本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種格列齊特中間體的制備方法。

背景技術(shù)：

1、格列齊特作為第二代磺酰脲類藥物，其作用在于調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞表面的離子通道，從而促進(jìn)胰島素的合成與分泌，最終實(shí)現(xiàn)降低血糖的效果。

2、但是原生產(chǎn)工藝成本較高，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生有毒雜質(zhì)，因此改進(jìn)工藝成為該類課題研究的新方向。

3、而對(duì)于格列齊特中間體1,2-環(huán)戊基二甲醇的制備現(xiàn)有的工藝一般采用1,2-環(huán)戊二甲酸先酯化后還原來進(jìn)行制備，專利（cn?102993080?a）和文獻(xiàn)（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2017;48(2):154-156）等都采用此方法，但是此方法中原料1,2-環(huán)戊二甲酸價(jià)格昂貴且不宜獲得，還原劑四氫鋁鋰價(jià)格昂貴且對(duì)水敏感，無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有的缺陷和問題，本發(fā)明提供了一種工藝簡(jiǎn)單，成本較低且便于操作的1,2-環(huán)戊二甲醇的制備方法。

2、本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明提供了一種格列齊特中間體式a-1或式a-2化合物的制備方法，由式vi化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，反應(yīng)方程式為：

4、。

5、進(jìn)一步地，所述還原反應(yīng)還原劑為硼類還原劑，可選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鉀、氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉。

6、其中，所述還原反應(yīng)溶劑為有機(jī)溶劑，較優(yōu)選的為四氫呋喃。

7、其中，所述制備化合物a-1的還原反應(yīng)中原料化合物vi與溶劑的質(zhì)量比范圍為1：8~9.9。

8、本發(fā)明提供了式i-1化合物或式i-2化合物的制備方法，由式a-1或式a-2化合物經(jīng)氫化反應(yīng)分別進(jìn)一步制備，其反應(yīng)方程式如下：

9、。

10、進(jìn)一步地，所述式i-1化合物的制備方法中氫化反應(yīng)使用的催化劑為pd/c、骨架鎳中的一種或多種，較優(yōu)選的為pd/c；使用的氫源為氫氣、甲酸或甲酸銨。

11、其中，所述氫化反應(yīng)溶劑為醚類溶劑、酯類溶劑，較優(yōu)選的為乙酸乙酯。

12、其中，所述氫化反應(yīng)中原料化合物式a-1化合物與溶劑的質(zhì)量比范圍為1：5~15，較優(yōu)選的為1：8~9。

13、進(jìn)一步地，所述式i-2化合物的制備方法中氫化反應(yīng)步驟包括，式a-2化合物、甲酸、10%pd/c反應(yīng)制備式i-2化合物。

14、其中，所述氫化反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為15~25小時(shí)。

15、本發(fā)明還提供了一種格列齊特中間體1,2-環(huán)戊二甲醇的制備方法，以式ii化合物為起始原料，經(jīng)過解聚反應(yīng)、[2+2]環(huán)加成、開環(huán)、水解反應(yīng)得到式vi化合物，式vi化合物進(jìn)一步經(jīng)過還原、氫化反應(yīng)或還原、氫化、還原反應(yīng)得到式i-1化合物，反應(yīng)式如下：

16、。

17、其中，所述解聚反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100~200℃。

18、其中，所述[2+2]環(huán)加成的反應(yīng)試劑為二氯乙酰氯。

19、其中，所述[2+2]環(huán)加成的反應(yīng)溫度為20~30℃，較優(yōu)選的溫度為25~30℃。

20、其中，所述開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后處理過程為：在0℃下滴加酸調(diào)節(jié)ph至酸性，滴加完畢后保溫析晶2小時(shí)，抽濾得到淡黃色固體，固體用石油醚重結(jié)晶后干燥得到精品式v化合物2-(二氯甲基)環(huán)戊-3-烯-1-羧酸。

21、其中，所述開環(huán)反應(yīng)結(jié)束后處理過程中調(diào)節(jié)ph使用的酸為濃鹽酸。

22、其中，所述水解反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50~120℃。

23、本發(fā)明所用原料價(jià)格便宜且來源廣泛，并且各步反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，降低了生產(chǎn)成本，具有很高的應(yīng)用價(jià)值，避免使用原工藝路線中昂貴的高毒性的反應(yīng)試劑，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種格列齊特中間體式a-1或式a-2化合物的制備方法，其特征在于，由式vi化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備，反應(yīng)方程式為：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，由式a-1或式a-2化合物經(jīng)氫化反應(yīng)分別進(jìn)一步制備式i-1化合物或式i-2化合物，

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，進(jìn)一步制備格列齊特中間體1,2-環(huán)戊二甲醇式i-1化合物，包括步驟由式vi化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備式a-2化合物，式a-2化合物經(jīng)氫化反應(yīng)進(jìn)一步制備式i-2化合物，式i-2化合物經(jīng)還原反應(yīng)制備式i-1化合物，反應(yīng)式如下：

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，式a-1化合物的制備包括，以式ii化合物為起始原料，經(jīng)過解聚反應(yīng)、[2+2]環(huán)加成、開環(huán)、水解、還原反應(yīng)制備得到式a-1化合物，反應(yīng)式如下：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述還原反應(yīng)在還原劑存在的條件下進(jìn)行，使用的還原劑為硼類還原劑或氫化鋁鋰。

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述氫化反應(yīng)使用的催化劑為pd/c、骨架鎳，使用的氫源為氫氣、甲酸或甲酸銨。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述氫化反應(yīng)步驟包括，式a-2化合物、甲酸或甲酸銨、鈀碳催化劑/鎳催化劑反應(yīng)制備式i-2化合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氫化反應(yīng)溶劑為醚類溶劑、酯類溶劑。

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述氫化反應(yīng)中原料化合物式a-1化合物與溶劑的質(zhì)量比范圍為1：5~15。

10.一種格列齊特中間體1,2-環(huán)戊二甲醇的制備方法，以式ii化合物為起始原料，反應(yīng)式如下：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種格列齊特中間體1,2?環(huán)戊二甲醇的制備方法，以二聚環(huán)戊二烯為原料，依次經(jīng)過解聚、[2+2]環(huán)加成、開環(huán)、水解、還原、氫化或再還原反應(yīng)得到產(chǎn)物。本發(fā)明所用原料價(jià)格便宜且來源廣泛，并且各步反應(yīng)條件溫和，工藝簡(jiǎn)單，降低了生產(chǎn)成本，具有很高的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：趙建宏,梅義將,劉濤,李永剛,于帥
受保護(hù)的技術(shù)使用者：浙江九洲藥業(yè)股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9