專利名稱:高純度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的制備方法
本發(fā)明涉及α-氰基丙烯酸酯的制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及高純度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，特別是α-氰基丙烯酸正辛酯的制備方法。
眾所周知，α-氰基丙烯酸酯單體無需加熱或催化、或在極微量的陰離子存在下便會很容易地聚合，故自聚給α-氰基丙烯酸酯，尤其是α-氰基丙烯酸高碳烷基酯單體的制備以及貯存帶來困難。美國專利3，254，111號公開了α-氰基丙烯酸酯的制備方法，該方法包括將氰基乙酸酯與甲醛以1～2∶1的摩爾比，在堿性縮聚催化劑和象苯這類低沸點溶劑的存在下進行反應(yīng)，從而生成一種低分子量的過渡縮聚物。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，得到無水的粗制液態(tài)縮聚物。然后直接用所得到的縮聚物(無需干燥)在有阻聚劑存在下進行加熱解聚，蒸出的單體蒸汽經(jīng)冷凝后即為所需的α-氰基丙烯酸酯單體。用該方法獲得的縮聚中間體的分子量相當(dāng)?shù)?，在一定條件下裂解成基本上只含α-氰基丙烯酸酯和不再進一步分解的α，α′-二氰基戍二酸酯，用該方法生產(chǎn)的單體因水份含量甚微，故無自聚的危險。美國專利3，465，027號對上述專利進行了改進，他們發(fā)現(xiàn)熱裂解時，若有堿性催化劑存在會使反應(yīng)產(chǎn)物分解成原料，即氰基乙酸酯，而且還會與酸性陰離子阻聚劑反應(yīng)，故污染了反應(yīng)產(chǎn)物，他們還發(fā)現(xiàn)在縮聚體中存在微量可溶性磷酸，能減少熱裂解產(chǎn)生的付反應(yīng)并保證熱裂解獲得滿意的結(jié)果。因此通過控制反應(yīng)條件和添加劑的量，從而制得高純度的α-氰基丙烯酸酯單體。
α-氰基丙烯酸酯，特別是象α-氰基丙烯酸正辛酯這類高碳烷基酯具有廣泛的用途，特別是它們具有優(yōu)良的醫(yī)學(xué)性能，在絕育、胃止血、栓塞血管、封閉瘺孔、五宮科、膠接體表皮膚等臨床應(yīng)用中用作組織粘合劑，顯示出獨特的治療效果。本發(fā)明的目的就是提供高純度的醫(yī)用α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。因此，本發(fā)明對美國專利3，465，027號所述方法進行了改進，提供了更有效的制備α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，特別是α-氰基丙烯酸正辛酯的方法。本發(fā)明方法的化學(xué)反應(yīng)可表示如下
式中R即本文所述“高碳烷基”一詞是指具有5-10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，直鏈烷基較好，最好是正辛基;n為5-12的正整數(shù)。
具體地說，本發(fā)明方法包括先將甲醛溶于低級醇類溶劑中，加入堿性縮聚催化劑，攪拌。然后逐漸升溫，再滴加氰基乙酸高碳烷基酯，接著充分回流，回收低級醇，然后加入低沸點有機溶劑，回流脫水，回收上述有機溶劑，再迅速加入象五氧化二磷這類陰離子阻聚劑和游離基阻聚劑，脫除殘余微量水份。接著采用減壓蒸餾，在抽真空的同時，升溫脫除殘留有機溶劑，縮聚體在一定真空度和溫度下裂解，得到α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的粗單體。然后再進行精餾，即可得到高純度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。用上述方法制備α-氰基丙烯酸高碳烷基酯，產(chǎn)率高達71%-82%，而總的反應(yīng)時間卻縮短在4小時以內(nèi)，從而顯著地提高生產(chǎn)效率。
本發(fā)明方法的改進之一是先將多聚甲醛溶于醇類溶劑中形成均相反應(yīng)體系，然后加入堿性縮聚催化劑，攪拌。接著將純度為95%以上的氰基乙酸高碳烷基酯滴加到上述混合物中，再蒸除醇類溶劑。上述醇類溶劑可以是甲醇、乙醇和丙醇等低級醇，最好是甲醇;氰基乙酸高碳烷基酯與甲醛的摩爾比根據(jù)所用氰基乙酸酯的性質(zhì)而定，該摩爾比對單體的合成以及合成的單體的穩(wěn)定性十分重要，通常該摩爾比為1～1.25∶1，最好為1.02～1.06∶1;縮聚反應(yīng)的溫度通常為20-130℃，在60°-80℃的范圍內(nèi)更好，最好為70-74℃，應(yīng)防止溫度上下波動;所用的堿性縮聚催化劑為有機堿，如喹啉、哌啶、吡啶、二乙胺之類的二烷基胺等，最好為哌啶，哌啶的用量為每摩爾甲醛0.2-0.4毫升;加完酯至回收甲醇前的反應(yīng)時間隨酯基碳原子數(shù)增加而增加，通常為5-20分鐘，最好為10分鐘左右?；厥占状紩r燒瓶內(nèi)溫度最高控制在90℃±5℃，不應(yīng)超過100℃。
在上述縮聚步驟完成后，反應(yīng)混合物中有水生成，該水份會使單體發(fā)生陰離子聚合，造成裂解困難，甚至完全不發(fā)生裂解反應(yīng)。因此，需要向反應(yīng)混合物中加入無水有機溶劑，使其與水形成共沸混合物以蒸餾去除殘留在混合物中的水份，該溶劑還可用來溶解生成的縮聚體。顯然，共沸劑的蒸餾溫度必須低于縮聚體的裂解溫度，通常選用苯、甲苯或二甲苯等作共沸溶劑，但最好選用沸程為60-90℃的石油醚作為共沸溶劑，因為該溶劑除具有合適的蒸餾溫度外，無毒性，與苯一類有毒溶劑相比具有優(yōu)越性，便于操作，減少污染。石油醚的添加量為每摩爾甲醛100～400毫升，最好為120～250毫升。通常共沸蒸餾溫度為70-80℃，最好為72-76℃，脫水時間為1～2小時，在完全脫水后，回收石油醚，然后迅速加入陰離子阻聚劑和游離基阻聚劑，快速攪拌。加入的陰離子阻聚劑可中和堿性催化劑，抑制生成的單體發(fā)生陰離子型聚合，該阻聚劑的例子有五氧化二磷、焦磷酸、聚磷酸等酸性物質(zhì)，最好使用五氧化二磷，因為該陰離子阻聚劑既能除去反應(yīng)混合物中的堿性催化劑，又因其具有很強的脫水能力，可脫除殘余的微量水份，從而防止生成不需要的付產(chǎn)品。使用的五氧化二磷應(yīng)略過量，但也應(yīng)避免過量太多，因過量的酸會導(dǎo)致某些揮發(fā)性付產(chǎn)品的形成，從而影響制得的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的純度以及單體的產(chǎn)率。五氧化二磷的用量為每摩爾甲醛4-12克，最好為6-8克;上述游離基阻聚劑的加入可抑制因加熱而引起的游離基引發(fā)聚合，該阻聚劑可以是氫化苯醌、鄰苯二酚、叔丁基二酚、聯(lián)苯三酚，最好是氫化苯醌，其用量為每摩爾甲醇0.02克。
在上述脫水過程完成之后，不需要過濾分離，在小心緩慢提高真空度的同時，升高溫度，脫除物料中的殘余石油醚，當(dāng)燒瓶內(nèi)溫度達120～160℃，最好達130～150℃，真空度小于10毫米汞柱時，標(biāo)明低沸點物已脫完。接著提高升溫速度，當(dāng)溫度達185-230℃，真空度為1-10毫米汞柱，最好溫度為190～210℃，真空度為1-6毫米汞柱時，縮聚體開始裂解，裂解時間為20-60分鐘。將真空條件下蒸出的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的粗單體收集在加有游離基阻聚劑如氫化苯醌和陰離子阻聚劑如五氧化二磷的燒瓶中，氫化苯醌的用量為每摩爾粗單體0.01～0.1克，五氧化二磷的用量為每摩爾粗單體0.001～0.01克。將所得粗單體進一步精餾，快速升溫，小心緩慢抽真空，當(dāng)真空度為1-6毫米汞柱時，收集各單體相應(yīng)沸點時的餾份。在縮聚體的裂解和粗產(chǎn)物的精餾階段，一般通入二氧化硫作為陰離子阻聚劑，但因二氧化硫會嚴重腐蝕設(shè)備，影響正常操作和污染環(huán)境等不利因素，本發(fā)明不采用，而是通過控制反應(yīng)條件以及添加劑的量來有效地抑制α-氰基丙烯酸酯的陰離子聚合。這也是本發(fā)明的特點之一。
用本發(fā)明方法制得的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯經(jīng)測定，其純度高達97%～99.5%;用上述單體與微量增韌劑共混物進行毒理實驗，急性毒性LD50屬于低毒級(9.91克/千克體重)，亞急性毒性為陰性，無致癌、致畸、致突變作用，全部適合于臨床應(yīng)用。
下列實施例將進一步說明本發(fā)明，但這并不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1α-氰基丙烯酸正戊酯單體的制備在裝有回流分水器、冷凝器、攪拌裝置、溫度計和滴液漏斗的3升三頸圓底燒瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩爾甲醛)、0.6毫升哌啶，攪拌并升溫至40℃，滴加322.4克(2.08摩爾)氰基乙酸正戍酯，約15分鐘內(nèi)加完，在66～70℃回流15分鐘。再回收甲醇，回收最高溫度為97℃，接著滴加500毫升石油醚，在64～68℃范圍內(nèi)回流脫水至分水器中無小水珠滴落，再回流一段時間，回收石油醚至溫度115。迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氫化苯醌，充分攪拌。拆去攪拌裝置，改換成減壓蒸餾裝置，在緩慢抽真空的同時，升高溫度，脫除殘余石油醚，當(dāng)溫度達120℃，真空度小于10毫米汞柱時，換接收瓶，用裝有0.02克氫化苯醌和0.004克五氧化二磷的二頸燒瓶收集真空度為6毫米汞柱，溫度為175-210℃時裂解出的α-氰基丙烯酸正戍酯粗單體，歷時40分鐘。接著將所得粗單體進行粗餾，快速升溫并抽真空，在真空度為5.4毫米汞柱時，收集溫度為113℃時的餾份，得到精餾產(chǎn)物264.5克，產(chǎn)率為79.2%。
實施例2α-氰基丙烯酸2-乙基-己酯的制備在實施例1所描述的3升三頸圓底燒瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩爾甲醛)、0.6毫升哌啶，攪拌并升溫至40℃，向混合物中滴加417.6克(2.12摩爾)氰乙酸2-乙基-己酯，約12分鐘內(nèi)加完，在68-72℃范圍內(nèi)回流15分鐘，然后回收甲醇，回收最高溫度為98℃。接著加入450毫升石油醚，在66～68℃范圍內(nèi)回流脫水至分水器中無小水珠滴落，再回流一段時間，回收石油醚至溫度達115℃，迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氫化苯醌，充分攪拌。拆去攪拌裝置，改換成減壓蒸餾裝置。在抽真空的同時，升高溫度，脫除殘余石油醚，當(dāng)溫度達125℃時，換接收瓶，用裝有少量氫化苯醌和五氧化二磷的二頸燒瓶收集真空度為5-6毫米汞柱，溫度為180～215℃時裂解出的α-氰基丙烯酸2-乙基-己酯的粗單體。接著將所得粗單體進行精餾，快速升溫并抽真空，收集真空度為6毫米汞柱，溫度為128℃時的餾份，得精餾產(chǎn)物325.4克，產(chǎn)率為77.8%。
實施例3α-氰基丙烯酸正辛酯的制備在實施例1所描述的3升三頸圓底燒瓶中加入154克甲醛甲醇溶液(含2摩爾甲醛)，0.6毫升哌啶，攪拌并升溫至45℃。將445.8(2.08摩爾)氰乙酸正辛酯在15分鐘內(nèi)滴加到上述混合物中，在70-75℃回流10分鐘。然后繼續(xù)升溫蒸餾，回收甲醇，回收的最高溫度為98℃。接著滴加500毫升石油醚，在74～76℃范圍內(nèi)回流脫水至分水器中無小水珠滴落，再回流一段時間，回收石油醚至溫度達116℃。迅速加入14克五氧化二磷和0.04克氫化苯醌，充分攪拌。拆去攪拌裝置，改換成減壓蒸餾裝置，在抽真空的同時，升高溫度，脫除殘余石油醚，當(dāng)溫度達150℃時，換接收瓶，用裝有0.02克氫化苯醌和0.004克五氧化二磷的二頸燒瓶收集真空度為6～3毫米汞柱，溫度為190～224℃時裂解出的α-氰基丙烯酸正辛酯的粗單體，歷時20分鐘。接著將所得的粗單體進行精餾，快速升溫并抽真空，在真空度為6毫米汞柱時，收集溫度為138℃時的餾份，得到340.2克精餾產(chǎn)物，產(chǎn)率為81.4%。
實施例4α-氰基丙烯酸正辛酯的制備按實施例3所述方法操作，但氰基乙酸正辛酯的用量為417.6克(2.12摩爾)，得到精餾產(chǎn)物301.8克，產(chǎn)率為72.2%。
權(quán)利要求
1.制備高純度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯(高碳烷基酯是指具有5-10個碳原子)的方法，該方法包括將氰基乙酸高碳烷基酯在堿性縮聚催化劑存在下與甲醛的低級醇溶液在一定溫度下進行縮聚反應(yīng)?；厥盏图壌?，然后加入能與水共沸的低沸點有機溶劑，回流脫水并回收上述溶劑。在一定的真空度，足夠的溫度和阻聚劑存在的條件下使縮聚體裂解，得到粗單體，再進行精餾，從而獲得高純度的α-氰基丙烯酸高碳烷基酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中溶解甲醛的低級醇可以是甲醇、乙醇和丙醇。操作順利是將氰基乙酸高碳烷基酯滴加到甲醛的低級醇溶液與堿性催化劑的混合物中，接著回流，然后回收低級醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中所述能與水共沸的低沸點有機溶劑為沸程為60-90℃的石油醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1制備高純度α-氰基丙烯酸正辛酯的方法，該方法包括將氰乙酸正辛酯以每摩爾甲醛1～1.25摩爾的量在哌啶存在下與甲醛的低級醇溶液在60～80℃的溫度下進行縮聚反應(yīng)?；厥盏图壌?，然后加入石油醚，在70～80℃回流脫水并回收石油醚。在陰離子阻聚劑和游離基阻聚劑的存在下，在真空度為1～10毫米汞柱，溫度為185～230℃的條件下使縮聚體裂解。將得到的粗單體在微量陰離子阻聚劑和游離基阻聚劑的存在下，進行減壓精餾，從而得到高純度的α-氰基丙烯酯正辛酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中低級醇為甲醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中氰基乙酸正辛酯與甲醛的摩爾比為1.02～1.06∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中縮聚反應(yīng)的溫度為70～74℃，時間為5～20分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中用石油醚與水形成共沸物的脫水溫度為72-76℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中陰離子阻聚劑為五氧化二磷，游離基阻聚劑為氫化苯醌，裂解前的用量分別為每摩爾甲醛7克和0.02克。
10.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的方法，其中縮聚體在真空度為1～6毫米汞柱且溫度為190～210℃的條件下裂解。
專利摘要
制備高純度α-氰基丙烯酸高碳烷基酯的方法，該方法包括將氰基乙酸高碳烷基酯在堿性縮聚催化劑存在下與甲醛的低級醇溶液在一定溫度下進行縮聚反應(yīng)?；厥盏图壌?，然后加入能與水共沸的低沸點有機溶劑，回流脫水并回收上述溶劑。在一定真空度、足夠的溫度和阻聚劑存在下使縮聚體裂解，最后將得到的粗單體進行精餾。
文檔編號C07C253/30GK87103468SQ87103468
公開日1988年11月30日 申請日期1987年5月13日
發(fā)明者田霞, 盧永順 申請人:西安化工研究所導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan