本發(fā)明涉及藥物，具體涉及一種制備乳糖酸紅霉素的方法。

背景技術(shù)：

1、乳糖酸紅霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，對(duì)葡萄球菌屬、各組鏈球菌和革蘭陽(yáng)性桿菌均具抗菌活性。奈瑟菌屬、流感嗜血桿菌、百日咳鮑特氏菌等也可對(duì)乳糖酸紅霉素呈現(xiàn)敏感。乳糖酸紅霉素對(duì)除脆弱擬桿菌和梭桿菌屬以外的各種厭氧菌亦具抗菌活性；對(duì)軍團(tuán)菌屬、胎兒彎曲菌、某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體屬和衣原體屬也有抑制作用。

2、乳糖酸紅霉素吸收后水解，釋放出活性成分紅霉素。紅霉素可透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供位與細(xì)菌核糖體可逆性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸結(jié)合至供位，同時(shí)也阻斷多肽鏈自受位至供位的位移，使細(xì)菌細(xì)胞蛋白合成受到抑制，從而起到抗菌作用。乳糖酸紅霉素作為青霉素過(guò)敏患者治療下列感染的替代用藥：溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎；溶血性鏈球菌所致的猩紅熱、蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者；氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)；放線菌病；梅毒；單核細(xì)胞增多性李斯特菌病等。

3、紅霉素中包括一些紅霉素相關(guān)物質(zhì)，如存在紅霉素a、紅霉素b、紅霉素c等幾種異構(gòu)體，還含有紅霉素烯醇醚。紅霉素的幾種異構(gòu)體具有相似的理化性質(zhì)，其中紅霉素a的抗菌活性最強(qiáng)，紅霉素b、紅霉素c的抗菌活性只有紅霉素a的30%-60%，且紅霉素c還存在毒性。

4、注射用乳糖酸紅霉素是現(xiàn)有技術(shù)中常用的乳糖酸紅霉素的劑型，現(xiàn)有技術(shù)常采用凍干方法制備注射用乳糖酸紅霉素?，F(xiàn)有的乳糖酸紅霉素的制備方法通常以水為溶劑，但由于紅霉素不溶于水，因此反應(yīng)效率低，并且所得乳糖酸紅霉素產(chǎn)品澄清度不合格，質(zhì)量不穩(wěn)定。

5、因此，需要提供一種改進(jìn)的制備乳糖酸紅霉素的方法，以提高制備乳糖酸紅霉素的反應(yīng)效率，保證產(chǎn)品質(zhì)量，從而提高乳糖酸紅霉素溶液的用藥安全。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供了一種制備乳糖酸紅霉素的方法，該方法具有反應(yīng)效率高，所得乳糖酸紅霉素產(chǎn)物澄清度高、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

2、為實(shí)現(xiàn)該目的，本發(fā)明提供一種制備乳糖酸紅霉素的方法，其包括以下步驟：

3、1）取乳糖酸，將其加入水中，得到濃度范圍為0.08-0.2g/ml的乳糖酸溶液。

4、2）取紅霉素，將其加入丙酮中，得到濃度范圍為0.1-0.4g/ml的紅霉素溶液。

5、3）將所述乳糖酸溶液滴加至所述紅霉素溶液中，發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到渾濁溶液，反應(yīng)一段時(shí)間直至溶液澄清。

6、4）將所得澄清溶液減壓濃縮至析出白色固體，再加入水使其完全溶解，過(guò)濾并收集濾液。通過(guò)本發(fā)明的方法，在該步驟中，可以無(wú)需添加活性炭即可滿足產(chǎn)品澄清度等方面的要求；因此本發(fā)明的方法相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的方法進(jìn)一步優(yōu)化了反應(yīng)步驟。

7、5）將所得濾液冷凍干燥即得。

8、通過(guò)本發(fā)明的方法所得產(chǎn)物乳糖酸紅霉素為白色蓬松粉末。

9、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟1）中，乳糖酸溶液的濃度范圍為0.1-0.18g/ml，優(yōu)選0.12-0.16g/ml；和/或步驟2）中，紅霉素溶液的濃度范圍為0.12-0.3g/ml，優(yōu)選0.16-0.25g/ml。

10、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟3）中，乳糖酸溶液的滴加速度為5ml/min-15ml/min，優(yōu)選為5ml/min-10ml/min。通常，在投料量大的情況下，乳糖酸溶液的滴加速度可適當(dāng)放寬至15ml/min，通常維持在5ml/min-10ml/min。

11、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟3）中所用乳糖酸與紅霉素的物質(zhì)的量之比為（0.9-1.1）:1，優(yōu)選為（0.9-1）:1，更優(yōu)選為（0.95-1）:1。

12、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟3）中所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)液的ph值達(dá)到ph7.5-8.0為止，優(yōu)選ph7.5-7.7，最優(yōu)選ph為7.55。

13、由于紅霉素對(duì)酸特別敏感，在制備過(guò)程中局部酸度過(guò)高會(huì)引起紅霉素性質(zhì)發(fā)生相應(yīng)的變化，產(chǎn)生多種副產(chǎn)物，影響所得乳糖酸紅霉素的收率和穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的方法中，乳糖酸和紅霉素溶液濃度適宜，且控制乳糖酸溶液的滴加速度，能夠有效解決成鹽反應(yīng)中局部酸度過(guò)高的問(wèn)題，提高了乳糖酸紅霉素的收率和穩(wěn)定性。

14、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟3）中，紅霉素溶液的溫度為0-25℃，優(yōu)選為2-20℃，更優(yōu)選為5-15℃。

15、在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟5）中，冷凍干燥過(guò)程中冷凍干燥機(jī)的真空度小于100pa，優(yōu)選在10-90pa范圍內(nèi)。本發(fā)明對(duì)所述乳糖酸紅霉素溶液樣品進(jìn)行凍干采用的設(shè)備沒(méi)有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的凍干機(jī)即可。本發(fā)明方法的冷凍干燥過(guò)程在低真空條件下即可進(jìn)行，操作條件溫和。

16、本發(fā)明的有益效果：

17、本發(fā)明的制備乳糖酸紅霉素的方法采用丙酮為溶劑來(lái)溶解紅霉素，使紅霉素反應(yīng)體系由現(xiàn)有技術(shù)中的懸濁液變?yōu)槿芤海哂蟹磻?yīng)效率高，所得乳糖酸紅霉素產(chǎn)物澄清度高、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，保證了乳糖酸紅霉素產(chǎn)品的質(zhì)量，提高了乳糖酸紅霉素的用藥安全，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.一種制備乳糖酸紅霉素的方法，其特征在于，其包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1）中，乳糖酸溶液的濃度范圍為0.1-0.18g/ml；和/或步驟2）中，紅霉素溶液的濃度范圍為0.12-0.3g/ml。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3）中，乳糖酸溶液的滴加速度為5ml/min-15ml/min。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3）中所用乳糖酸與紅霉素的物質(zhì)的量之比為（0.9-1.1）:1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3）中所述成鹽反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間以反應(yīng)液的ph值達(dá)到ph7.5-8.0為止。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3）中，紅霉素溶液的溫度為0-25℃。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟5）中，冷凍干燥過(guò)程中冷凍干燥機(jī)的真空度小于100pa。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供一種制備乳糖酸紅霉素的方法，其包括以下步驟：1）取乳糖酸，將其加入水中，得到濃度范圍為0.08?0.2g/mL的乳糖酸溶液；2）取紅霉素，將其加入丙酮中，得到濃度范圍為0.1?0.4g/mL的紅霉素溶液；3）將所述乳糖酸溶液滴加至所述紅霉素溶液中，發(fā)生成鹽反應(yīng)，得到渾濁溶液，反應(yīng)一段時(shí)間直至溶液澄清；4）將所得澄清溶液減壓濃縮至析出白色固體，再加入水使其完全溶解，過(guò)濾并收集濾液；5）將所得濾液冷凍干燥即得。本發(fā)明的方法具有反應(yīng)效率高，所得產(chǎn)物澄清度高、質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：姚柳端,馮勝昔,林立東,林詩(shī)琪,劉曉紅,張媱,張穎彤,闞莉娜
受保護(hù)的技術(shù)使用者：廣州艾奇西醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28