專利名稱：具有含糖化物殘基的交聯(lián)劑的聚合物眼鏡片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由親水單體和交聯(lián)劑經(jīng)聚合得到的交聯(lián)聚合物。尤其是，涉及一種具有眼鏡片，尤其是軟水凝膠接觸鏡片所需性質(zhì)的聚合物。
軟水凝膠膠接觸透鏡近來已成為延長耐久應(yīng)用所選擇的鏡片設(shè)計(jì)。這些鏡片是由諸如甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)的親水單體經(jīng)聚合而制得。也可以使用其它親水單體，如N.N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)，盡管這些可替換的單體尚未發(fā)現(xiàn)像HEMA那樣被普遍接受用作日?；蜓娱L耐久應(yīng)用的商業(yè)上可行的制作接觸鏡片。
由HEMA的聚合反應(yīng)產(chǎn)物(聚HEMA)構(gòu)成的接觸鏡片在水中被溶漲制備一水凝膠。對于高含水的水凝膠，水凝膠鏡片的水含量是患者舒適程度的一個重要因素，因?yàn)檠鯕馔ㄟ^鏡片的滲透性就取決于其水含量。由于接觸鏡片戴鏡者眼睛的角膜組織需要氧氣來“呼吸”，因此鏡片的水含量，及由此其氧滲透性對于達(dá)到戴鏡者舒適和角膜健康的可接受程度都是重要的因素。
盡管聚HEMA鏡片可用水溶脹形成具有最低可容許水含量和氧氣滲透性的水凝膠，然而，單單由聚HEMA組成的這種鏡片對于日常使用和維護(hù)并不呈現(xiàn)出足夠的機(jī)械性能。因此，商業(yè)上可得的接觸鏡片是不僅由HEMA，還有一種交聯(lián)單體經(jīng)聚合而制成的，以增強(qiáng)制成鏡片的機(jī)械性能。常規(guī)使用的交聯(lián)單體是乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)。交聯(lián)單體改進(jìn)成品鏡片的機(jī)械性能的同時，也增強(qiáng)了鏡片的處理性能，但它也有不利的影響。高量的常規(guī)交聯(lián)劑足以降低成品鏡片的水含量并提高了其脆性。水含量的降低使氧氣穿過鏡片的滲透性也降低，這依次降低了在戴鏡持續(xù)期內(nèi)患者的舒適和角膜的健康。鏡片脆性的提高使得該鏡片更易碎，并因此對斷裂更敏感。
由于不管是單獨(dú)的聚HEMA還是HEMA與一種交聯(lián)劑的反應(yīng)產(chǎn)物都不能產(chǎn)生軟接觸鏡片最佳的性能，商業(yè)上可得的鏡片一般摻入另外單體組分并由此制成鏡片。例如，常常加入諸如甲基丙烯酸(MMA)之類的陰離子單體來進(jìn)一步提高鏡片的水含量，以及加入諸如丙烯酸或甲基丙烯酸烷基酯之類疏水單體以進(jìn)一步改進(jìn)成品鏡片的機(jī)械性能。遺憾的是，仍有許多需要改進(jìn)眼鏡，尤其是軟水凝膠接觸鏡片所需要的性能的余地，因此人們已付出了許多努力來開發(fā)由新聚合物體系得到的這種鏡片。
在各種文獻(xiàn)中充滿了許多嘗試從獨(dú)特的聚合物體系制備水凝膠接觸鏡片的很多例子。以下討論是一些與這些可替換的聚合物最相關(guān)的技術(shù)用來制造眼鏡。
美國專利3988274敘述一種設(shè)計(jì)由多種單體組分制造的軟接觸鏡片，得到最佳的氧氣滲透性和強(qiáng)度。其主要單體是亞烷基二醇單甲基丙烯酸酯，例如HEMA，或聚乙二醇的單甲基烯酸酯(PEG的單酯)。交聯(lián)單體是一種常規(guī)多官能單體，例如EGDMA，或較高分子量的交聯(lián)劑例如聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。加入丙烯酸或甲基丙烯酸是為了提高水含量，而加入丙烯酸或甲基丙烯酸的烷基酯例如N-已基甲基丙烯酸酯是為了改進(jìn)強(qiáng)度。
美國專利5034461敘述了由共聚物制成的接觸透鏡，該共聚物是常規(guī)的烯屬反應(yīng)單體例如HEMA，或這些單體的氟化類似物，和一預(yù)聚物。該預(yù)聚物是按順序先由一個異氰酸酯終端的多元醇與一聚(亞烷基)二醇反應(yīng)，然后再將此反應(yīng)產(chǎn)物用HEMA封端而制成的。
美國專利4780488敘述了由多官能單體的交聯(lián)聚合物制備接觸鏡片材料。在其一個實(shí)施例中，多官能單體是先用二異氰酸酯封端聚(亞烷基)二醇，例如聚丙二醇(PPG)，然后使它與HEMA反應(yīng)使具有烯不飽和性封端的多元醇官能化而制成的。通過加入常規(guī)的交聯(lián)劑可以改進(jìn)尺寸穩(wěn)定性。
歐州專利申請321403敘述了由交聯(lián)的聚乙烯醇(PVA)制成的接觸鏡片。在一個實(shí)施例中，PVA衍生物是通過PVA與甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)反應(yīng)而制備的。PVA/GMA可與一種乙烯基單體組合物進(jìn)行共聚，該組合物含有主要量的疏水單體和少量親水單體。
美國專利4921956敘述了一種制備反應(yīng)改性劑，該改性劑可用來提高由親水聚合物制成的軟接觸鏡片水含量。在一個實(shí)施例中，該改性劑含有氰酸酯官解度，它可與親水單體進(jìn)行反應(yīng)，該單體被聚合形成鏡片。
最近，人們開發(fā)了一種接觸鏡，它是由含有葡萄糖或蔗糖衍生物的聚合物制備的。美國專利5196458揭示了從含有這種葡萄糖或蔗糖衍生物的聚合物制備接觸鏡片。通過烷氧基化的葡萄糖或蔗糖與封端的，游離基反應(yīng)性異氰酸酯，例如一種紫外光可固化(UV-可固化)的異氰酸酯反應(yīng)形成一預(yù)聚物。該游離基反應(yīng)異氰酸酯先通過其與一種聚烷基醚，例如PEG或PPG進(jìn)行反應(yīng)，然后再使此中間體與一個二異氰酸酯反應(yīng)而封端。在一相關(guān)的揭示中，1990年10月31日公開的歐州專利申請394496講授了糖化物衍生物，它們可被聚合形成生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的聚合物。在一個實(shí)施例中，糖化物衍生物是一苷衍生物，它是通過烷基苷，例如甲基苷，與一種丙烯酸或甲基丙烯酸的酯，例如HEMA，進(jìn)行反應(yīng)而制備的。
從可替換的聚合物體系制備眼鏡，尤其是軟水凝膠接觸鏡片的另一種嘗試在1990年12月20日公開的歐州專利申請493620中加以敘述。此出版物講授從如下的反應(yīng)產(chǎn)物制鏡a)用UV-可固化的異氰酸酯封端的聚烷基醚(包括三或四官能的聚烷基醚)，b)具有烯屬官能度的氟單體，c)親水單體，例如HEMA或DMA，和d)常規(guī)的交聯(lián)劑如EGDMA。
在做出許多努力以使眼鏡，尤其是軟接觸鏡片的性能最佳化的同時，這些努力尚不能滿足制作眼鏡的最終目的，即在持續(xù)的戴鏡過程中不僅要有適于患者舒適和角膜健康的理想性能，而且要有顯著的機(jī)械性能。真正需要的是這樣一種聚合物，當(dāng)該聚合物被制成眼鏡，尤其是軟水凝膠接觸鏡片時，它具有必要的性能來達(dá)到最高程度的患者舒適感和角膜健康而且不明顯犧牲其機(jī)械性能。
一方面，本發(fā)明涉及一種交聯(lián)聚合物。該交聯(lián)聚合物含有親水單體和一定交聯(lián)量含有糖化物殘基的多官能化合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
另一方面，本發(fā)明是一種眼鏡片，該眼鏡片含有以上所述的交聯(lián)聚合物。
本發(fā)明的交聯(lián)聚合物呈現(xiàn)眼鏡片，尤其是軟水凝膠接觸鏡片所特別所需的必不可少的系列性能。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，意外地發(fā)現(xiàn)，在聚合物中摻入作為交聯(lián)劑的多官能化合物(由該聚合物制成軟水凝膠鏡片)實(shí)際上不僅增強(qiáng)了其機(jī)械性能，而且增強(qiáng)了持續(xù)戴鏡應(yīng)用時與患者舒適性和角膜健康相關(guān)聯(lián)的性能。這與預(yù)期的一種交聯(lián)單體或預(yù)聚物摻入由其制鏡的聚合物時性能的變化正好相反。
特別是，通過在鏡片中摻入多官能化合物所觀察到的改進(jìn)是其模量增加，并因此其處理性能也相應(yīng)改進(jìn)。但在鏡片性能中所呈現(xiàn)的有利改進(jìn)超出了模量的改進(jìn)。另外隨著多官能化合物的摻入鏡片的水含量意想不到地增加了，因此通過鏡片的氧氣滲透性也增加了，從而增強(qiáng)了患者的舒適性和角膜的健康性。提高鏡片的水含量是在保持其伸長率的同時而實(shí)現(xiàn)的，這意味著鏡片不會變得更脆并此更易碎。所有這些值得注意的性能變化與常規(guī)交聯(lián)單體例如EGDMA摻入到制成聚合鏡片的單體系統(tǒng)中所呈現(xiàn)的那些性能變化正好相反。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施例中，親水單體和多官能化合物在眼鏡片模具中存在惰性稀釋劑的條件下發(fā)生聚合反應(yīng)。當(dāng)在單體混合物中摻入優(yōu)選的多官能化合物作為交聯(lián)劑并結(jié)合使用優(yōu)選的稀釋劑時，聚合的鏡片當(dāng)在模具中形成時，其收縮性基本上降低到相當(dāng)于在眼科技術(shù)領(lǐng)域先前所用的常規(guī)單體-稀釋劑系統(tǒng)的收縮性。
本發(fā)明的交聯(lián)聚合物可用于任何應(yīng)用，它有利于所提供的性能的最佳平衡。有利的是，該聚合物可用于生物醫(yī)學(xué)的應(yīng)用，尤其是用于制作眼鏡片，例如軟水凝膠接觸鏡片。
該多官能化合物是含有至少兩個活性聚合位置的交聯(lián)劑。活性位置的數(shù)量將取決于衍生該化合物所選擇的特殊糖化物。此聚合位置優(yōu)選是烯屬不飽和位置，且每個這樣的位置優(yōu)選呈現(xiàn)在該化合物分子支鏈的終端。
該化合物可以是多官能單體或低聚物，但是與用于制備眼鏡片的常規(guī)交聯(lián)劑，例如EGDMA，相比優(yōu)選是具有相當(dāng)高分子量的多官能預(yù)聚物。優(yōu)選的是，所述預(yù)聚物的數(shù)均分子量在大約700和50000之間。最優(yōu)選的數(shù)均分子量是在大約9000和20000之間。如果預(yù)聚物的分子量小于大約700，當(dāng)預(yù)聚物與親水單體聚合形成交聯(lián)聚合物時所得到的交聯(lián)密度可能不合乎需要地高。這種提高交聯(lián)密度將相反的降低溶脹聚合物的水含量，并由此而降低其氧氣滲透性。另外，該聚合物可能隨著其脆性不合乎需要地增加而呈現(xiàn)伸長下降。對于分子量高于大約50000，盡管可能使用這些較高分子量的預(yù)聚物，但是很難加工這種預(yù)聚物來制作所需的眼鏡片。
為了定義本發(fā)明的目的，“糖化物殘基”是單糖，低聚糖，或多糖的殘基。優(yōu)選的是該糖化物殘基是具有1至6，包括1和6，優(yōu)選1至5，包括1和5，更優(yōu)選1至3，包括1和3，個糖單元的單糖或低聚糖?？梢允褂玫囊恍﹥?yōu)選糖化物的例子是在1990年10月31日公開的歐州專利申請394496中所陳述的，這里將其引作參考。最優(yōu)選的糖化物殘基是由單糖和二糖衍生的。當(dāng)然最優(yōu)選的是葡萄糖和蔗糖。
多糖也可用來制備多官能預(yù)聚物。另外，可以使用含有羧基的多糖。這些多糖的例子包括藻酸、果膠，和某些葡萄胺聚糖。還有一些糖可以使用如麥芽糖，乳糖，甲基-β-D-半乳糖苷或甲基-β-D-吡喃半乳糖苷或甲基化的脫氧核糖。
除了糖化物殘基以外，本發(fā)明優(yōu)選的多官能預(yù)聚物與常規(guī)的交聯(lián)劑相比不僅具有相當(dāng)高的分子量，而且含有許多氨基甲酸酯或脲殘基物。為規(guī)定本發(fā)明的目的，這些氨基甲酸酯或脲殘基可用下式表示 其中R1是0或NH優(yōu)選的多官能預(yù)聚物是由下式表示[S-(A)n]y其中S是五或六元糖化物環(huán)的殘基;
A＝-(CH2)b-O-R2-(R3)c-(R4)t-(OCNH-R5)un是2和4之間的數(shù)，包括2和4;
y是1和4之間的數(shù)，包括1和4;
b是0或1;但需至少一個A，b是1;
c是0或1;
R2＝(CH2CHR6O)xH;
R6是氫或甲基x是8和250之間的數(shù)，包括8和250;
R3＝-OCONH-R7-NHOCO-;
R7是二價基;
R4＝-(CH2(CHR6)aX)zCH2(CHR6)aX(當(dāng)c是1時)，或者，R4＝-O-R8(當(dāng)c是0時);
t是0或1;
x＝0或NH;
a是0和3之間的數(shù)，包括0和3;
z是10和180之間的數(shù)，包括10和180;
R8＝C(R9)3[C(R9)2]d(CH2)e(OCH2CHR6)f;
R9＝H或F;
d是0和30之間的數(shù)，包括0或30;
e是1和69之間的數(shù)，包括1和69;
f是0和50之間的數(shù)，包括0和50;
R5是一個自由基活性端基;及u是0或1，但需當(dāng)c和t每個都等于0時u是0，進(jìn)一步規(guī)定對于至少一個A，u是1。
最好是，S這蔗糖或葡萄糖環(huán)的殘基;n是3或4，優(yōu)選4;y是1和3之間的數(shù)，包括1和3，優(yōu)選1或2;c是1;x是15和125之間的數(shù)，包括15或125，優(yōu)選25和60之間的數(shù)，包括25和60。在優(yōu)選的實(shí)施例中，R7是異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)或甲苯二異氰酸酯(TDI)的殘基;R5是苯乙烯異氰酸酯的殘基，異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯，或HEMA與IPDI或TDI的反應(yīng)產(chǎn)物。在一優(yōu)選的實(shí)施例中，當(dāng)c等于0時，a是1或2，優(yōu)選為1;z是25和145之間的數(shù)，包括25和145，優(yōu)選80和120之間的數(shù)，包括80和120°在另一優(yōu)選實(shí)施例中，當(dāng)c等于0時，d是0和16之間的數(shù)，包括0和16，優(yōu)選為0;e是15和50之間的數(shù)，包括15和50，優(yōu)選21和33之間的數(shù)，包括21和33，f是0。
最優(yōu)選的預(yù)聚物是在1991年10月15日申請的共同待審批的美國申請?zhí)?77767中所敘述的那些預(yù)聚物，在此引作參考。優(yōu)選的預(yù)聚物是由乙氧基化或丙氧基化的葡萄糖或蔗糖與一封端的游離基活性異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)而制備的。該游離基活性異氰酸酯首先由游離基活性異氰酸酯與PEG或PPG反應(yīng)，然后再把此中間產(chǎn)物進(jìn)一步與一個二異氰酸酯反應(yīng)再將其封端。
為了定義本發(fā)明目的，“親水單體”指的是任何單體或單體混合物，在其聚合時，能生產(chǎn)出與水接觸時形成水凝膠的親水聚合物。親水單體的例子包括，但并不限于，丙烯酸或甲基丙烯酸的羥基酯，DMA，NVP，苯乙烯磺酸和羧酸，和現(xiàn)有技術(shù)已知的其它親水單體。
丙烯酸或甲基丙烯酸羥基酯的例子包括HEMA，丙烯酸羥乙酯，甲基丙烯酸甘油酯，甲基丙烯酸羥丙酯，丙烯酸羥丙酯和丙烯酸羥基亞丙酯。優(yōu)選的羥基酯是HEMA。
最優(yōu)選的親水單體是由游離基活性單異氰酸酯與單烷氧基多烷基醚的反應(yīng)產(chǎn)物衍生出的那些單體。所希望的多烷基醚是聚(亞烷基)二醇，例如PEG或PPG，或帶有氨基末端的聚(亞烷基)二醇。該游離基活性單異氰酸酯可以是具有可聚合的烯屬官能度的任何單異氰酸酯。這種異氰酸酯的例子包括異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯(IEM)，苯乙烯異氰酸酯，和HEMA與異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)或與甲苯二異氰酸酯(TDI)的反應(yīng)產(chǎn)物。為了簡化本發(fā)明的敘述，這些優(yōu)選的親水單體將被稱作“單封端的PEG”。
單封端的PEG是優(yōu)選的親水單體，因?yàn)檫@種單體與作為交聯(lián)劑的多官能預(yù)聚物一起可對交聯(lián)的聚合物提供優(yōu)異的物理性能。特別是，這些親水單體能大大提高交聯(lián)聚合物的模量而不犧牲延伸率。使用這些單體明顯使生產(chǎn)的眼鏡片呈現(xiàn)高氧氣滲透性和降低脆性。
優(yōu)選的單封端PEG單體由下式表示CH3(CH2)wO(CH2CHR10)vCONHR11其中W是0和20之間的數(shù)，包括0和20;
V是20和135之間的數(shù)，包括20和135;
R10是氫或甲基;而R11是由下式所表示的任何基團(tuán)
最優(yōu)選的單封端PEG表示為V是85和110之間的數(shù)，包括85和110;W是0和3之間的數(shù)，包括0和3;R10是氫，R11由下式表示 最優(yōu)選的單不飽和多烷基醚是IEM與甲氧基PEG的反應(yīng)產(chǎn)物，因?yàn)樗暮铣上喈?dāng)容易。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，親水單體是一種親水單體的混合物。該優(yōu)選的混合物是單封端的PEG與DMA的混合物。在親水單體混合物中單封端的PEG對DMA的重量比希望是大約1.5∶1至大約4∶1之間，優(yōu)選大約1.5∶1至大約2.5∶1之間。另外，可根據(jù)需要在親水單體混合物中加入少量HEMA。
親水單體最好在單體反應(yīng)混合物中與共聚用單體共聚合以便根據(jù)所要求的特殊應(yīng)用給予其特別改進(jìn)的化學(xué)和物理性能。例如，如果MAA被用作共聚用單體，則眼鏡片的平衡水含量可被提高。類似地，對于特殊的應(yīng)用可以加入其它組分，例如給予成品鏡片UV吸收劑或處理性，美化或美容著色性能。
在特別優(yōu)選的實(shí)施例中，在反應(yīng)混合物中加入一種作為助反應(yīng)劑的氟化單體。該優(yōu)選的氟化單體類是由游離基活性單異氰酸酯與氟化的醇的反應(yīng)產(chǎn)物衍生的那些單體，氟化的醇最好是一元醇，優(yōu)選為脂族醇，優(yōu)選的一元脂族醇是C6-30醇，最優(yōu)選的氟化醇是全氟辛醇。關(guān)于游離基活性單異氰酸酯，它可以是在前所述的任何單異氰酸酯。然而這些物質(zhì)中最優(yōu)選的是IEM，因此最優(yōu)選的氟化單體是IEM與全氟辛醇的反應(yīng)產(chǎn)物。
有利的是，加到反應(yīng)單體混合物中的氟化單體量在反應(yīng)組分的大約2%和大約9%(重量)之間，優(yōu)選在大約5%和大約7%之間。對于眼鏡片的制造加入氟化單體是特別需要的，因?yàn)榉膯误w降低了成品鏡片的表面能以改進(jìn)眼淚成分例如類脂物和蛋白質(zhì)的耐沉積性，如果氟化單體加到反應(yīng)混合物中的量少于大約2%，則不能實(shí)現(xiàn)降低成品鏡片的表面能。相反，如果氟單體的量大于9%，則成品鏡片的光學(xué)特性可能變差，水含量也同樣下降。
在另一優(yōu)選的實(shí)施例中，在反應(yīng)混合物中加入第二種交聯(lián)劑以進(jìn)一步提高由交聯(lián)的聚合物得到的成品鏡片的模量，盡管此交聯(lián)劑可以是任何聚不飽和單體，例如EGDMA，但它最好具有大約500至大約2000之間，優(yōu)選大約750-1500的數(shù)均分子量。此優(yōu)選的交聯(lián)劑是由芳族或環(huán)脂族多元醇，例如雙酚A，與游離基活性單異氰酸酯，例如，IEM的反應(yīng)產(chǎn)物衍生的。它在反應(yīng)混合物中的濃度為反應(yīng)化合物的大約5%和大約25%(重量)之間，優(yōu)選大約13%至大約17%，濃度低于大約5%將不可能提高鏡片的模量，濃度高于大約25%可能反面地影響水含量。
在另一實(shí)施例中，可能希望在反應(yīng)混合物中加入以上所述的親水單體的氟化類似物，和有機(jī)硅氧烷單體以便進(jìn)一步提高性能。這些單體的例子在美國專利5034461中給出，在此引作參考。
單體反應(yīng)混合物也包括一種引發(fā)劑，通常是大約0.05%至1%的游離基引發(fā)劑，它是熱活化的。這種引發(fā)劑的典型例子包括過氧化月桂酰，過氧化苯甲酰，異丙基過碳酸酯，偶氮二異丁腈和已知的氧化還原體系例如過硫酸銨-焦亞硫酸鈉的混合物等等，通過紫外光電子束或放射源的輻射也可用來引發(fā)聚合反應(yīng)，可任意加入聚合引發(fā)劑，例如苯偶姻和其醚，以及電荷轉(zhuǎn)移引發(fā)劑，例如現(xiàn)有技術(shù)已知的二苯甲酮/胺體系。
與親水單體和其它共反應(yīng)物(如果有的話)共聚合反應(yīng)的多官能化合物的量取決于許多因素。此量可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)容易地確定。所選擇的量將取決子多官能化合物分子量，其官能度，以及所需交聯(lián)聚合物的最終性能。當(dāng)所選擇的多官能化合物是具有9000和20000之間的分子量的預(yù)聚物，且含有葡萄糖或蔗糖殘基時，則預(yù)聚物在反應(yīng)混合物中的濃度所希望的是每100克反應(yīng)單體組分大約0.002至大約0.020摩爾之間的預(yù)聚物，更優(yōu)選為每100克反應(yīng)單體組分大約0.003至大約0.0045摩爾之間的預(yù)聚物。
反應(yīng)單體混合物形成交聯(lián)的聚合物的聚合反應(yīng)通常是在有惰性稀釋劑存在下進(jìn)行的。選擇合適的稀釋劑以便溶解混合物的反應(yīng)組分，特別是那此具有相當(dāng)高分子量的單體組分是非常重要的。適于此處所說反應(yīng)單體聚合的稀釋劑揭示于美國專利4889664。優(yōu)選的稀釋劑是二元醇的硼酸酯，最優(yōu)選的硼酸酯是聚乙二醇的那些酯，特別是聚乙二醇400的硼酸酯。優(yōu)選的聚乙二醇硼酸酯的量是反應(yīng)組分的大約25%至大約65%(重量)之間，最優(yōu)選的量是在35%至50%(重量)間。
為敘述本發(fā)明，“眼鏡片”是適合于在角膜上或在眼睛中更換的任何鏡片，這種鏡片的例子包括鞏膜鏡片，接觸鏡片，眼內(nèi)的鏡片和角膜繃帶鏡片。最優(yōu)選的眼鏡片是接觸鏡片。最優(yōu)選的接觸鏡片是軟水凝膠鏡片，水凝膠鏡片可通過溶脹本發(fā)明的交聯(lián)聚合物而制作，它以鏡片的形式被成型，并帶有明顯量的水。
在有合適的惰性稀釋劑存在下優(yōu)選的用于形成所希望的鏡片的方法包括已熟知的離心澆鑄和鑄塑成型方法，例如使用美國專利4568348中所敘述的模具。
當(dāng)制備鏡片的聚合反應(yīng)充分完成時，可把該鏡片水合至其平衡的水含量，優(yōu)選的是，鏡片的水含量范圍在大約35%至大約85%(重量)，更優(yōu)選從大約55%至大約75%(重量)。此范圍對于持久戴鏡應(yīng)用被認(rèn)為是理想的，在這些應(yīng)用中患者的舒適性，角膜健康及使用特性都是關(guān)鍵性能。
以下的例子表示本發(fā)明的最優(yōu)選實(shí)施例。這些例子僅是說明性的，而不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為像所附的權(quán)利要求那樣限制本發(fā)明的范圍。
對于本領(lǐng)域的那些熟練人員在詳細(xì)閱讀本說明書后在所要求的發(fā)明的范圍和精神之內(nèi)做出許多另外的實(shí)施例是顯而易見的。
測試方法1氧氣滲透性(DK)通過鏡片的氧氣滲透性被表示為乘以10-11的DK值，單位是cm2ml O2/s ml mmHg。它是用polagraphic氧氣傳感器測量的，該傳感器由一根4mm直徑的金陰極示銀-氯化銀環(huán)形陽極所組成。
測試方法2拉伸性能(模量，延伸和強(qiáng)度)要被測試的鏡片被切成要測量新要求的試樣尺寸和形狀及橫斷面。然后把試樣附著在一臺配置有荷載傳感器的恒速滑動橫梁移動型測試機(jī)的上部夾緊裝置中。滑動橫梁被降至初始尺度長度并把試樣附著在固定的夾緊裝置上。然后將試樣以恒定應(yīng)變率拉伸并記錄所得的應(yīng)力一應(yīng)變曲線。以百分?jǐn)?shù)表示伸長，以psi(每平方時磅)表示拉伸模量和強(qiáng)度。
測試方法3重量分析水含量(平衡水含量-EWC)制作重量大約5-8克的平盤。這些盤在生理鹽水中平衡，稱重然后脫水和稱重。記錄下恒重后以百分?jǐn)?shù)差值來表示重量分析水含量。
例1(葡聚糖(Glucam)E-20-聚乙二醇(PEG)1000的合成)將全部100克(0.100摩爾)的干燥PEG1000放入一個配置有機(jī)械攪拌和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。該系統(tǒng)用干氮然后用干氧沖洗。將375克干燥的乙腈加到PEG1000中并進(jìn)行混合直到PEG1000完全溶解為止。接著，加入2滴(辛酸亞錫)Stannous Octoate和500ppm MEHQ。通過滴液漏斗加入15.20克(0.098摩爾)弄氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24-28小時。繼續(xù)反應(yīng)進(jìn)程在紅外光譜圖中2270cm-1處消失Nco的吸收譜帶。當(dāng)在2270cm-1處的峰值完全消失時，將以上的反應(yīng)混合物傳送到滴液漏斗。將滴液漏斗里面的內(nèi)容物慢慢加到含有200克干乙腈和17.42克(0.100摩爾)2，4-甲苯二異氰酸酯的溶液中。在紅外線監(jiān)測下繼續(xù)反應(yīng)顯示在3400cm-1附近羥基峰值減弱隨后消失。將27.5克(0.025摩爾)葡聚糖E-20加到以上的混合物中。在2270cm-1處的吸收譜帶消失后于減壓下除去乙腈，得到白色蠟狀固體Glucam E-20 PEG1000。
例2用94.6%甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，5.0%例1中制備的GlucamE-20 PEG 1000和0.40%Darocur 1173制備一種共混料。將以上共混料在40℃減壓下(＜10mmHg)混合30分鐘，然后傳送至接觸鏡片模具。將充滿料模具在大約60℃暴露于UV光(波長300-380nm，劑量＝1.2-1.6焦耳/cm2)20分鐘。然后將鏡片模具分離放入50℃的蒸餾水中3至4小時。經(jīng)初始的水合作用期間之后讓鏡片在生理鹽水中均衡?，F(xiàn)在分別依據(jù)測試方法1，2和3測試此鏡片。
例3用由84.60% HEMA，15.00% Glucam E-20 PEG 1000，和0.40% Darocur 1173構(gòu)成的共混料來制備接觸鏡片。將該共混料按類似于例2的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例4用由74.60% HEMA，25.00% Glucam E-20 PEG 1000和0.40%Darocur1173構(gòu)成的共混料來制備接觸鏡片。將該共混料按類似于例2的方法進(jìn)行處理，并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例5用由64.60% HEMA，35.00% Glucam E-20 PEG 1000，和0.40% Darocur 1173構(gòu)成的共混料制備接觸鏡片。將該共混料用類似于例2的方法進(jìn)行處理，并分別按測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
從表1可以看出，當(dāng)Glucam E-20 PEG1000衍生物增加時，鏡片的水含量，模量和氧氣滲透性都增加。
例6(Glucam P-20衍生物的合成)將總共200克(0.1515摩爾)干燥的Glucam P-20放入配置有機(jī)械攪拌和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。將該系統(tǒng)用干氮然后用干氧沖洗。將600克干燥的乙腈加到GlucamE-20中并讓混合直至Glucam E-20完全溶解為止。接著，加入2滴辛酸亞錫和500ppm MEHQ。通過一滴液漏斗加入42.91克(0.277摩爾)的異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24-28小時。繼續(xù)反應(yīng)進(jìn)程在紅外光譜圖中2270cm-1處的NCO吸收譜帶消失。在減壓下除去乙腈得到粘稠的Glucam P-20衍生物。
例7用94.60%甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，5.0%例6制備的GlucamP-20衍生物，和0.40%Darocur 1173制備一種共混物。把以上的共混物在減壓下(＜10mmHg)于40℃混合30分鐘然后傳送至接觸鏡模具中。該充滿料的模具在大約60℃暴露于UV光(波長300-380nm，劑量-1.2-1.6焦耳/cm2)20分鐘。然后分離鏡片模具并將其放入50℃的蒸餾水中3至4小時。經(jīng)初始的水合作用期間之后，讓鏡片在生理鹽水中均衡。現(xiàn)在可分別依據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例8用由84.60% HEMA，15.00% Glucam P-20衍生物組成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例7的方法進(jìn)行處理，然后分別按照方法1，2和3進(jìn)行測試。
例9用由74.60% HEMA，25.00% Glucam P-20衍生物構(gòu)成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例7的方法進(jìn)行處理，然后分別按照測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例10用由59.60% HEMA，40.00% Glucam P-20衍生物組成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例7的方法進(jìn)行處理，然后分別按照測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
從表2可以看出，當(dāng)Glucam P-20衍生物增加時，水含量和DK下降而模量增加。
例11(Glucam E-20-聚乙二醇(PEG)4500的合成)將總共100克(0.0220摩爾)的干PEG 4500放入一個配置有機(jī)械攪拌和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。將該系統(tǒng)用干氮然后用干氧沖洗。將375克干燥的乙腈加到PEG4500中并讓其進(jìn)行混合直至PEG4500完全溶解為止。接著加入2滴辛酸亞錫和500ppmMEHQ。通過滴液漏斗加入3.41克(0.022摩爾)異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫下進(jìn)行24-28小時。繼續(xù)反應(yīng)進(jìn)程在紅外光譜圖中2270cm-1處消失NCO的吸收譜帶。當(dāng)在2270cm-1處的峰值完全消失時，將以上的反應(yīng)混合物傳送至一滴液漏斗。將滴液漏斗里面的內(nèi)容物慢慢加到含有200克干燥乙腈和3.83克(0.0220摩爾)2.4-甲苯二異氰酸酯的溶液中。在紅外光監(jiān)測下再繼續(xù)反應(yīng)，注意羥基峰值減弱隨后在3400cm-1附近消失。在以上的混合物中加入6.0克(0.006摩爾)Glucam E-20。在2270cm-1處的吸收譜帶消失之后在減壓下除去乙腈，所得白色蠟狀Glucam E-20 PEG4500固體可即以此形式使用。
例12(惰性稀釋劑PEG 400 BAE(硼酸酯)的合成)將總共400克(1摩爾)聚乙二醇400(PEG400)放入一個2升的旋轉(zhuǎn)式汽化器燒瓶中。在以上的燒瓶中加入108.2克(1.75摩爾)硼酸。將燒瓶放入在一個旋轉(zhuǎn)式汽化器上并慢慢減壓(＜0.05～1mmHg)。實(shí)現(xiàn)全真空后將溶器溫度慢慢升至92℃，當(dāng)形成硼酸酯時除去反應(yīng)中的水。得透明粘稠液體PEG 400BAE可即以此形式使用。
例13用58.56%甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，1.20% 例11制備的Glucam E-20 PEG 4500，0.24% Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑PEG 400 BAE制備一種共混物。將以上的共混物在減壓下(＜10mmHg)于40℃混合30分鐘然后傳送至一個接觸鏡片的模中。將該充滿料的模在大約60℃暴露于UV光(波長＝300-380nm，劑量＝1.2-1.6焦耳/cm2)20分鐘。然后將鏡片模分離放入50℃的蒸餾水中3至4小時，經(jīng)初始的水合作用期間之后讓鏡片在生理鹽水均衡?，F(xiàn)在分別依據(jù)測試方法1，2和3測試鏡片。
例14用由55.56% HEMA，4.20%例11制備的Gulcam E-20 PEG4500，0.24% Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑組成的共混物制備接觸鏡片。將此共混物用類似于例13的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例15
用由55.56%HEMA，6.60%例11制備的Glucam E-20 PEG4500，0.24%Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑構(gòu)成的共混物制備接觸鏡片。將此共混物用類似于例13的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例16用由45.36% HEMA，14.40%例11制備的Glucam E-20 PEG4500，0.24% Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑構(gòu)成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例13的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例17用由36.36% HEMA，23.40%例11制備的Glucam E-20 PEG 4500，0.24% Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋構(gòu)成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例13的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
例18用由29.76% HEMA，23.40%例11制備的Glucam E-20 PEG4500，0.24% Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑構(gòu)成的共混物制備接觸鏡片。將該共混物按類似于例13的方法進(jìn)行處理并分別根據(jù)測試方法1，2和3進(jìn)行測試。
從表3可以看出，當(dāng)Glucam E-20 PEG 4500衍生物增加時，EWC，模量和DK也增加。
例19(雙封端雙酚A(BPA)890的合成)將總共200克(0.345摩爾)干燥的photonol 7025放入配置有機(jī)械攪拌和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。把該系統(tǒng)用干氮然后用干氧進(jìn)行沖洗。將375克干燥的乙腈加到BPA中并讓其進(jìn)行混合直到BPA完全溶解為止。接著，加入2滴辛酸亞錫和500ppmMEHQ。通過滴液漏斗加入107.1克(0.690摩爾)異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫進(jìn)行24-28小時。通過紅外光譜圖中2270cm-1NCO吸收譜帶的消失追蹤反應(yīng)進(jìn)程。在減壓下除去乙腈，所得粘稠的液體雙封端BPA 890可即以此形式使用。
例20
(氟化單體(FM)的合成)將總共200克(0.050摩爾)干燥的2.2，3.3，4.4，5.5，6.6，7.7，8.8.8-十五氟-1-辛醇放入配置有機(jī)械攪拌和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。將該系統(tǒng)用干氮然后用干氧進(jìn)行沖洗。將375克干燥的乙腈加到此氟醇中并讓混合15分鐘，接著，將2滴辛酸亞錫加到乙腈/2.2，3.3，4.4，5.5，6.6，7.7，8.8.8-十五氟-1-辛醇混合物中。通過滴液漏斗加入15.52克(0.100摩爾)異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫進(jìn)行24-28小時，通過紅外光譜圖中2270cm-1處NCO吸收譜帶的消失追蹤反應(yīng)進(jìn)程。在減壓下除去乙腈，所得白色蠟狀氟化單體可即以此形式使用。
例21(單封端單甲氧基聚乙二醇(mPEG)2000的合成)將總共200克(0.10摩爾)干燥的mPEG2000放入配置有機(jī)械攪拌，和惰性氣體管的1升三頸燒瓶中。將該系統(tǒng)用干氮然后用干氧沖洗。將600克干燥的乙腈加到此mPEG2000中并讓混合直到mPEG2000完全溶解為止。接著加入2滴辛酸亞錫和500ppmMEHQ。通過滴液漏斗加入15.51克(0.10摩爾)異氰酸根合乙基甲基丙烯酸酯。讓該反應(yīng)在室溫進(jìn)行24-28小時。通過紅外光譜中2270cm-1處NCO吸收譜帶的消失追蹤反應(yīng)進(jìn)程。在減壓下除去乙腈，所得白色蠟狀單封端mPEG 2000可即以此形式使用。
例22用9.36%甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，21.0%例11制備的Glucam E-20 PEG 4500，15%例21制備的mPEG2000，10.2%例19制備的BPA 890，和4.20%例20制備的氟化單體，0.24%Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑制備一種共混物。將以上的共混物在減壓下(＜10mmHg)于40℃維持30分鐘，然后傳送至接觸鏡片模，將該充滿料的模在大約60℃暴露于UV光(波長＝300-380nm，劑量＝1.2＝1.6焦耳/cm2)20分鐘。然后將該鏡片模分離并放入50℃蒸餾水中3至4小時。經(jīng)初始水合作用期之后讓鏡片在生理鹽水中均衡?，F(xiàn)在分別根據(jù)測試方法1，2和3測試該鏡片。
例23用3.36%甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，21.0% 例11制備的Glucam E-20 PEG 4500，21.0%例21制備的mPEG2000，10.2%例19制備的BPA 890，和4.20%例20制備的氟化單體，0.24%Darocur 1173，和40%例12制備的惰性稀釋劑制備一種共混物。將以上的共混物在減壓下(＜10mmHg)于40℃維持30分鐘然后傳送到一個接觸鏡模中。將該充滿料的模在大約60℃暴露于UV光(波長＝300-380nm，劑量＝1.2-1.6焦耳/cm2)20分鐘。然后將鏡片模分離并放入50℃的蒸餾水中3至4小時，經(jīng)初始水合作用期之后讓該鏡片在生理鹽水中均衡?，F(xiàn)在分別根據(jù)測試方法1，2和3測試該鏡片。
從表4可以看出，所揭示范圍內(nèi)單體和交聯(lián)劑的多種組合都將使接觸鏡片材料具有優(yōu)異的氧氣滲透性和機(jī)械性能。
權(quán)利要求
1.一種交聯(lián)聚合物，它含有親水單體和交聯(lián)量含有糖化物殘基的多官能化合物的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的聚合物，其中多官能化合物是一種數(shù)均分子量大約700至大約50000之間的預(yù)聚物。
3.權(quán)利要求2的聚合物，其中預(yù)聚物具有大約9000至20000之間的數(shù)均分子量。
4.權(quán)利要求3的聚合物，其中預(yù)聚物包含帶有1至6個糖單元的單糖或低聚糖殘基。
5.權(quán)利要求4的聚合物，其中單糖或低聚糖具有1至5之間的糖單元。
6.權(quán)利要求5的聚合物，其中預(yù)聚物具有多個氨基甲酸酯殘基或脲殘基。
7.權(quán)利要求6的聚合物，其中預(yù)聚物由下式來表示[S-(A)n]y其中S是五或六節(jié)糖化物環(huán)的殘基;A＝-(CH2)b-O-R2-(R3)c-(R4)t-(OCNH-R5)un是2和4之間的數(shù)，包括2和4;y是1和4之間的數(shù)，包括1和4;b是0或1;但需至少一個A，b是1;c是0或1;R2＝(CH2CHR6O)xH;R6是氫或甲基x是8和250之間的數(shù)，包括8和250;R3＝-OCONH-R7-NHOCO-;R7是二價基;R4＝-(CH2(CHR6)aX)zCH2(CHR6)aX當(dāng)c是1時，或另為;R4＝-O-R8當(dāng)c是0時;t是0或1;x＝0或NH;a是0和3之間的數(shù)，包括0和3;z是10和180之間的數(shù)，包括10和180;R8＝C(R9)3[C(R9)2]d(CH2)e(OCH2CHR6)f;R9＝H或F;d是0和30之間的數(shù)，包括0或30;e是1和69之間的數(shù)，包括1和69;f是0和50之間的數(shù)，包括0和50;R5是一個游離基活性端基;和u是0或1，但需有在c和t各等于0時u是0，并還需至少a，u是1。
8.權(quán)利要求7的聚合物，其中S是糖化物或葡糖環(huán)的殘基;n是3或4;y是1和3之間的數(shù)，包括1和3;c是1;x是15和125之間的數(shù)，包括15和125。
9.權(quán)利8的聚合物，其中n是4;y是1或2;x是25和60之間的數(shù)，包括25和60。
10.權(quán)利要求9的聚合物，其中親水單體是單封端的PEG，丙烯酸或甲基丙烯酸的羥基酯，DMA，NVP，苯乙烯磺酸或羧酸，或兩或多個這些親水單體的混合物。
11.權(quán)利要求10的聚合物，其中羥基酯是HEMA，丙烯酸羥乙酯，甘油甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸羥丙酯，丙烯酸羥丙酯或丙烯酸羥亞丙酯。
12.權(quán)利要求11的聚合物，其中單封端的PEG由以下式表示CH3(CH2)wO(CH2-CHR10)vCONHR11其中w是0和20之間的數(shù)，包括0或20;v是20和135之間的數(shù)，包括20和135;R10是氫或甲基;而R11為由以下任一個基團(tuán)表示
13.權(quán)利要求12的聚合物，其中v是85和110之間的數(shù)，包括85和110;w是0和3之間的數(shù)，包括0和3;R10是氫;R11用下式表示
14.權(quán)利要求13的聚合物，其中親水單體是單封端的PEG和DMA的混合物。
15.權(quán)利要求14的聚合物，其中單封端的PEG與DMA的重量比在大約1.5∶1至大約4∶1之間。
16.權(quán)利要求15的聚合物，其中單封端的PEG與DMA的重量比在大約1.5∶1至大約2.5∶1之間。
17.權(quán)利要求16的聚合物還包含氟化單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
18.權(quán)利要求17的聚合物，其中氟化單體是由游離基活性單異氰酸酯和氟化醇的反應(yīng)產(chǎn)物中得到的。
19.權(quán)利要求18的聚合物，其中氟化單體在制得聚合物的反應(yīng)單體混合物中的量是聚合形成聚合物的反應(yīng)組分重量的大約2%至大約9%之間。
20.權(quán)利要求19的聚合物，還包含第二種交聯(lián)劑的反應(yīng)產(chǎn)物。
21.權(quán)利要求20的聚合物，其中第二種交聯(lián)劑是由芳族或環(huán)脂族多元醇與游離基活性單異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物得到的。
22.權(quán)利要求21的聚合物，其中第二種交聯(lián)劑在由其得到聚合物的反應(yīng)單體混合物中的量是聚合形成聚合物的反應(yīng)組分重量的大約5%至大約25%之間。
23.權(quán)利要求22的聚合物，其中由其得到聚合物的反應(yīng)單體混合物中多官能預(yù)聚物的交聯(lián)量是每100克聚合形成聚合物的反應(yīng)單體組分大約0.002至大約0.020摩爾預(yù)聚物。
24.權(quán)利要求23的聚合物，其中由其得到聚合物的反應(yīng)單體混合物中多官能預(yù)聚物的交聯(lián)量是每100克聚合形成聚合物的反應(yīng)單體組分大約0.003至大約0.045摩爾預(yù)聚物。
25.權(quán)利要求24的聚合物，其中聚合物是在惰性稀釋劑存在下制備的。
26.權(quán)利要求25的聚合物，其中惰性稀釋劑是二元醇的硼酸酯。
27.一種含有權(quán)利要求1或26的交聯(lián)聚合物的眼鏡片。
28.權(quán)利要求27的鏡片，其中鏡片是接觸鏡片，內(nèi)目鏡片，或角膜繃帶鏡片。
29.權(quán)利要求28的鏡片，其中鏡片是接觸鏡片。
30.權(quán)利要求29的鏡片，其中鏡片被水合形成軟水凝膠接觸鏡片。
31.權(quán)利要求30的鏡片，其中鏡片的水含量在大約35%至大約85%(重量)之間。
32.權(quán)利要求31的鏡片，其中鏡片的水含量在大約55%至大約75%(重量)之間。
全文摘要
本發(fā)明公開一種軟的水凝膠接觸鏡片。該鏡片可從一種交聯(lián)聚合物獲得，該聚合物是通過親水單體與含有糖化物殘基的交聯(lián)量的多官能化合物進(jìn)行反應(yīng)而制備的。有利的是，將一種氟化單體加到反應(yīng)組分中并由此制得鏡片的交聯(lián)聚合物。聚合在惰性稀釋劑存在下理想地進(jìn)行。
文檔編號C08F290/06GK1100110SQ9410529
公開日1995年3月15日 申請日期1994年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1993年4月12日
發(fā)明者F·F·莫洛克, I·M·努尼茨, J·D·福特, L·D·埃利奧特 申請人:莊臣及莊臣視力產(chǎn)品有限公司