一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(ii)配合物及合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配 合物及合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)統(tǒng)計(jì)， 預(yù)計(jì)2015年全年死亡人數(shù)達(dá)到900萬(wàn)人（司玉昌，等。武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006,15(1): 64-65)，其致死率大約占所有疾病死亡率的第二位，超過(guò)20 %以上，僅次于心臟血管疾病。 由于各個(gè)國(guó)家工業(yè)規(guī)模的不斷擴(kuò)大和環(huán)境污染等因素的影響，癌癥發(fā)生率快速增長(zhǎng)趨勢(shì)， 因此，開(kāi)發(fā)出一類或多種新型抗癌藥物是醫(yī)藥領(lǐng)域的重大戰(zhàn)略和熱點(diǎn)方向之一。
[0003] 自1967年美國(guó)密執(zhí)安州立大學(xué)教授RosenbergB.和CampV.發(fā)現(xiàn)順式二氯二氨 合鉑（簡(jiǎn)稱順鉑）具有抗癌活性以來(lái)（Rosenberg,B.;etal.Nature,I%5, 2〇5:698-699.)， 鉑類金屬抗癌藥物的合成應(yīng)用和研宄得到了迅速的發(fā)展，開(kāi)辟了金屬配合物抗癌藥物研宄 的新領(lǐng)域。其中，以順鉑為代表的數(shù)種無(wú)機(jī)鉑類抗癌藥物對(duì)如卵巢癌、肺癌、宮頸癌、鼻咽 癌、前列腺癌、惡性骨腫瘤、淋巴肉瘤等在內(nèi)的多種癌癥類型具有良好的治愈效果，由此，順 鉑成為癌癥治療中化療不可缺少的藥物。但是，近年來(lái)，在順鉑在臨床治療過(guò)程中伴隨著較 嚴(yán)重的毒性、耐藥性和胃腸道反應(yīng)等副作用、加上順鉑存在水溶性低，其臨床應(yīng)用受到明顯 限制；就這樣驅(qū)使了如卡鉑、奧沙利鉑、樂(lè)鉑、庚鉑等毒性或耐藥性更小的藥物進(jìn)入臨床研 宄階段。值得我們關(guān)注的是，鉑類配合物擁有自身獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如引發(fā)DNA結(jié)構(gòu)或功能的改 變，到目前為止這種特性是任何有機(jī)藥物無(wú)法超越。因此，功能化、靶向性、高選擇性的鉑 類抗腫瘤藥物的設(shè)計(jì)將是創(chuàng)新藥物的一個(gè)研宄方向、研宄理念和研宄熱點(diǎn)（Bowen,M.L.;et al.DaltonTrans.，2009, 9928-9236.)，并帶動(dòng)了無(wú)機(jī)藥物化學(xué)的研宄。目前，以三聯(lián)吡啶 的衍生物作為配體的鉑配合物的抗腫瘤活性仍屬空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配 合物，以及它的合成方法和應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物即三氯?四（二甲基亞 砜）合鉑（II)化（一氯?一（4' -(1-奈基）-2, 2'，2"，6' -三聯(lián)吡啶）合鉑（II))，其結(jié) 構(gòu)式如下式（I)所示：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物，其結(jié)構(gòu)式如下式（I)所示：
2. 權(quán)利要求1所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物的合成方法，其特征在 于：取如下述式（II)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)，溶 解于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得到目標(biāo)產(chǎn)物；其中，所述的極性溶劑為水與選自甲醇、 乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合；
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的極性溶劑中，水占的體積比為 2 ?40%〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 取如下述式（II)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)， 溶解于極性溶劑中，得到混合溶液； 2) 所得混合溶液置于20°C至極性溶劑的回流溫度范圍內(nèi)反應(yīng)； 3) 將所得反應(yīng)物濃縮除去部分溶劑，靜置，析出，分離出固體，即得到目標(biāo)產(chǎn)物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：包括以下步驟： a) 取如下述式（II)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯?二（二甲基亞砜）合鉑（II)， 溶解于極性溶劑中，得到混合溶液； b) 所得混合液置于容器中，經(jīng)液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于45?135°C條件下反 應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
6. 權(quán)利要求1所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物在制備抗腫瘤藥物中 的應(yīng)用。
7. 以權(quán)利要求1所述的以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑（II)配合物為活性成分制備的 抗腫瘤藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種以三聯(lián)吡啶衍生物為配體的鉑(II)配合物及合成方法和應(yīng)用。所述的配合物如下式(Ⅰ)所示，其合成方法為：取如下述式(Ⅱ)所示結(jié)構(gòu)的三聯(lián)吡啶衍生物和二氯·二(二甲基亞砜)合鉑(II)，溶解于極性溶劑中，進(jìn)行配位反應(yīng)，即得；其中，所述的極性溶劑為水與選自甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亞砜中的一種或兩種以上的組合。申請(qǐng)人通過(guò)考察該配合物對(duì)多種人腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制活性，結(jié)果表明其體外抗腫瘤活性優(yōu)于與配體，與順鉑相比也表現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)，而且其對(duì)正常肝細(xì)胞HL-7702毒性非常更小(59.14±1.27μM)，顯示出良好的選擇性，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備；
【IPC分類】C07F15-00, A61P35-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104610373
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510081161
【發(fā)明人】金俊飛, 黎玉蘭, 何松青
【申請(qǐng)人】桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日