一種苯磺順阿曲庫銨精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種苯磺順阿曲庫銨精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 南京大學的公開論文《順曲庫銨的合成與性質(zhì)研宄》中有介紹說：阿曲庫銨苯磺 酸鹽分子中有一個手性碳原子和一個手性氮原子，順式阿曲庫銨是阿曲庫銨的10種同分 異構(gòu)體之一。本文以四氫罌粟堿為起始原料，用N-乙酰基-L-亮氨酸為拆分劑，拆分得到 R-四氫罌粟堿N-乙酰基-L-亮氨酸鹽，游離得R-四氫罌粟堿，然后參照制備苯磺酸阿曲庫 銨相同的方法，和1，5-亞戊基二丙烯酸酯縮合得縮合物，再成草酸鹽，精制，游離后和苯磺 酸甲酯反應(yīng)得（1R，1'R)阿曲庫銨苯磺酸鹽，最后經(jīng)柱層析得苯磺酸順曲庫銨。通過對國內(nèi) 外研制的骨骼肌松弛劑進行綜合評價，研宄開發(fā)成功由國產(chǎn)原料開始合成，拆分其手性中 間體，得到光學活性中間體，直至順曲庫銨的新工藝和分析、中控方法。并按照國家《新藥評 審辦法》進行化學合成和藥學性質(zhì)方面的研宄，系統(tǒng)進行臨床前的研宄。新工藝可進行工業(yè) 化生產(chǎn)，合成的樣品完全符合藥品檢驗的標準。一、綜述了肌松劑的歷史發(fā)展、合成和結(jié)構(gòu) 變化，及肌松劑的性質(zhì)和市場分析。二、闡明了阿曲庫銨和順曲庫銨的藥理活性，并對手性 藥物的藥理活性進行了描述。三、順曲庫銨的合成與性質(zhì)研宄。
[0003] 苯磺順阿曲庫銨由于性質(zhì)不穩(wěn)定，用柱層析方法較難控制，現(xiàn)利用其結(jié)構(gòu)中含有 氨基和羧基，與氨基酸類似，在等電點有較強穩(wěn)定特性，用酸水洗去水溶性雜質(zhì)（雜質(zhì)E，D， 見表1)，用乙酸乙酯去除部分脂溶性雜質(zhì)（F，G，Cl，C2見表1)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的：為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種苯磺順阿曲庫銨精制方 法。
[0005] 技術(shù)方案：一種苯磺順阿曲庫銨精制方法，包括如下步驟：
[0006] 步驟一：將苯磺順阿曲庫銨粗品溶于二氯甲烷；
[0007] 步驟二：將苯磺順阿曲庫銨粗品放入純化水中，加入苯磺酸，調(diào)PH值到1?5,加 入苯磺順阿曲庫銨二氯甲烷溶液中，劇烈攪拌4?15分鐘，靜置分去水層，重復(fù)以上步驟 1?7次，可以去除大部分水溶性雜質(zhì)；
[0008] 步驟三：在二氯甲烷層加入4A型分子篩，攪拌下充分干燥；
[0009] 步驟四：濾除分子篩，控溫至20?50°C，攪拌下滴入與苯磺順阿曲庫銨重量比為 20?50倍的乙酸乙酯；
[0010] 步驟五：除去乙酸乙醋，用重量比為5?15倍的二氯甲烷溶解，攪拌下慢慢滴入重 量比為20?100倍的無水乙醚中，濾除乙醚，干燥后得苯磺順阿曲庫銨成品。
[0011] 作為優(yōu)化：所述步驟一中，苯磺順阿曲庫銨粗品與二氯甲烷的重量比為1:5?15。
[0012] 作為優(yōu)化：所述步驟二中，順阿曲庫按粗品與純化水的重量比為1:5?15。
[0013] 作為優(yōu)化，所述步驟二中，水洗次數(shù)為5次。
[0014] 作為優(yōu)化，所述步驟四中，順阿曲庫銨粗品與乙酸乙酯的重量比為1:28。
[0015] 有益效果：本發(fā)明解決了苯磺順阿曲庫銨不能精制的難題，相比較于柱層析方法， 簡單、易操作。
[0016] 表1苯磺順阿曲庫按部分雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式
【主權(quán)項】
1. 一種苯磺順阿曲庫銨精制方法，其特征在于：包括如下步驟： 步驟一：將苯磺順阿曲庫銨粗品溶于二氯甲烷； 步驟二：將苯磺順阿曲庫銨粗品放入純化水中，加入苯磺酸，調(diào)PH值到1?5,加入苯 磺順阿曲庫銨二氯甲烷溶液中，劇烈攪拌4?15分鐘，靜置分去水層，重復(fù)以上步驟1?7 次，可以去除大部分水溶性雜質(zhì)； 步驟三：在二氯甲烷層加入4A型分子篩，攪拌下充分干燥； 步驟四：濾除分子篩，控溫至20?50°C，攪拌下滴入與苯磺順阿曲庫銨重量比為20? 50倍的乙酸乙酯； 步驟五：除去乙酸乙醋，用重量比為5?15倍的二氯甲烷溶解，攪拌下慢慢滴入重量比 為20?100倍的無水乙醚中，濾除乙醚，干燥后得苯磺順阿曲庫銨成品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺順阿曲庫銨精制方法，其特征在于：所述步驟一中，苯磺 順阿曲庫銨粗品與二氯甲烷的重量比為1:5?15。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺順阿曲庫銨精制方法，其特征在于：所述步驟二中，順阿 曲庫銨粗品與純化水的重量比為1:5?15。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺順阿曲庫銨精制方法，其特征在于：作為優(yōu)化，所述步驟 二中，水洗次數(shù)為5次。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯磺順阿曲庫銨精制方法，其特征在于：作為優(yōu)化，所述步驟 四中，順阿曲庫銨粗品與乙酸乙酯的重量比為1:28。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯磺順阿曲庫銨成品精制方法，將苯磺順阿曲庫銨粗品溶于二氯甲烷；將苯磺順阿曲庫銨粗品放入純化水中，加入苯磺酸，調(diào)PH值到1～5，加入苯磺順阿曲庫銨二氯甲烷溶液中，劇烈攪拌，靜置分去水層，重復(fù)以上步驟1～7次，去除大部分水溶性雜質(zhì)；在二氯甲烷層加入4A型分子篩，攪拌下充分干燥；濾除分子篩，控溫，攪拌下滴入乙酸乙酯；除去乙酸乙酯，用二氯甲烷溶解，攪拌下慢慢滴入重量比為20～100倍的無水乙醚中，濾除乙醚，干燥后得苯磺順阿曲庫銨成。發(fā)明對苯磺順阿曲庫銨純化有了改進，使產(chǎn)品質(zhì)量有所提高，改變原來產(chǎn)品不合格需要柱層析進行純化，柱層析不僅無法量化生產(chǎn)，而且耗時，操作要求也較高。
【IPC分類】C07D217-20
【公開號】CN104557703
【申請?zhí)枴緾N201510042349
【發(fā)明人】黃樂群, 周忠
【申請人】江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月27日