以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物及其合成方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及金屬配位化合物領(lǐng)域，具體涉及以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合 物及其合成方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿樸啡生物堿（aporphine)是天然存在的一大類異喹啉生物堿，廣泛存在于木蘭 科、番荔枝科、罌粟科、防己科等中藥植物中。氧化阿樸啡類生物堿是一類具有顯著藥理活 性的系列生物堿。大多數(shù)阿樸啡生物堿化合物具有良好的體內(nèi)和體外抗腫瘤活性。一般情 況下，阿樸啡母體上取代基團(tuán)、取代位置不同，其細(xì)胞毒性和抗腫瘤活性均有可能不同。氧 化南天竹啡堿是阿樸啡類生物堿的一種。氧化南天竹菲堿可以從樟科、防己科、番荔枝科等 植物中通過(guò)分離提取得到（司端運(yùn)，粉防己地上部分的何樸啡類生物堿成分，濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院 學(xué)報(bào)，第14卷第2期，1991年6月）。
[0003]另一方面，藥物化學(xué)家對(duì)于金屬基抗癌藥物的潛在抗腫瘤機(jī)制的理解越發(fā)深入。 通過(guò)選擇合適的有機(jī)配體作為金屬離子的載體，可以形成活性金屬離子與活性配體之間的 正協(xié)同效應(yīng)以增強(qiáng)活性。由此，一些高效、低毒、具有抗腫瘤活性的金屬配合物被不斷發(fā)現(xiàn) 和合成，包括已經(jīng)臨床應(yīng)用的鉑類抗癌配合物，以及非鉑類過(guò)渡金屬或主族金屬抗腫瘤配 合物等。如，猛（II)、鎳（II)是人體必需微量元素，它們對(duì)保持人體內(nèi)與生命健康活動(dòng)密切 相關(guān)的一系列生物化學(xué)過(guò)程起著重要作用，如Mn(II)參與水解酶、脫羧酶、激酶、轉(zhuǎn)移酶、 肽酶等多種酶的組成，影響酶的活性。此外，國(guó)際上普遍認(rèn)為金屬釕（II)配合物具有低毒 性，容易吸收并在體內(nèi)很快排泄等優(yōu)點(diǎn)；而錫（IV)的抗腫瘤活性已經(jīng)引起人們的廣泛關(guān) 注，目前的一些研宄成果表明錫（IV)配合物毒性較低且抗腫瘤活性顯著。
[0004] 目前，以氧化南天竹啡堿作為抗腫瘤活性配體，選擇合適的活性金屬離子，設(shè)計(jì)合 成其抗腫瘤金屬配合物的相關(guān)研宄在國(guó)內(nèi)、外均屬空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物，以 及它們的合成方法和應(yīng)用。
[0006] 氧化南天竹啡堿的分子式為C19H13NO5，分子量為335. 31g/mol，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物，其結(jié)構(gòu)式如下式所示：
其中，M代表某種選自元素周期表第四或第五周期中的金屬元素；X表示H20、DMSO、cr或已脫氫的甲醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物，其特征在于：所述M 為此（11)、附（11)、1?11(11)或511(1￥)。
3. 權(quán)利要求1所述的以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物的合成方法，包括以下步 驟： 1) 按化學(xué)計(jì)量比稱取金屬氯化物和氧化南天竹菲堿，溶于極性溶劑中，得到混合溶 液； 2) 所得混合溶液置于容器中，經(jīng)液氮冷凍后抽至真空，熔封，然后于25?150°C條件下 反應(yīng)，即得到相應(yīng)的金屬配合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于：步驟1)中，所述的金屬氯化物為 MnCl2 ? 4H20、NiCl2 ? 6H20、cis-[RuCl2(DMSO)4]或SnCl2 ? 2H20。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的合成方法，其特征在于：步驟1)中，所述的極性溶劑為 選自水、甲醇、乙醇和二甲基亞砜中的一種或它們中的任意兩種以上的組合。
6. 權(quán)利要求1所述的以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
7. 以權(quán)利要求1所述的以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物為有效成份制備的抗 腫瘤藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類以氧化南天竹啡堿為配體的金屬配合物及其合成方法和應(yīng)用。所述金屬配合物以氧化南天竹 菲堿為配體與金屬氯化物在極性溶劑中進(jìn)行配位反應(yīng)所得。申請(qǐng)人通過(guò)考察其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株的增殖抑制作用，結(jié)果表明金屬配合物表現(xiàn)出了比氧化南天竹啡堿配 體更強(qiáng)的抗腫瘤活性，對(duì)部分腫瘤株的抗腫瘤活性明顯優(yōu)于臨床用抗癌用藥順鉑，具有較好的潛在藥用價(jià)值，有望用于各種抗腫瘤藥物的制備。上述金屬配合物的結(jié) 構(gòu)如下式所示：其中，M代表某種選自元素周期表第四或第五周期中的金屬元素；X表示水(H2O)、二甲基亞砜(DMSO)、氯(Cl)或已脫氫的甲醇。
【IPC分類】C07F13-00, C07F15-04, A61K31-555, A61P35-00, C07F7-22, C07F15-00
【公開(kāi)號(hào)】CN104558054
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410768867
【發(fā)明人】梁宏, 陳振鋒, 劉延成, 王雅頌, 張業(yè), 黃克斌
【申請(qǐng)人】廣西師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月12日