本發(fā)明涉及連續(xù)流反應制備他噴他多或其可藥用鹽的制備方法。

背景技術：

1、他噴他多，化學名?(lr，2r)-3-?(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚鹽酸鹽，由grunenthal公司研發(fā)的一種新穎的作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的口服止痛藥物，具有阿片μ受體激動和去甲腎上腺素重吸收抑制雙重作用機制，用于緩解中度及重度急性疼痛。

2、。

3、目前他噴他多合成路線主要是通過格氏反應構造1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊烷-3-醇，再借助手性柱或與手性試劑(2r,?3r)-二苯甲酰基酒石酸拆分得到單一構型中間體，隨后通過氯代或者消除、還原和成鹽等步驟得到鹽酸他噴他多，。

4、例如，路線1（ep0693475）：以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和間溴苯甲醚為起始原料，經(jīng)格氏反應、手性柱分離，再經(jīng)二氯亞砜氯代、硼氫化鋅還原、脫甲基和成鹽得到單一構型他噴他多鹽酸鹽，。

5、路線2（wo2008016047）：以間甲氧基苯丙酮為起始原料，利用二甲胺鹽酸鹽與甲醛的mannich反應，再利用手性拆分劑拆分得到s-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酮中間體，再經(jīng)過格氏反應、消除、催化加氫、蛋氨酸脫除甲基等步驟得到他噴他多，。

6、路線3（wo2008016047/wo2008012283）：在非均相催化劑條件下，1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊烷-3-醇經(jīng)分步進行或者“一鍋合成”法消除后還原得到他噴他多中間體。類似合成工藝見2944mum2011。

7、。

8、在單一構型中間體借助氯代或者消除、還原過程中，已驗證了會有兩種非對映異構體形成，通過結晶方式去除不需要的異構體會導致產(chǎn)品收率的下降。

9、wo2012001571報道了借助?；噭┗罨u基后，再通過催化劑鈀碳/氫氣條件脫除酰酯基，提供一種減少不需要的立體異構體形成的新方法，。

10、然而，在實際生產(chǎn)中，隨著批量的逐漸增大，不需要的非對映異構體形成問題不能得到很好控制，約占6~8%，同時，隨著批量的增大，原料無法反應完全以及氫化過程中其他雜質也不能有效控制，整體工藝還有待進一步改善。

11、連續(xù)流反應(flow?reaction)已成為一項新型的反應技術，并且成功地用于合成多種有機化合物，其反應裝置有注射泵、連接微管、微反應器、檢測器等部分組成，其優(yōu)點在于顯著增大了流體環(huán)境的面積-體積比例，致使微流控系統(tǒng)中產(chǎn)生一系列與物體表面有關的特有效應，如層流效應、表面張力、毛細效應、快速熱傳導效應等。因此，利用連續(xù)反應器技術可以強化傳質和傳熱效應等影響有機合成反應的因素，并可通過設計通道改變底物的流型和混合程序，調控反應進行的方向和程度，提高反應的選擇性、速度和操控安全性，適合工業(yè)生產(chǎn)需要。

12、為此，本發(fā)明提供一種新的合成思路和路線，整個合成路線簡短，降低其合成成本；同時，避免苛刻的反應條件，其反應條件簡單，工藝可操作性強，利于其工業(yè)生產(chǎn)需要，且降低環(huán)保壓力。

技術實現(xiàn)思路

1、本公開（the?disclosure）提供了制備他噴他多或其可藥用鹽的方法，包括：將含有式g化合物和催化劑混懸液和氫氣注入微反應器中進行氫化反應的步驟，所述催化劑選自鈀、氫氧化鈀或氧化鉑，，其中r1選自氫、c1-6烷基、芐基、芐氧基甲基、2,6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、2,6-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、4-硝基芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、2,4-二氯芐基、2,6-二氯芐基、甲?；⒓籽趸；?、乙?；⒁已趸；?、三氟乙?；⒙纫阴；⑷纫阴；?、丙酰基、環(huán)丙基甲?；?、正丁?；惗□；?、正戊?；?、異戊?；?、正己?；?、異己酰基、正庚酰基、異庚?；⒈郊柞；?、苯磺?；?、對甲基苯磺?；?、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三異丙基硅基；r2選自c1-6烷基、c1-6烷氧基或苯基，所述烷基、烷氧基或苯基任選鹵素或甲基所取代，進一步所述r2優(yōu)選甲基、乙基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、甲氧基、乙氧基、苯基或對甲基苯基；r3各自獨立選自c1-6烷基，所述烷基任選被苯基、2,6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、鄰硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基或2,6-二氯苯基所取代。

2、在一些實施方案中，所述催化劑為鈀碳。

3、在一些實施方案中，所述r1選自氫、甲基、乙基、芐基、芐氧基甲基、2,6-二甲基芐基、4-甲氧基芐基、2,4-二甲氧基芐基、2,6-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、4-硝基芐基、2-氯芐基、4-氯芐基、2,4-二氯芐基、2,6-二氯芐基、甲?；?、甲氧基?；?、乙?；?、乙氧基酰基、三氟乙?；⒙纫阴；?、三氯乙?；?、丙?；h(huán)丙基甲?；⒄□；惗□；?、正戊?；?、異戊酰基、正己?；?、異己?；?、正庚?；?、異庚?；⒈郊柞；?、苯磺?；谆交酋；⑷谆杌?、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三異丙基硅基。在一些實施方案中，所述r1選自氫、甲基或芐基。

4、在一些實施方案中，所述r3選自甲基，所述甲基任選被苯基、2,6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、鄰硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基或2,6-二氯苯基所取代，優(yōu)選甲基或芐基。

5、在一些實施方案中，所述r2選自甲基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基或乙氧基。

6、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括：式g-1化合物和催化劑混懸液和氫氣注入微反應器中進行氫化反應的步驟，。在一些實施方案中，式g-1化合物中r2選自甲基或三氟甲基。

7、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括：式g-2化合物和催化劑混懸液和氫氣注入微反應器中進行氫化反應的步驟，。在一些實施方案中，式g-2化合物中r2選自甲基或三氟甲基。進一步地，所述方法還包括式h-2化合物轉化為式h-1的步驟，。

8、在一些實施方案中，脫除o-甲基可借助甲磺酸/甲硫胺酸條件，具體反應條件可參考cn102958868中所述，并將相關內容本文中以示說明。

9、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括：式g-3化合物和催化劑混懸液和氫氣注入微反應器中進行氫化反應的步驟，。在一些實施方案中，式g-3化合物中r2選自甲基或三氟甲基。

10、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括：式g-4化合物和催化劑混懸液和氫氣注入微反應器中進行氫化反應的步驟，。在一些實施方案中，式g-4化合物中r2選自甲基或三氟甲基。進一步地，借助氨基的甲基化以生成式h-2化合物，隨后脫o-甲基將式h-2化合物轉化為式h-1化合物（他噴他多），。

11、在一些實施方案中，通過甲基化試劑或借助還原甲基化方法可以進行氨基的甲基化。所述甲基化試劑可選自碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、硫酸二甲酯、取代的或未取代的硫酸或苯磺酸的甲酯。在另一些實施方案中，通過eschweiler-clarker反應進行還原甲基化反應，具體反應條件可參考cn102958868中a所述，并將相關內容本文中以示說明。

12、在一些實施方案中，脫除o-甲基可借助甲磺酸/甲硫胺酸條件，具體反應條件可參考cn102958868a中所述，并將相關內容本文中以示說明。

13、另一方面，在連續(xù)流反應器中，含有式g化合物和催化劑混懸液流速與氫氣流速比選自1:6~1:30，可以為1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30或任意兩值之間的數(shù)值。在一些實施方案中，含有式g化合物和催化劑混懸液流速與氫氣流速比為1:6~1:20。在一些實施方案中，含有式g化合物和催化劑混懸液流速與氫氣流速比為1:6或1:8。

14、進一步地，在連續(xù)流反應器中，式g化合物與氫氣摩爾比為1:1.5~1:4，可以為1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3.0、1:3.1、1:3.2、1:3.3、1:3.4、1:3.5、1:3.6、1:3.7、1:3.8、1:3.9、1:4.0或任意兩值之間的數(shù)值。在一些實施方案中，含有式g化合物和催化劑混懸液以10~50ml/min流速注入微反應器，可以為10ml/min、11ml/min、12ml/min、13ml/min、14ml/min、15ml/min、16ml/min、17ml/min、18ml/min、19ml/min、20ml/min、21ml/min、22ml/min、23ml/min、24ml/min、25ml/min、26ml/min、27ml/min、28ml/min、29ml/min、30ml/min、31ml/min、32ml/min、33ml/min、34ml/min、35ml/min、36ml/min、37ml/min、38ml/min、39ml/min、40ml/min、41ml/min、42ml/min、43ml/min、44ml/min、45ml/min、46ml/min、47ml/min、48ml/min、49ml/min、50ml/min或任意兩值之間的數(shù)值。在一些實施方案中，含有式g化合物和催化劑混懸液以15~30ml/min流速注入微反應器。

15、在一些實施方案中，氫氣流速選自40~1500ml/min，優(yōu)選100~400?ml/min，可以為100ml/min、110ml/min、120ml/min、130ml/min、140ml/min、150ml/min、160ml/min、170ml/min、180ml/min、190ml/min、200ml/min、210ml/min、220ml/min、230ml/min、240ml/min、250ml/min、260ml/min、270ml/min、280ml/min、290ml/min、300ml/min、310ml/min、320ml/min、330ml/min、340ml/min、350ml/min、360ml/min、370ml/min、380ml/min、390ml/min、400ml/min或任意兩值之間的數(shù)值。在一些實施方案中，氫氣流速選自220ml/min。

16、在一些實施方案中，所述氫化反應溫度選自60~80℃，可以為60℃、65℃、70℃、75℃、80℃或任意兩值之間的數(shù)值。在一些實施方案中，所述氫化反應時間60秒~200秒，可以60、70、80、90、100、110、120、130、150、160、170、180、190、200秒或任意兩值之間的數(shù)值。

17、在一些實施方案中，含有式g化合物和催化劑混懸液以15~30ml/min流速注入微反應器，氫氣流速選自40~1500ml/min，所述反應溫度60~80℃。

18、另一方方面，維持微反應器中壓強提高氫化反應速率，反應器壓強可以維持在0~10mpa即0~100個大氣壓。在一些實施方案中，維持反應器壓強在如0.8-1.2mpa，即8~12個大氣壓，包括0.9mpa、1mpa或1.1mpa。

19、另一方面，在一些實施方案中，氫化反應中所用催化劑量為式g化合物重量的3~15%，優(yōu)選5~10%。在一些實施方案中，氫化反應中所用溶液選自甲醇或乙醇。

20、進一步地，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法還包括式f化合物與酰化試劑反應以形成式g化合物的步驟，所述?；噭﹥?yōu)選乙酸酐或三氟乙酸酐，。

21、在一些實施方案中，?；磻锌蛇m當添加縮合劑，加快酯化的進程。所述縮合劑選自二環(huán)已基二亞胺（dcc）、羥基苯并三氮唑（hobt）、1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳二亞胺）（edc）或2-丙烷磷酸（t3p）。

22、在一些實施方案中，酰化反應溶劑選自叔丁基甲醚。

23、在一些實施方案中，?；磻?、氫化反應“一鍋合成”完成，期間不經(jīng)任何中間體的分離，分段加入每步反應所用試劑完成相應的反應過程。譬如，以三氟乙酸酐作為酰化試劑的示例，利用三氟乙酸酐獲得?；锖螅S后進行氫化，不進行任何中間體處理操作，即可完成式f化合物至式h化合物的轉化。

24、另一方面，本公開提供制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括如下所示步驟：。

25、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括如下所示步驟：。

26、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括如下所示步驟：。

27、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括如下所示步驟：。

28、在一些實施方案中，制備他噴他多或其可藥用鹽的方法包括如下所示步驟：。

29、進一步地，本公開所述方法還包括后處理操作，如過濾、萃取、濃縮、柱層析或手型分離中的一步或多步以獲得純的目標產(chǎn)物。

30、本公開所述可藥用鹽為化合物與酸成鹽的產(chǎn)物，所述酸選自但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、蘋果酸或草酸等。

31、本公開所使用的術語，除有相反的表述外，具有如下的含義：

32、本公開“以形成”和“轉化為”并不特指兩個底物間的轉化反應為單步驟的，可為兩個底物間的單步驟或多步驟的反應。如中間體含有氨基保護基，所述中間體經(jīng)過一步脫氨基保護劑，隨后再與相應底物反應以獲得相應目標產(chǎn)物。

33、“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至10個碳原子的直鏈和支鏈基團，優(yōu)選包括1至6個碳原子。非限制性實施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、甲基、苯基、2,6-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、鄰硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基或2,6-二氯苯基所取代。

34、術語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素或甲基。

35、術語“羥基”指-oh基團。

36、術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

37、術語“氨基”指-nh2。

38、本公開中所述“有效治療量”包含足以改善或預防醫(yī)學病癥的癥狀或病癥的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用于特定患者或獸醫(yī)學受試者的有效量可依據(jù)以下因素而變化：如待治療的病癥、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。

39、本公開中數(shù)值為儀器測量值，存在一定程度的誤差，一般而言，正負10%均屬于合理誤差范圍內。當然需要考慮該數(shù)值所用之處的上下文，例如，活性成分的粒徑，該數(shù)值為測量后誤差變化不超過正負10%，可以為正負9%、正負8%、正負7%、正負6%、正負5%、正負4%、正負3%、正負2%或正負1%，優(yōu)選正負5%。

40、連續(xù)流反應器（微通道反應器）包括預熱模塊、反應模塊（微反應器）和淬滅模塊，可使用康寧生產(chǎn)的微通道反應器。

41、hplc的測定可使用安捷倫agilent?1260高效液相色譜儀配合?waters?sunfirec18?4.6*250mm?5μ色譜柱)。