醋酸阿比特龍酯的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及小分子化學藥物制備領域，更特別涉及一種醋酸阿比特龍酯的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 醋酸阿比特龍醋（abirateroneacetate，1)，化學名為17_(3_吡啶基）雄 甾-5, 16-二烯-3 0 -乙酸酯，是由CentocorOrtho公司開發(fā)的口服有效的CYP17酶不可逆 抑制劑，2011年4月28日經(jīng)美國FDA批準上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢抵抗性前列腺癌。醋 酸阿比特龍是阿比特龍的前藥，阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)睪丸激素生成的細胞色素P45017a 酶活性，不僅對睪丸還對身體其它部位如腎上腺等產(chǎn)生的雄激素都有抑制作用。
【主權項】
1. 一種醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 化合物（II)與乙酰氯在有機溶劑中，在堿的作用下在O~50°c下發(fā)生乙?；?應，得到化合物（III); (2) 在有機溶劑中，化合物（IV)與格氏試劑或鋅試劑在O~80°C下發(fā)生化學交換反 應，得到中間體化合物（V)，再加入步驟（1)中所得到的化合物（III)，并在催化劑的作用下 在回流溫度下反應10~18小時，得到化合物（I)，其中，Nu為MgX，ZnX，X為Br或I，所述 有機溶劑選自乙醚、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種； 或者 在有機溶劑中，化合物（IV)與正丁基鋰和鋅試劑在-90~_70°C下發(fā)生化學交換反應， 得到中間體化合物（V)，再加入步驟（1)得到的化合物（III)，并在催化劑的作用下在20~ 100°C下發(fā)生反應，得到化合物（I)，其中X為Br或I，所述有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰 胺、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或幾種；或者 在有機溶劑中，化合物（IV)與聯(lián)硼酸頻哪醇酯在催化劑和堿的作用下在80~KKTC下發(fā)生化學交換反應，得到中間體化合物（V)，再加入步驟（1)中所得到的化合物（III)，并
為Br或I，所述有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、二甲亞砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一種或幾種；或者 在有機溶劑中，化合物（IV)與甲氧基硼酸頻哪醇酯和格氏試劑在-10~40°C下發(fā)生化 學交換反應，得到中間體化合物（V)，再加入步驟（1)中得到的化合物（III)，并在堿和催化
所述有機溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氫 呋喃、四氫呋喃、二甲亞砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一種或幾種；或者 反應路線如下：
2. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑴中，所 述有機溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、DMF、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的 一種或幾種。
3. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑴中，所 述堿選自N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯和吡 啶中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑴中，所 述乙酰化反應的時間為3~18小時。
5. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑵中，所 述催化劑為Pd催化劑或Ni催化劑。
6. 根據(jù)權利要求5所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：所述Pd催化劑選 自Pd(dppf)Cl2、Pd(pph3)4、Pd(acac) 2、PdCl2 (DPPE)、Pd/C或Pd(CH3CN)Cl2。
7. 根據(jù)權利要求5所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：所述Ni催化劑選 自Ni(DPPP) (：12或NiCl2 (DPPE)。
8. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑵中，所 述堿選自醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸銨、醋酸鋰和醋酸銫中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟⑵中，所 述鋅試劑為氯化鋅或溴化鋅。
10. 根據(jù)權利要求1所述的醋酸阿比特龍酯的合成方法，其特征在于：在步驟（2)中， 所述格氏試劑為異丙基氯化鎂、甲基氯化鎂或乙基溴化鎂。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種醋酸阿比特龍酯的合成方法，化合物(II)與乙酰氯發(fā)生乙?；磻玫交衔?III)，化合物(IV)發(fā)生化學交換反應得到中間體化合物，該中間體化合物再與化合物(III)反應，得到化合物(I)醋酸阿比特龍酯。本發(fā)明的方法工藝可控性強、步驟簡單短捷、不需繁瑣后處理過程、收率高、成本低、產(chǎn)物純度高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應路線如下：
【IPC分類】C07J43-00
【公開號】CN104710500
【申請?zhí)枴緾N201510118824
【發(fā)明人】洪健, 許忻, 劉國斌, 高長彬
【申請人】安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司
【公開日】2015年6月17日
【申請日】2015年3月18日