磷酸特地唑胺二鈉鹽的新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有高效抗菌活性的磷酸特地唑胺二鈉鹽的 新晶型，并公開了其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸特地挫胺（Tedizolidphosphate)，化學(xué)名稱為（R)-3-(4-(2_(2-甲基四 唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，是由Dong-A Pharmaceutical研發(fā)的第二代惡挫燒酮類抗生素，并授權(quán)CubistPharmaceuticals和 Bayer進(jìn)行商業(yè)化開發(fā)。該藥物是通過與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合介導(dǎo)導(dǎo)致蛋白合成的 抑制，并于2014年06月20日在美國(guó)獲得FDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療金黃色葡萄球菌（包 括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株）和各種鏈球菌屬和糞腸球菌等革蘭氏陽性細(xì)菌引 起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI);其臨床效果與利奈唑胺相當(dāng)，在胃腸道和 血小板減少方面的不良反應(yīng)要比利奈唑胺少，耐藥性的發(fā)生率也更低。
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，所述晶體形式選自晶型I、晶型II、 晶型III中的一種、多種、或其混晶； 所述晶型I，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在7. 1±0. 2°， 11·3±0·2 °，12·7±0·2 °，14·1±0·2 °，14·7±0·2 °，17·1±0·2 °，17·7±0·2 °， 22·0±0·2°，22·7±0·2°，26·6±0·2°，27·2±0·2° 處有特征峰； 所述晶型II，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在7. 0±0. 2°， 11.0±0. 2 °，12. 4±0. 2 °，14. 4±0. 2 °，16. 9±0. 2 °，25. 7±0. 2 °，26. 1±0. 2 °， 27. O ±0.2°處有特征峰； 所述晶型III，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在5. 7±0. 2°， 7·0±0·2 °，8·5±0·2 °，15·1±0·2 °，17·3±0·2 °，20·6±0·2 °，24·5±0·2 °， 25. 7±0. 2°，27. 7±0. 2° 處有特征峰。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，所述晶型 I，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在7.1±0.2°，11.3±0.2°， 12. 7±0. 2 °，14. 1±0. 2 °，14. 7±0. 2 °，17. 1±0. 2 °，17. 7±0. 2 °，19. 0±0. 2 °， 22·0±0·2°，22·7±0·2°，26·6±0·2°，27·2±0·2°，30·4±0·2° ，33·0±0·2° ,34 .1±0.2°，34.9±0.2°處有特征峰；所述晶型II，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的 X-射線粉末衍射在 7·0±0·2°，11·0±0·2°，12·4±0·2°，14·4±0·2°，16·9±0·2°， 19·4±0·2 °，20·0±0·2 °，23·0±0·2 °，25·7±0·2 °，26·1±0·2 °，27·0±0·2 °， 28·9±0·2°，30·8±0·2°，33·5±0·2° 處有特征峰。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，所述晶型I， 使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射具有如圖1所示的圖譜；所述晶型 II，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射具有如圖3所示的圖譜；所述晶型 III，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度表示的X-射線粉末衍射具有如圖5所示的圖譜。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，所 述晶型I，其DSC圖譜在53?130°C范圍有明顯的吸收峰，且在250?313°C范圍有明顯 的放熱峰；優(yōu)選地，其DSC圖譜吸熱峰的峰值出現(xiàn)在99. 2±2°C范圍內(nèi)，放熱峰的峰值出現(xiàn) 在286. 5±2°C范圍內(nèi)；所述晶型II，其DSC圖譜在，56?121°C范圍有明顯的吸收峰，且在 260?316°C范圍有明顯的放熱峰；優(yōu)選地，其DSC圖譜吸熱峰的峰值出現(xiàn)在94±2°C范圍 內(nèi)，放熱峰的峰值出現(xiàn)在292±2°C范圍內(nèi)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽，其特征在于，所述晶型I具 有如圖2所示的DSC-TGA圖譜；所述晶型I具有如圖4所示的DSC-TGA圖譜。
6. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的晶體形式的磷酸特地唑胺二鈉鹽的制備方法，該方法包 括以下步驟：將磷酸特地唑胺二鈉鹽溶于水中，溶清后加入反溶劑，攪拌析晶， (1) 分離后30?50°C真空干燥，得到磷酸特地唑胺二鈉鹽晶型I，干燥溫度優(yōu)選40°C; 或者 (2) 分離室溫晾干，得到得到磷酸特地唑胺二鈉鹽晶型II ;或者 (3) 分離后60?80°C真空干燥，得到磷酸特地唑胺二鈉鹽晶型III，干燥溫度優(yōu)選 70。。。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度及析晶溫度均為室溫，優(yōu)選 15?40°C或20?35°C，更優(yōu)選20?30°C或20?25°C。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、 乙腈、四氫呋喃中的一種或多種，優(yōu)先乙醇、異丙醇中的一種或兩種，最優(yōu)選乙醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，磷酸特地唑胺二鈉鹽與水、反溶劑的 質(zhì)量體積比為1 :8?12 :30?50 ;優(yōu)選1 :10 :30?40,單位為g/ml/ml。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，攪拌析晶時(shí)間為0. 5?2h，優(yōu)選 0. 5 ?I. 5h。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有高效抗菌活性的磷酸特地唑胺二鈉鹽的新晶型，并公開了其制備方法；本發(fā)明提供的新晶型具有良好的流動(dòng)性和重現(xiàn)性，便于分離和存放，克服了現(xiàn)有技術(shù)中磷酸特地唑胺二鈉鹽結(jié)晶度差而不便于分離和存放的缺陷。
【IPC分類】C07F9-6558
【公開號(hào)】CN104558034
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510031008
【發(fā)明人】張明會(huì), 劉振, 李書彬, 王萬遠(yuǎn), 王新勝, 侯賀增
【申請(qǐng)人】齊魯制藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月21日