本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥，尤其涉及化合物dota-hx2-dz及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隨著癌癥發(fā)病率的逐年上升，針對(duì)惡性腫瘤的診斷與治療手段的開發(fā)成為了醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。目前，放射性核素藥物在癌癥診療中發(fā)揮了重要作用。放射性核素藥物可以利用放射性同位素的能量在腫瘤部位釋放輻射，殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，盡可能減少對(duì)周圍正常組織的損害。這種治療方式的優(yōu)勢(shì)在于它能夠通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞，提供更精確和有效的治療。放射性核素藥物已經(jīng)在多種癌癥的診療中取得了良好的效果，特別是一些難以治療的惡性腫瘤，如前列腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

2、在放射性核素藥物的開發(fā)中，化合物的穩(wěn)定性和特異性是兩個(gè)關(guān)鍵因素。為了有效地靶向腫瘤細(xì)胞，放射性核素藥物通常需要結(jié)合特異性靶向分子，如抗體、肽鏈或小分子化合物，這些靶向分子能夠識(shí)別和綁定腫瘤細(xì)胞上的特定受體或抗原。然而，這些結(jié)合物通常面臨著兩個(gè)主要挑戰(zhàn)：一是放射性同位素的脫標(biāo)問(wèn)題，即放射性同位素從靶向分子上脫離，導(dǎo)致放射性藥物在血液中循環(huán)，增加了對(duì)正常組織的輻射損傷；二是藥物在體內(nèi)的代謝速度和靶向性，即如何確保藥物在進(jìn)入體內(nèi)后迅速到達(dá)腫瘤部位，并在腫瘤內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間停留，從而發(fā)揮其治療作用。

3、中國(guó)專利cn112870389a公開了一種與放射性金屬?gòu)?fù)合的dz-1-lys-dota偶聯(lián)物，包含通過(guò)賴氨酸交聯(lián)劑與dota基團(tuán)偶合的七甲基碳菁染料基團(tuán)，但是其在放射性標(biāo)記的穩(wěn)定性、脂溶性和腫瘤滯留時(shí)間等方面存在不足，限制了其抗腫瘤治療效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供化合物dota-hx2-dz及其應(yīng)用，通過(guò)改進(jìn)連接方式和結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，顯著增強(qiáng)了脂溶性，延長(zhǎng)了體內(nèi)循環(huán)和腫瘤滯留時(shí)間，提高了放射性治療的集聚效率和抗腫瘤效果，降低了非特異性放射性損傷。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、本發(fā)明提供了一種化合物，所述化合物的結(jié)構(gòu)中包括dota基團(tuán)和七甲基碳菁染料基團(tuán)；

4、所述dota基團(tuán)和七甲基碳菁染料基團(tuán)通過(guò)脂肪鏈進(jìn)行耦合；

5、所述dota基團(tuán)可絡(luò)合放射性金屬核素或非放射性金屬核素，絡(luò)合放射性金屬核素用于制備診斷或治療藥物，絡(luò)合非放射性金屬核素用于結(jié)合其它放射性核素。

6、優(yōu)選的，所述化合物為具有式a所示結(jié)構(gòu)的化合物：

7、

8、式a

9、本發(fā)明還提供了化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

10、將4-(2-((e)-2-((e)-3-(2-((e)-1-(5-羧基戊基)-3,3-二甲基吲哚-2-亞基)乙烯基)-2-氯環(huán)己-1-烯基)乙烯基)-3,3-二甲基-3h-吲哚-1-鎓-1-基)丁烷-1-磺酸鹽、hobt和edci溶解于二氯甲烷中，反應(yīng)20~40min，加入三叔丁基?2,2’,2’’-（10-（2-（（4-氨基丁基）氨基）-2-氧代乙基）-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三基）三乙酸酯，繼續(xù)反應(yīng)0.5~1.5h，反應(yīng)結(jié)束后依次進(jìn)行除去溶劑、純化，得到中間產(chǎn)物1，如下式1所示：

11、

12、式1

13、將所述中間產(chǎn)物1溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合溶液中，反應(yīng)4~8h，反應(yīng)結(jié)束后依次進(jìn)行除去溶劑、純化，得到所述化合物。

14、本發(fā)明還提供了一種放射性核素藥物，包含具有式b所示結(jié)構(gòu)的化合物：

15、

16、式b；

17、式中，m為放射性金屬。

18、優(yōu)選的，所述放射性金屬選自鋱-161、镥-177和銅-64中的一種或幾種。

19、本發(fā)明還提供了一種放射性核素藥物的制備方法，包括以下步驟：

20、將化合物溶解，得到溶液1；

21、所述化合物為具有式a所示結(jié)構(gòu)的化合物：

22、

23、式a

24、將放射性金屬、溶液1和緩沖液混合，加熱反應(yīng)10~30min，得到放射性核素藥物；

25、所述加熱反應(yīng)的溫度為80~100℃。

26、優(yōu)選的，所述放射性金屬選自鋱-161、镥-177和銅-64中的一種或幾種。

27、本發(fā)明還提供了上述放射性核素藥物、或者通過(guò)上述制備方法制得的放射性核素藥物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

28、本發(fā)明還提供了上述放射性核素藥物、或者通過(guò)上述制備方法制得的放射性核素藥物在制備腫瘤診斷試劑或腫瘤示蹤劑中的應(yīng)用。

29、優(yōu)選的，所述腫瘤為宮頸癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌和/或乳腺癌。

30、本發(fā)明的有益效果：

31、1.放射性標(biāo)記穩(wěn)定性顯著提高：本發(fā)明通過(guò)精心選擇和優(yōu)化螯合劑dota與靶向分子dz-hx2之間的連接子，增強(qiáng)了螯合劑對(duì)放射性核素的螯合能力；優(yōu)化的連接子設(shè)計(jì)提高了放射性核素與螯合劑的結(jié)合強(qiáng)度，顯著降低了放射性金屬離子在體內(nèi)環(huán)境中的脫標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)，確保放射性核素在靶向部位穩(wěn)定發(fā)揮作用；改進(jìn)的標(biāo)記方法使得放射性核素與dz-hx2-dota的標(biāo)記率超過(guò)95%，并在體內(nèi)外環(huán)境中表現(xiàn)出高度的放射化學(xué)穩(wěn)定性，保證了藥物的有效性和安全性。

32、2.延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和腫瘤滯留時(shí)間

33、通過(guò)對(duì)dz-hx2-dota分子結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，增加了分子的脂溶性，使其更容易穿透細(xì)胞膜和血管屏障，提高了藥物的生物利用度；脂溶性的提升使得藥物在血液循環(huán)中停留時(shí)間更長(zhǎng)，增加了藥物到達(dá)腫瘤部位的機(jī)會(huì)，提高了對(duì)腫瘤組織的富集程度；藥物在腫瘤組織內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，確保放射性核素在腫瘤部位持續(xù)發(fā)揮治療作用，增強(qiáng)了對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效果；延長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)和腫瘤滯留時(shí)間使得藥物在腫瘤部位的累積劑量增加，提高了放射性治療的效率，減少了治療次數(shù)和劑量需求。

34、3.廣譜的腫瘤靶向特征，毒副作用小

35、本發(fā)明中的dz-hx2-dota具有廣譜的腫瘤靶向性，可針對(duì)多種類型的惡性腫瘤進(jìn)行診斷和治療，拓寬了藥物的應(yīng)用范圍；由于優(yōu)化了分子結(jié)構(gòu)，藥物在正常組織中的分布較少，且通過(guò)肝腎途徑快速清除，減少了非靶組織的放射性暴露；藥物在正常組織中的低分布和快速清除降低了放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)，毒副作用可忽略不計(jì)，提高了患者的耐受性和安全性；在多種腫瘤模型中，dz-hx2-dota顯示出顯著的抗腫瘤活性，腫瘤生長(zhǎng)得到有效抑制，患者生存率和生活質(zhì)量得以提高，具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，其特征在于，所述化合物的結(jié)構(gòu)中包括dota基團(tuán)和七甲基碳菁染料基團(tuán)；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物為具有式a所示結(jié)構(gòu)的化合物：

3.權(quán)利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

4.一種放射性核素藥物，其特征在于，包含具有式b所示結(jié)構(gòu)的化合物：

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的放射性核素藥物，其特征在于，所述放射性金屬選自鋱-161、镥-177和銅-64中的一種或幾種。

6.一種放射性核素藥物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的放射性核素藥物的制備方法，其特征在于，所述放射性金屬選自鋱-161、镥-177和銅-64中的一種或幾種。

8.權(quán)利要求4或5所述的放射性核素藥物、或者通過(guò)權(quán)利要求6或7所述的制備方法制得的放射性核素藥物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

9.權(quán)利要求4或5所述的放射性核素藥物、或者通過(guò)權(quán)利要求6或7所述的制備方法制得的放射性核素藥物在制備腫瘤診斷試劑或腫瘤示蹤劑中的應(yīng)用。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為宮頸癌、胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、肝癌、肺癌和/或乳腺癌。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了化合物DOTA?HX2?DZ及其應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過(guò)對(duì)DZ?HX2?DOTA分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)采用了特殊的連接子，解決了現(xiàn)有技術(shù)中放射性標(biāo)記藥物存在的穩(wěn)定性、脂溶性和腫瘤滯留時(shí)間等性能較差，進(jìn)而導(dǎo)致的抗腫瘤療效有限的問(wèn)題。本發(fā)明化合物能夠顯著降低放射性金屬離子在體內(nèi)環(huán)境中的脫標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)，確保其在靶向部位穩(wěn)定發(fā)揮作用；分子脂溶性優(yōu)異，能夠更容易穿透細(xì)胞膜和血管屏障，提高了藥物的生物利用度、延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間、延長(zhǎng)腫瘤滯留時(shí)間，進(jìn)而提高治療效率。本發(fā)明的DZ?HX2?DOTA具有廣譜的腫瘤靶向性，可針對(duì)多種類型的惡性腫瘤進(jìn)行診斷和治療。

技術(shù)研發(fā)人員：田蓉,程宇平,黃明星,王穎偉,王讓,王瑋辰,唐攀,鄒雨恒,蘇恒羽,余其澳
受保護(hù)的技術(shù)使用者：四川大學(xué)華西醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30