯類增塑劑是一種非石油原料生產(chǎn)的環(huán)保型增塑劑，在歐美日等發(fā)達國 家，早已對其實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。而我國作為檸檬酸第二大生產(chǎn)國，國內(nèi)也于上世紀末開始了少 量工業(yè)化生產(chǎn)，并于本世紀初進入市場。
[0003] 檸檬酸酯類增塑劑被認為是能夠替代鄰苯二甲酸酯類增塑劑中最為理想的環(huán)保 型增塑劑，其不僅無毒、無特殊異味，而且對PVC有非常好的增塑作用，增速效果與D0P、 DINP相當，幾乎可以1:1替代D0P。但由于其價格相對較高，目前主要用于無毒安全性要求 高的領域。例如，美國、歐洲已經(jīng)允許檸檬酸酯類增塑劑產(chǎn)品作為食品包裝塑料薄膜加工、 塑料兒童玩具加工、藥品包裹和醫(yī)療器械制造等與人體密切接觸，且要求較高的塑料產(chǎn)品 的增塑劑。
[0004] 檸檬酸酯類的兩個主要品種為：檸檬酸三乙酯（Triethyl Citrate，又名枸櫞酸三 乙酯，分子式為C12H2tlO7),和朽1檬酸三丁酯（Tributyl Citrate,又名枸櫞酸三丁酯,分子式 為 C18H32O7X
[0005] 檸檬酸三乙酯常溫下為無色、略帶檸檬味香氣透明液體，在水中溶解度為 6.5g/100ml (25°C)，溶于大多數(shù)有機溶劑，難溶于油類。與大多數(shù)纖維素、聚氯乙烯及氯化 橡膠等有良好的相容性。而檸檬酸三丁酯在常溫下為無色無味的高沸點油狀液體，與多數(shù) 有機溶劑互溶，微溶于水。與聚氯乙烯、聚苯乙烯、氯乙烯-醋酸乙烯共聚物、硝酸纖維素、 乙基纖維素、聚乙烯醇縮丁醛等樹脂相容。檸檬酸酯類增塑劑作為一種無毒塑料增塑劑，可 廣泛用于日用品、食品、醫(yī)藥包裝、化妝品等之中，具有增塑效率高、揮發(fā)性小、易被生物降 解、不滋長霉菌等優(yōu)點，而且耐寒性、耐光性和耐水性優(yōu)良，因而廣受關注。
[0006] 美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA)已批準檸檬酸酯類作為無毒增塑劑，用于食品 包裝、醫(yī)療器具，兒童玩具及個人衛(wèi)生用品等方面。在藥劑制造中，檸檬酸三乙酯及檸檬酸 三丁酯則通常用于藥物制劑包衣材料的塑性。在包衣方面涉及膠囊劑、片劑、小丸劑顆粒劑 等劑型，目的是供掩味或速釋和腸溶處方用。此外，檸檬酸酯類也可以直接用作食品添加 劑，起到矯味、增溶或表面活性劑的作用。
[0007] 在工業(yè)上，檸檬酸三乙酯和檸檬酸三丁酯的制備方法均是將檸檬酸與乙醇或正丁 醇在相應催化劑存在的條件下，通過控制反應溫度及反應時間，酯化而得相應的半成品，最 后通過提純獲得較純的酯類產(chǎn)品。傳統(tǒng)的酯化反應使用濃硫酸做催化劑，雖然催化效果較 好，但濃硫酸具有強酸性和強氧化性，對設備的腐蝕性大、要求高，同時容易發(fā)生副反應，如 有機物被濃硫酸炭化、乙醇自身縮合成乙醚等，導致產(chǎn)物的收率低，并造成產(chǎn)品質(zhì)量問題： 產(chǎn)品純度低、色澤較差、易酸化、有效期短。
[0008] 隨著國民經(jīng)濟的發(fā)展和國家相應政策的出臺，無毒塑料的需求與日俱增，對增塑 劑的要求也越來越嚴格。又由于我國檸檬酸產(chǎn)量位居世界第二，因此近年來已有越來越多 的科研工作者對檸檬酸酯的合成方法進行探索與研究，其著重點在于催化劑的選擇和存在 形式，旨在改善工藝條件，使之對設備要求更低，條件更溫和，反應更可控。
[0009] CN102079704A公開了一種檸檬酸三乙酯的制備方法，其中通過加入濃硫酸或者苯 磺酸鈉作為催化劑進行回流反應，以酚酞作為指示劑并利用氫氧化鈉滴定確定反應終點， 再經(jīng)后處理和純化得到檸檬酸三乙酯純品。雖然該方法通過嚴格控制反應終點，可以減少 不必要的副反應，防止反應不充分或時間過長造成的產(chǎn)品質(zhì)量及成本的浪費。但是采用濃 硫酸作催化劑，仍然存在選擇性較低、副產(chǎn)物較多，產(chǎn)物收率不理想、對設備腐蝕大、三廢處 理要求高等劣勢。
[0010] CN102659591A公開了一種連續(xù)催化制備檸檬酸三乙酯的方法，針對上述方案中催 化劑易流失，后處理工藝復雜等問題，提出了使用固定床連續(xù)催化反應裝置進行檸檬酸三 乙酯的生產(chǎn)，使用負載路易斯酸的苯乙烯系陽離子交換樹脂作為催化劑，裝填到串聯(lián)固定 床內(nèi)，反應物從反應器頂部進入，經(jīng)過中間催化劑層，在保溫條件下發(fā)生酯化反應，反應產(chǎn) 物從反應器底部排出，并進入氣液分離裝置之中，氣液分離裝置上部排出未反應的乙醇，下 部排出檸檬酸三乙酯粗品，經(jīng)精制得純品。但由于催化劑負載于樹脂上，不易對樹脂進行清 潔及再生，容易滋生微生物，因而無法保證產(chǎn)品的微生物限度及其它質(zhì)量規(guī)定能夠滿足藥 用要求。
[0011] CN1762969A公開了一種介孔材料催化檸檬酸三丁酯的方法，專利中采用的 HA1-MCM-41介孔分子篩有如下缺點：1.酸性中心是硝酸銨焙燒所得，沒有與載體形成化 學鍵鍵合，容易在反應中流失；2.硝酸銨焙燒所得活性中心為H+，酸強度較小，檸檬酸轉(zhuǎn)化 率較低。
[0012] CN201010535730. 3公開了一種用于合成檸檬酸三丁酯的催化劑及其制備方法，所 述催化劑以水熱合成法制備的強酸性介孔材料為載體，在介孔材料載體上以表面修飾的方 式化學鍵合酸性離子液體，介孔材料為介孔硅、介孔鋯或介孔鈦，酸性離子液體為含有磷 酸根或硫酸根的離子液體。使用該催化劑檸檬酸轉(zhuǎn)化率90~99%。
[0013] CN200610024372. 3公開了一種非均相催化制備檸檬酸三丁酯的方法，它是在酯合 成過程中以碳基磺酸為催化劑，碳基磺酸的制備過程，是將8~15ml的濃硫酸加入10~ 15g裂解碳九餾分中，200~250°C進行加熱反應3~5h，然后加入沸水進行回流攪2~4h， 抽濾，130~150°C烘。C干，得碳基磺酸。
[0014] 上述現(xiàn)有技術中存在著合成過程復雜，反應時間長，反應條件限制性高，催化劑成 本高、產(chǎn)品質(zhì)量可控性較低的缺點，不太適合于工業(yè)化生產(chǎn)。另外，目前也尚未見到同時使 用兩種不同醇類與檸檬酸進行酯化反應的專利方法報道。
[0015] 雜多酸是由雜原子(如？、3丨46、(：〇等）和多原子(如此、1、￥、他、了&等）按一定的 結(jié)構通過氧原子配位橋連組成的一類縮合含氧酸，具有很高的催化活性，是一種強度均勻 的質(zhì)子酸，并有氧化還原的能力。雜多酸的種類繁多，通過改變雜多陰離子、反荷陽離子和 結(jié)晶水或有機分子的組成，可以設計合成出不同的雜多酸。常用的雜多酸的結(jié)構類型為A 型（Keggin結(jié)構)，通式可表示為HnXM12O4tl，其中又包含有多酸的三級結(jié)構，一級結(jié)構指多陰 離子的結(jié)構，可表示多酸的組成元素和個數(shù)，以及它們之間結(jié)合方式的骨架結(jié)構。多酸的二 級結(jié)構是指多陰離子與反荷離子組合得到的多酸及其鹽的晶體結(jié)構。多酸的三級結(jié)構是指 多陰離子、反荷離子與結(jié)晶水三部分組成，可表示如下。
【主權項】
1. 一種藥用檸檬酸酯的合成方法，其特征在于包括以下步驟： a、 由原位合成法制得介孔分子篩負載雜多酸催化劑； b、 將檸檬酸、乙醇、正丁醇和催化劑按照一定的比例混合，以正丁醇為帶水劑，在程序 升溫條件下回流反應一段時間； c、 反應結(jié)束后，過濾和洗滌回收催化劑，粗品經(jīng)蒸餾除去過量乙醇和正丁醇后，經(jīng)活性 炭脫色吸附除雜，再次減壓蒸餾得檸檬酸酯純品； 所述介孔分子篩負載雜多酸催化劑是先將模板劑P123溶于酸性介質(zhì)制得模板劑溶 液，再將正硅酸乙酯與鈀改性的雜多酸溶液與P123溶液混合反應，經(jīng)結(jié)晶、洗滌、過濾、干 燥、焙燒制得。
2. 根據(jù)權利要求1中所述方法，其特征在于，反應中所用催化劑是由正硅酸乙酯、P123 和雜多酸制得，投料質(zhì)量比為1 :〇. 2、. 4 :0. 13、. 56。
3. 根據(jù)權利要求2中所述方法，其特征在于，反應中所用催化劑是由正硅酸乙酯、P123 和雜多酸制得，投料質(zhì)量比為1:0. 3:0. 39。
4. 根據(jù)權利要求1所述方法，其特征在于，所述雜多酸可以是鈀改性的磷鎢雜多酸、硅 鎢雜多酸、磷鑰雜多酸、硅鑰雜多酸、磷鎢鑰雜多酸和硅鎢鑰雜多酸。
5. 根據(jù)權利要求4所述方法，其特征在于，所述雜多酸為Pd-H4SiW12O4tlt5
6. 根據(jù)權利要求1中所述的方法，其特征在于，所述鈀改性的雜多酸由如下方法制備： 稱取一定量的雜多酸，用蒸餾水溶解后，然后與PdCl 2溶液等體積混合2小時，然后在120 °e 下干燥6小時，再在250°C下焙燒2小時，即得。
7. 根據(jù)權利要求6所述方法，其特征在于，雜多酸與PdCl2的質(zhì)量比為50~150:1。
8. 根據(jù)權利要求1所述方法，其特征在于，所述的催化劑、檸檬酸、混合醇的投料質(zhì)量 比為催化劑：檸檬酸：混合醇=1:150~300:150~450。
9. 根據(jù)權利要求1所述方法，其特征在于，加入的帶水劑正丁醇與檸檬酸的投料質(zhì)量 比為0? 5~1 :1。
10. 根據(jù)權利要求1所述方法，其特征在于，反應時間優(yōu)選為4小時，采用程序升溫的方 式進行加熱反應，溫度梯度為70〇C (Ih) - 85〇C (Ih) - KKTC (Ih) - 80〇C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種藥用檸檬酸酯的合成方法，具體的是一種通過原位合成法制備介孔分子篩負載雜多酸催化劑，催化檸檬酸和乙醇、正丁醇反應合成一種檸檬酸混合酯粗品，再經(jīng)精制純化得檸檬酸混合酯成品的方法。該方法反應條件溫和，反應時間短，催化劑可重復回收使用，適合工業(yè)化生產(chǎn)。此外，產(chǎn)品酯化率高，混合酯在結(jié)合了兩種檸檬酸酯優(yōu)勢的同時彌補了單一檸檬酸酯產(chǎn)品的不足，相比單一檸檬酸酯類性能更為優(yōu)異。
【IPC分類】B01J31-16, C07C67-08, C07C69-704, B01J31-18
【公開號】CN104803845
【申請?zhí)枴緾N201410511185
【發(fā)明人】帥放文, 章家偉, 王向峰
【申請人】湖南爾康制藥股份有限公司
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2014年9月29日