一種鹽酸阿考替胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新的制備鹽酸阿考替胺（Acotiamide hy化ochloride)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿考替胺狂-338)是由日本澤里（Zeria)新藥株式會社原研的一種新型Ml、 M2受體枯抗劑，于2013年2月在日本被批準用于治療功能性消化不良（FD)，主要用于改善 胃動力障礙、胃排空延遲，從而改善FD癥狀，包括餐后飽脹、上腹脹、早飽等。
[0003] 鹽酸阿考替胺結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項】
1. 一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征是包括以下步驟： (1) 將2-羥基-4, 5-二甲氧基苯甲酸(式I化合物）與SOCl2反應(yīng)得到中間體2-羥 基-4, 5-二甲氧基苯甲酰氯（式II化合物）； (2) 將式II化合物與2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反應(yīng)得到2-[ (2-羥基-4, 5-二甲氧 基苯甲酰）氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯（式III化合物）； (3) 將式III化合物與N，N-二異丙基乙二胺反應(yīng)制得阿考替胺； (4) 不經(jīng)分離直接通入氯化氫氣體或加入鹽酸反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)后處理得到鹽酸阿考替胺。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法步驟1中加入少量THF 作為助劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的制備方法，其特征在于：THF與式I化合物的用量比為 l_20ml : Imol，優(yōu)選 5-lOml :Imol。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：所述制備方法步驟1中加入少量DMF 作為催化劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項所述的制備方法，其特征在于：所述催化劑與式I化 合物的用量比為 〇· Ol-Iml :lmol，優(yōu)選 0· 05-0. 5ml :lmol。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟（2)中的2-氨基噻唑-4-甲酸 烷基酯為2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯或2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：對式I化合物2位羥基進行保護以 及脫保護的步驟，所述保護步驟在步驟（1)之前，脫保護步驟在步驟（4)之前。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于：所述羥基保護步驟使用的保護試劑 為（Boc)2O 或 MOMCl。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征是包括以下步驟：（1）將2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酸與SOCl2反應(yīng)得到中間體2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰氯；（2）將步驟（1）產(chǎn)物與2-氨基噻唑-4-甲酸烷基酯反應(yīng)得到2-[(2-羥基-4，5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酸烷基酯；（3）步驟（2）產(chǎn)物與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)制得阿考替胺；（4）不經(jīng)分離直接通入氯化氫氣體反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)后處理得到鹽酸阿考替胺，所述制備方法具有純度高、收率高、成本低、操作簡單等優(yōu)點。
【IPC分類】C07D277-56
【公開號】CN104672163
【申請?zhí)枴緾N201310637587
【發(fā)明人】宮慶創(chuàng), 翟兆彬, 李國麗, 司志現(xiàn)
【申請人】山東富創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年12月3日