端基具有親脂性結(jié)構(gòu)的線性脂肽、其制備方法及用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及端基具有親脂性結(jié)構(gòu)的線性脂肽、其制備方 法及用于制備抗輻射損傷的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 輻射可引起腸型、腦型和骨髓型等放射病。輻射誘發(fā)的淋巴及造血系統(tǒng)破壞是導(dǎo) 致敗血癥和死亡的主要原因。機體受到輻射后更易受到外界微生物的感染并伴有進行性的 淋巴結(jié)、脾及骨髓等組織器官萎縮。隨著核工業(yè)和輻射應(yīng)用的日漸廣泛，輻射防護越來越 受到人們的關(guān)注。特別是在醫(yī)藥領(lǐng)域，接受診斷和放化療的患者，都是直接暴露在輻射之 下，無法采用物理防護。我國約有70%惡性腫瘤患者需要放射線治療，伴隨著放射治療經(jīng)常 會產(chǎn)生不同程度的副反應(yīng)，有的病人由于放射損傷非常嚴重被迫終止有效的治療。
[0003] 目前，臨床使用的輻射損傷防治藥物主要包括含硫化合物、激素類、植物藥、細胞 因子等。研究最廣泛和較深入的是含硫類化合物，這類藥物主要通過捕獲或清除體內(nèi)自由 基發(fā)揮輻射損傷防治作用，通常在受到輻照前使用才有效。含硫輻射防護劑的缺點是毒副 作用明顯，只有在達到中毒劑量時才顯示出抗輻射活性，有效作用時間較短。WR-2721 (氨 磷?。┦悄壳癋DA唯一批準(zhǔn)上市的輻射損傷防護劑，即屬于含硫類化合物。由于該藥物發(fā) 揮療效時所需劑量接近于出現(xiàn)毒性的劑量，可以引起低血壓、惡心、嘔吐等副作用且半衰期 短、價格昂貴，使其在臨床上的使用受到限制。雌激素類與含硫類效價相當(dāng)，但其有效劑量 卻為生理濃度的上千倍，長期使用副作用不易克服。細胞因子類價格昂貴，難以常溫保存， 還有藥物普遍具有嚴重的副作用。中草藥類療效肯定，但系復(fù)方，有效單體的結(jié)構(gòu)不明確， 使其在臨床上的使用受到限制。因此尋找作用機制新穎、療效確切、低毒、質(zhì)量可控的新型 抗輻射藥物一直是藥物化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點之一。
[0004] 近年來，出現(xiàn)了以Toll樣受體（Toll-like receptors, TLRs)為革巴標(biāo)開發(fā)福射損 傷防護藥物的研究，而且取得了不錯的進展。
[0005] TLRs是一類在天然免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用的受體，因其與Toll基因的相似性 而得名，發(fā)現(xiàn)于1997年。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLRs在人類體內(nèi)共表達11種，小鼠 體內(nèi)13種。TLRs在天然免疫應(yīng)答中可通過識別病原微生物的相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs)如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS)、月旨蛋白 (lipoprotein)、病原微生物遺傳物質(zhì)核酸等，激活先天性免疫應(yīng)答。
[0006] CBLB502是一種多肽(蛋白）藥物，源于沙門氏菌鞭毛蛋白的一部分。該物質(zhì)能夠 選擇性與細胞表面的TLR5作用，做為Toll樣受體激動劑，CBLB502可以激活TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路，啟動下游的NF-KB核轉(zhuǎn)錄因子，促進與免疫相關(guān)的細胞因子的表達。Burdelya等人研 究發(fā)現(xiàn)：在大鼠和恒河猴接受全身性、致死性射線照射前給予CBLB502,可以保護大鼠和恒 河猴的血液系統(tǒng)及胃腸道系統(tǒng)免受損傷并顯著提高他們的生存率。
[0007] 脂蛋白（lipoprotein)是細菌細胞壁的主要組成成分之一，它們是一類天然 的TLRs激動劑。不同種屬細菌的脂蛋白雖然沒有序列同源性，但它們的N-端都具有 Acyl-Dhc(Acyl)2結(jié)構(gòu)，如下式所示，其中Acyl表示長鏈脂肪酰。
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種脂肽化合物，其由一個親脂性結(jié)構(gòu)單元與一條線性多肽鏈通過酰胺鍵相連，親 脂性結(jié)構(gòu)單元位于線性多肽鏈的N-末端或C-末端，其結(jié)構(gòu)如式I或式II所示， FM-CONH-PC-X PC-CONH-FM-X 式I 式II 其中，F(xiàn)M表示親脂性結(jié)構(gòu)單元， PC表示多肽鏈，為含有η個氨基酸殘基的線性多肽，n=2-30,所包含的氨基酸殘基可以 是天然或非天然氨基酸， X=OH 或 NH2, 當(dāng)X=OH時，表示脂肽化合物的C末端為羧酸形式（-C00H); 當(dāng)X=NH2時，表示脂肽化合物的C末端為酰胺形式（-CONH2); 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的脂肽化合物，其中所述親脂性結(jié)構(gòu)單元（FM)選自式III~式VI、棕櫚酸 (酰）和肉豆蘧酸(酰)， 式III 式IV 式V 式VI 其中 R表示H或含有5至20個碳的直鏈烷?；虬被?酸）?；?； C15H31CO表示棕櫚酰（Pam)，兩個手性碳的構(gòu)型組合為R，R。
3. 權(quán)利要求2的脂肽化合物，其中式III所示的親脂性結(jié)構(gòu)單元（FM)如式W所示： 式W
其中C15H31CO表示棕櫚酰（Pam)，兩個手性碳的構(gòu)型組合為R，R。
4. 權(quán)利要求1的脂肽化合物，其中所述PC選自SSEESNDK、VQGEESNDK、KDNSEEGQV、 SKDNSEEGQV、RRRR、KKKK、SKKKK、SSKKKK、SKSKKKK、SKSSNA、SYEESYDYK 和 SSYEESYDYK 中的一 種或幾種，在上述多肽的N端和/或C端可以連接或不連接一個或多個小分子化合物，所述 小分子化合物為疏水性的天然或非天然氨基酸或其它疏水性分子及其組合，例如Qal (3)、 AhxA、Ahx、β-Ala、Nal(2)、Biotin、OH、NH2。
5. 權(quán)利要求4的脂肽化合物，所述PC選自： Qal(3)-SSEESNDK-OH ； VQGEESNDK ； AhxA-VQGEESNDK ； Ahx-VQGEESNDK ； β -Ala-VQGEESNDK ； Nal (2)-VQGEESNDK ； KDNSEEGQV ； SKKKK(Biotin)； RRRR ； KKKK ； SKKKK ； SSKKKK ； SK-SKKKK ； SYEESYDYK ； SSYEESYDYK ； SKSSNA。
6. 權(quán)利要求1-5任一項的脂肽化合物，其選自： Dhc (Pam) 2-Qal (3) -SSEESNDK-OH ; Dhc (Pam) 2-Ahx-A-VQGEESNDK-〇H ; Dhc (Pam) 2-Ahx-VQGEESNDK-〇H ; Dhc (Pam) 2-Ahx- β -Ala-VQGEESNDK-OH ; ChoIestero1-0C0CH2CH2C0-VQGEESNDK-OH ； KDNSEEGQV-Dhc(Pam) 2-〇H ； VQGEESNDK-Dhc(Pam) 20H ； (CH3) 3N+Cl-CH2C〇-Dhc (Pam) 2-VQGEESNDK-OH ； Dhc (Pam) 2-SKKKK (Biotin) -OH ; Dhc (Pam) 2-RRRR-NH2 ; Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-SKKKK-〇H ； Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-S-SKKKK-〇H ； Pam-Lys(Pam)-S-SKKKK-OH ; Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-SK-SKKKK-〇H ； Pam-Lys(Pam)-SKKKK-OH ; Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SYEESYDYK-NH2 ； Pam-SYEESYDYK-NH2 ； Cholesterol-OCOCH2CH2CO-S-SYEESYDYK-NH2 ； Pam-Nal(2)-VQGEESNDK-OH ; Cholesterol-OCOCH2CH2CO-SKSSNA-NH2 ； Pam-KDNSEEGQV-NH2 ； Cholesterol-〇COCH2CH2C〇-KDNSEEGQV-NH2 ； Dhc (Pam) 2-S-KDNSEEGQV-NH2 ;和 Dhc(Pam)2-KKKK-OH0
7. 藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-6任一項的脂肽化合物，以及藥學(xué)上可接受的載體 或賦形劑。
8. 權(quán)利要求1-6任一項的脂肽化合物在制備用于預(yù)防和/或治療輻射引起的損傷的藥 物中的用途。
9. 權(quán)利要求1-6任一項的脂肽化合物在制備用于增強生物體的免疫應(yīng)答或者用于預(yù) 防或治療與免疫相關(guān)的疾病的藥物中的用途。
10. 權(quán)利要求1-6任一項的脂肽化合物在制備作為Toll樣受體激動劑的藥物中的用 途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及端基具有親脂性結(jié)構(gòu)的線性脂肽、其制備方法及其用于制備抗輻射損傷的藥物的用途。所述脂肽由一個親脂性結(jié)構(gòu)單元與一條線性多肽鏈通過酰胺鍵相連，親脂性結(jié)構(gòu)單元位于線性多肽鏈的N-末端或C-末端。本發(fā)明的脂肽具有顯著的輻射損傷防護活性，具有良好的藥用開發(fā)前景。
【IPC分類】A61K38-08, A61K38-07, C07K5-11, C07K7-06, A61P17-16, C07K7-02, A61P39-00, A61P37-02, A61P37-04
【公開號】CN104744563
【申請?zhí)枴緾N201310740373
【發(fā)明人】劉克良, 韓寒, 葛常輝, 周寧, 許笑宇, 孟慶斌, 孫芳芳, 王文龍, 田洋
【申請人】中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所, 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月27日
【公告號】WO2015096725A1