一種注射用磷酸特地唑胺的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑工藝領域，特別涉及一種制備注射用磷酸特地唑胺的冷凍干 燥工藝。
【背景技術】
[0002] 急性細菌性皮膚和皮膚組織感染（ABSSSI)，包括蜂窩組織炎或丹毒、皮膚膿腫以 及傷口感染，因危及生命而需要手術或入院治療。研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的ABSSSIs是由耐藥 性致病原引起，同時一些抗菌劑因其副作用而限制了自身的使用。革蘭陽性菌（多數(shù)為金 黃色葡萄球菌以及β-溶血性鏈球菌）是感染的主要病原體，其中耐甲氧西林的金黃色葡 萄菌（MRSA)如今在一些歐洲國家、美國等地也開始蔓延。社區(qū)獲得性MRSA(CA-MRSA)現(xiàn)已 成為引起皮膚及軟組織感染的主要病原體，該類感染治療失敗率和復發(fā)率都極高，從而嚴 重威脅公共衛(wèi)生安全。雖然現(xiàn)有一些治療MRSA感染的用藥方案，但可用藥物有限，使臨床 治療仍面臨著挑戰(zhàn)：如藥物間的相互作用、用藥劑量調整、安全性擔憂以及耐藥性問題。因 此，臨床迫切需要新型抗生素用來治療急性細菌性皮膚及其附屬結構的感染。
[0003] 磷酸特地唑胺是新一代噁唑烷酮類藥物，通過內源性磷酸酶轉化為具有抗菌活性 的特地唑胺，后者與細菌核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白合成，在體外試驗中表現(xiàn)出廣 譜抗革蘭陽性菌的活性，并覆蓋了 MRSA及耐萬古霉素或利奈唑胺的菌株。臨床需要新的更 強效、耐藥性的抗菌藥物來保證MRSA患者的生命健康安全。特地唑胺相比與利奈唑胺具有 非劣效性，治療周期縮短了 40%，并且比利奈唑胺劑量小，每日服用次數(shù)少，患者依從性好， 有望給臨床醫(yī)師提供一種理想的選擇。
[0004] 東亞制藥在中國申請了化合物專利CN200480037612. 2、制劑專利 CN200980140144. 4、晶型專利 CN201080014363. 0。其中專利 200480037612. 2 及其分案申請 中公開了特地唑胺粉劑、片劑、膠囊劑及注射劑型。專利201080014363. 0中公開了特地唑 胺片劑及凍干制劑的處方，但是依據該制備工藝制備的成品中水分含量較高，藥品穩(wěn)定性 不尚。
[0005] 注射用磷酸特地唑胺產品中的水分在凍干過程中較難除去，且水分的殘留會影響 本品的穩(wěn)定性，如復溶溶液澄清度下降、產品有關物質增加等問題，導致產品質量不合格， 并帶來用藥安全性問題。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明旨在提供一種注射用磷酸特地唑胺以及其冷凍干燥工藝。
[0007] 磷酸特地唑胺是特地唑胺的前體藥物，在體內可以轉化為具有抗菌活性的特地唑 胺，特地唑胺溶解性差，不適合用于注射劑的生產，磷酸特地唑胺在堿性條件下會轉換成磷 酸特地唑胺二價鹽，溶解性極好，非常適合用于凍干粉針制劑的生產。
[0008]
[0009] 凍干粉針制劑的水分直接影響注射用磷酸特地唑胺的穩(wěn)定性。水分較高時，磷酸 特地唑胺二鈉鹽會發(fā)生水解反應，生產特地唑胺和磷酸鹽。由于特地唑胺水溶性極差，復溶 溶液澄清度不合格、產品有關物質增加等問題，導致產品質量不合格，并帶來用藥安全性問 題。
[0011] 本發(fā)明為解決產品水分殘留導致的質量問題，提供一種注射用磷酸特地唑胺以及 其制備方法，特別是其冷凍干燥工藝，采用本發(fā)明工藝制備得到的磷酸特地唑胺凍干粉針 外觀飽滿、水分< 1.0%。增加本品的穩(wěn)定性，便于貯藏、運輸和使用。
[0012] 本發(fā)明提供了注射用磷酸特地唑胺，由磷酸特地唑胺、凍干保護劑、pH調節(jié)劑組 成，其中磷酸特地唑胺與凍干保護劑的重量比為2 : 1，pH調節(jié)劑為氫氧化鈉和鹽酸。
[0013] 在磷酸特地唑胺的實驗過程中，發(fā)明人首先選擇201080014363. 0中所公開的甘 露醇做為凍干保護劑，結果發(fā)現(xiàn)最終凍干成品中水分含量偏高，達不到小于等于1 %的要 求。后來嘗試了不同的凍干保護試劑，意外地發(fā)現(xiàn)，當使用乳糖和海藻糖以一定的比例混合 作為凍干保護劑時，產品含水量低，產品的穩(wěn)定性更高。如表1所示。
[0014] 表1 :不同凍干保護劑對最終成品穩(wěn)定性的影響

[0017] 故本發(fā)明提供的凍干保護劑為乳糖、海藻糖兩者的混合物，兩者的重量比為1~ 2:1;
[0018] 本發(fā)明還提供了一種注射用磷酸特地唑胺的冷凍干燥工藝，包括如下步驟：
[0019] (1)向配液罐加入60% -80%總體積的注射用水，調節(jié)溫度至20°C -40°c ;加入處 方量磷酸特地唑胺，在攪拌條件下滴加氫氧化鈉溶液，至藥液澄清。
[0020] (2)向上述藥液中加入處方量凍干保護劑，攪拌溶解，用氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液 調節(jié)pH值至7. 0-8. 0 ;加入注射用水定容至全量，加入總質量0. 1 %的活性炭攪拌30min吸 附，脫炭，用0. 22 μ m微孔濾芯除菌過濾，灌裝至西林瓶中、凍干，得到注射用磷酸特地唑胺 粉針劑。
[0021] 所述凍干工藝為：a)將西林瓶半蓋膠塞，置于凍干機中，降溫至-20°C~-50°C， 使樣品完全凍結；b)開啟冷凝器，真空栗抽真空，維持前箱真空20Pa±10Pa ;c)升溫 至-10°C~0°C，冰線消失后，維持2~8小時；d)繼續(xù)升溫至40°C~50°C，保持6~24小 時；e)進行壓力升測試，合格標準：ΛΡ < 2Pa/min，終點判斷合格后，結束凍干。
[0022] 優(yōu)化后凍干工藝為：a)將西林瓶半蓋膠塞，置于凍干機中，降溫至_30°C~_40°C， 并使樣品完全凍結，b)開啟冷凝器，真空栗抽真空，維持前箱真空20Pa±10Pa;c)升溫 至-5°C~0°C，冰線消失后，維持2~4小時，；d)繼續(xù)升溫至為45°C~50°C，保持6~16 小時；e)進行壓力升測試，合格標準：ΛΡ < 2Pa/min，終點判斷合格后，結束凍干。
[0023] 最優(yōu)凍干工藝為：a)將西林瓶半蓋膠塞，置于凍干機中，樣品溫度降 至-30°C~-40°C，并使樣品完全凍結，b)開啟冷凝器，真空栗抽真空，維持前箱真空 20Pa±10Pa;c)升溫至0°C，冰線消失后，維持2小時，；d)繼續(xù)升溫至50°C，待樣品溫度升 至40°C以上，關閉真空控制，維持設備的極限真空，保持6~8小時；e)進行壓力升測試，合 格標準：Λ P < 2Pa/min，終點判斷合格后，結束凍干。
[0024] 凍干結束后，直接真空壓塞或凍干箱內充惰性氣體至真空為600mbar-700mbar，壓 塞、乳蓋包裝。
[0025] 所述惰性氣體為氮氣、氬氣中的一種；所用膠塞使用前應經過高溫烘干以除去其 中水分。
[0026] 不同的解析干燥溫度即步驟d的反應溫度，對最終成品水分的影響詳見下表2.
[0027] 表2不同解析干燥溫度對產品含水量以及外觀的影響
[0029] 本發(fā)明所述制備工藝的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下方面:
[0030] 在保證本品質量的基礎上，盡可能地提高解析干燥的溫度，保證本品水分 < 1. 0%，并減少干燥時間，提高凍干效率，減少工業(yè)化生產成本。
【具體實施方式】
[0031] 下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。
[0032] 實施例1
[0033] 本發(fā)明所述的注射用磷酸特地唑胺，處方組成如下：
[0035] 其制備方法包括以下步驟：
[0036] 向配液罐加入60 %處方量的注射用水，冷卻至30 °C ;加入處方量磷酸特地唑胺，在 攪拌條件下滴加氫氧化鈉溶液，至藥液澄清。加入處方量乳糖、海藻糖，攪拌溶解，用氫氧化 鈉溶液或鹽酸溶液調節(jié)pH值至7. 0-8. Ο ;加入注射用水定容至全量，加入總質量0. 1 %的活 性炭攪拌30min吸附，脫炭，用0. 22 μ m微孔濾芯除菌過濾，取濾液檢測其中間產品含量，根 據含量范圍向已清洗、滅菌的西林瓶中灌入規(guī)格量約為2. lml的藥液，半蓋膠塞，放入凍干 機中進行冷凍干燥。
[0037] 冷凍干燥工藝為：板溫全速降至_50°C，并保持1小時，使藥液完全凍結；開啟冷凝 器，開啟真空栗抽真空，開啟真空控制，維持前箱真空20Pa±10Pa ;在6小時內將板層溫度 由-50°C升至0°C ;冰線消失后，繼續(xù)維持2小時，在2小時內將板層溫度由0°C升至50°C， 停止真空控制；繼續(xù)保溫干燥6小時，進行壓力升測試，合格標準：Λ P〈2Pa/min，終點判斷 合格后，凍干結束。充入氮氣至真空為700mbar，壓塞、乳蓋包裝。
[0038] 實施例2
[0039] 本發(fā)明所述的注射用磷酸特地唑胺，處方組成如下：
[0041] 其制備方法包括以下步驟：
[0042] 向配液罐加入60 %處方