具有alk抑制活性的化合物及其制備與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制備與 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 間變性淋己瘤激酶（ALK)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，最早是在間變性大細(xì) 胞淋己瘤（ALCL)的一個(gè)亞型中被發(fā)現(xiàn)的，因此定名為間變性淋己瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK) (Morris, S.W.等，Science, 1994, 263, 1281-1284;Shiota,M. 等，Oncogene, 1994, 9, 1567-1574)。ALK蛋白含有1620個(gè)氨基酸，分子量為177千道爾頓 (kDa)，254個(gè)氨基酸激酶結(jié)構(gòu)域由1123至1376位氨基酸殘基組成，在此之前是一個(gè)由氨 基酸組成的短跨膜區(qū)。在小鼠體內(nèi)的表達(dá)形式提示其在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起作 用；在果禍中發(fā)現(xiàn)ALK W配體結(jié)合的形式促進(jìn)腸管肌肉組織形成，哺乳動(dòng)物配體尚未確定； 人類視網(wǎng)膜中檢測到ALK蛋白質(zhì)。ALK基因敲除的小鼠生命周期和生命活動(dòng)未見明顯異常 (Webb, T.R.等，Expert Rev. Anti-cancer Hier., 2009, 9, 331-356)，預(yù)不著 ALK 抑制將不 會(huì)對機(jī)體造成嚴(yán)重的傷害。
[0003] 2007年兩個(gè)獨(dú)立研究小組在非小細(xì)胞肺癌中分別鑒定出ALK基因重排。其中一組 研究人員開發(fā)了逆轉(zhuǎn)錄病毒cDNA表達(dá)庫用于篩選新癌基因。他們轉(zhuǎn)染了提取自一位預(yù)先 篩選顯示KRAS和EGFR突變陰性的62歲日本男性吸煙者肺腺癌的cDNA文庫，并設(shè)計(jì)生成了 轉(zhuǎn)基因小鼠，在肺泡細(xì)胞中特異性表達(dá)EML4-ALK，由此生成了許多肺腺癌結(jié)節(jié)。使用ALK抑 制劑治療該些轉(zhuǎn)基因小鼠導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷相比于未治療的小鼠減小。大部分小鼠很快在1個(gè) 月內(nèi)死亡。使用相同ALK抑制劑治療導(dǎo)致肺臟無EML4-ALK/3T3細(xì)胞浸潤且生存期延長。此 研究有力證實(shí)了 EML4-ALK是非小細(xì)胞肺癌中唯一的驅(qū)動(dòng)突變，并且在體內(nèi)抑制EML4-ALK 活性會(huì)導(dǎo)致肺癌負(fù)荷減少（Soda, M. , Qioi, Y. L. , Elnomoto, M.,等，化1:腳6, 2007:448)。 EML4-ALK融合出現(xiàn)在大約3-5%的非小細(xì)胞肺癌中，具體因研究的人群和使用的ALK檢測方 法的不同而有所差別，是非小細(xì)胞肺癌中的唯一驅(qū)動(dòng)突變基因。
[0004] 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，抑制ALK基因可W有效阻止ALK呈陽性的淋己瘤細(xì)胞和肺癌細(xì)胞 的生長，顯示出ALK抑制劑在該類腫瘤治療中具有重要價(jià)值（Piva，R.等，Blood, 2006, 10 7, 689-697; Galkin, A. V.等，Proc.化tl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, 270-275; Koivunen, J. 等，Cl in. Cancer Res. ,2008, 14, 4275-4238)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 發(fā)明人在研究過程中，發(fā)現(xiàn)一類如通式（I)所示的化合物或其可藥用鹽，所述化 合物具有ALK抑制活性，可用于治療ALK呈陽性的相關(guān)癌癥，具有廣闊的用藥前景。
[0006] 本發(fā)明一方面提供一種具有通式（I)的化合物或其可藥用鹽：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有通式（I)的化合物或其可藥用鹽： 其中：
環(huán)A選自5-10元環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)基、5-10元芳基或5-10元雜芳基； R1選自CV6烷基、鹵素取代的Cp6烷基、C3_ 6環(huán)烷基或4_甲苯基； R2、R3、R4、R5各自獨(dú)立的選自氫〇 1?素、羥基、氛基、硝基、Cp6烷基、1?素取代的Cp6烷基、 C3_8環(huán)烷基、CV6烷氧基、鹵素取代的Cp6烷氧基、C 3_8環(huán)烷氧基、-S (O) pR9、-C (O) R9、-C (O) 0R9、-NRltlR11 或-C (O)NR11 ; R6、R7、R8各自獨(dú)立的選自氫、鹵素、羥基、氰基、硝基、CV 8烷基、C2_8鏈烯基、C2_8鏈炔 基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_1(l芳基、5-10元雜芳基、CV 6烷氧基、C3_8環(huán)烷氧基、-S(O) pR9、-C (0) R9、-C (0) 0R9、-NRltlR11 或-C (0) NR11， 其中所述的CV8烷基、C3_8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C5_ 1(l芳基或5-10元雜芳基各自獨(dú)立任 選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、硝基、Cp8烷基、C2_8鏈烯基、C 2_8鏈炔基、C3_8環(huán) 烷基、3-8元雜環(huán)基、C 5_1(l芳基、5-10元雜芳基、Cp6烷氧基、C3_ 8環(huán)烷氧基、-S(0)pR9、-C(O) R9、-C (0) 0R9、-NRltlR11 或-C (0) NR11 的取代基所取代； R9、R1(l、R11選自氫〇 Cu烷基； m、η 為 0、1、2、3、4 ; L 為 0、1、2、3、4、5 ; P為0、1或2。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于：環(huán)A與其取代基共同形 成的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于：環(huán)A與其取代基共同形 成的結(jié)構(gòu)選自如下結(jié)構(gòu)：
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、R9、R1(l、Rn、m、n、L、p 如權(quán)利要求 1 所定義。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于： R2、R5各自獨(dú)立的選自氧、鹵素、Cp6烷基、鹵素取代的Cp 6烷基； R3、R4各自獨(dú)立的選自氧、鹵素、羥基、氛基、硝基、Cp6烷基、鹵素取代的Cp 6烷基、 C3_8環(huán)烷基、CV6烷氧基、鹵素取代的Cp6烷氧基、C 3_8環(huán)烷氧基、-S (O) pR9、-C (O) R9、-C (O) 0R9、-NRltlR11 或-C (O)NR11 ; R6、R7、R8、R9、R1(l、R n、m、n、L、p 如權(quán)利要求 1 所定義。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于：其選自式（II)化合物： 其中：
R3選自氫*、羥基、氛基、硝基、C3_8環(huán)烷基、Cp6烷氧基、鹵素取代的Cp 6烷氧基、C3_8環(huán)燒 氧基、-S (0) pR9、-C (0) R9、-C (0) 0R9、-NR10R11 或-C (0) NR11 ; R2、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、Rn、m、n、L、p 如權(quán)利要求 1 所定義。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于： R3選自鹵素取代的Cp6烷氧基； R2、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、Rn、m、n、L、p 如權(quán)利要求 1 所定義。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物或其可藥用鹽，其特征在于：其選自如下化合物：
9. 一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有通式（I)的化合物的制備方法，該制備方法包括如 下步驟：式（III)化合物與式（IV)縮合得到式（I)化合物，或者式（III)化合物與式（IV)縮 合，然后根據(jù)取代基的不同定義或脫保護(hù)基轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的式（I)化合物，其合成路線如下：
其中,環(huán) A、Rp R2、R4、R5、R6、R7、R 8、R9、R1(l、Rn、m、n、L、p 如權(quán)利要求 1 所定義。
10. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一 項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽以及可藥用的載體或賦形劑。
11. 一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其包括將所述蛋白激酶與根據(jù)權(quán)利要求1-8 中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物相接觸，所述 蛋白激酶選自間變性淋巴瘤激酶。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用鹽，或根據(jù)權(quán)利要求10所述 的藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述癌癥優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌。
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有ALK抑制活性的化合物及其制備與用途。具體而言，本發(fā)明涉及一種如通式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，其制備方法及其用途。所述化合物具有ALK抑制活性，可用于治療ALK呈陽性的相關(guān)癌癥，具有廣闊的用藥前景。
【IPC分類】C07D417-14, C07D401-14, C07D409-14, A61K31-506, A61K31-5377, A61P35-00, C07D401-12
【公開號】CN104672214
【申請?zhí)枴緾N201310641552
【發(fā)明人】仝朝龍, 孫興義, 盛錫軍, 張秀春, 喻紅平, 徐耀昌
【申請人】上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年12月3日
【公告號】WO2015081813A1