本發(fā)明涉及藥物中間體合成，更具體地說，涉及一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法。

背景技術(shù)：

1、專利wo?2024/102754?a報(bào)道2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺（cas：1781347-65-6）是一種醫(yī)藥中間體，在新藥研發(fā)過程中作為重要的結(jié)構(gòu)片段，主要作為制備生長(zhǎng)抑素受體4亞型（sstr4）激動(dòng)劑的重要結(jié)構(gòu)片段，該激動(dòng)劑具有與sstr4受體結(jié)合的顯著能力，對(duì)sstr4受體表現(xiàn)出強(qiáng)大的激動(dòng)活性，調(diào)節(jié)sstr4受體的活性，該位點(diǎn)的結(jié)合被認(rèn)為有可能治療疼痛，成癮，抑郁，壓力，焦慮，自身免疫性疾病或神經(jīng)疾病等病癥。生長(zhǎng)抑素受體4亞型（sstr4）激動(dòng)劑的結(jié)構(gòu)如圖3所示，在合成生長(zhǎng)抑素受體4亞型（sstr4）激動(dòng)劑的過程中，需要用到化合物，其結(jié)構(gòu)如圖4所示，其合成路線如圖5所示，2024年專利wo?2024/102754?a2用化合物ⅰ和化合物ⅵ在hatu作用下縮合，得到化合物ⅶ，后通過伯吉斯試劑，脫水關(guān)環(huán)以30%摩爾收率得到化合物ⅷ，最后經(jīng)乙醇/鹽酸脫boc保護(hù)基，以90%摩爾收率得到化合物ⅴ，用到hatu和伯吉斯試劑，價(jià)格貴，成本高，所提及專利路線如圖6所示。

2、綜上所述，2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺作為一種新型藥物合成中間體，未來將有更廣泛的應(yīng)用空間，因此，開發(fā)一種高效、廉價(jià)、簡(jiǎn)單的工業(yè)化合成方法是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、1．要解決的技術(shù)問題：

2、本發(fā)明的目的在于提供一種全新的路線，工藝簡(jiǎn)單、條件溫和、高效且適合工業(yè)生產(chǎn)的2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，用以解決上述背景技術(shù)中存在的技術(shù)問題。

3、2．技術(shù)方案：

4、為解決上述問題，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案。

5、一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

6、s1、化合物ⅰ和化合物ⅱ縮合制得化合物ⅲ；

7、s2、化合物ⅲ脫水關(guān)環(huán)制得化合物ⅳ；

8、s3、化合物ⅳ肼解制得化合物ⅴ。

9、進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述s1步驟中的具體操作為：在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅰ溶液和堿，滴加化合物ⅱ溶液，滴畢，待反應(yīng)結(jié)束后，加水分相，有機(jī)相干燥，濃縮干用于下一步反應(yīng)。

10、進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述s1步驟中的縛酸劑為三乙胺，吡啶，dipea，最優(yōu)堿為三乙胺。

11、進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述s1步驟中的化合物ⅰ與化合物ⅱ的摩爾比為為1.0:（1.0～2.0），最優(yōu)摩爾比為1:1.2。

12、進(jìn)一步的改進(jìn)在于：所述s2步驟中的具體操作為：在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ，溶劑，分子篩，脫水劑，反應(yīng)結(jié)束后，加水分相，有機(jī)相柱層析收集產(chǎn)物點(diǎn)。

13、進(jìn)一步地，所述s2步驟中的脫水劑為甲基（氯磺?；┌被姿狨?，乙基（氯磺?；┌被姿狨?。

14、進(jìn)一步地，所述s2步驟中的化合物ⅲ與脫水劑的摩爾比為1：（1~6），最優(yōu)摩爾比為1:1.1。

15、進(jìn)一步地，所述s2步驟中的溶劑為二氯甲烷，二氯乙烷，三氯甲烷，最優(yōu)為1,2-二氯乙烷。

16、進(jìn)一步地，所述s2步驟中的升溫反應(yīng)為10-70℃，最佳溫度為40℃。

17、進(jìn)一步地，所述s3步驟中的具體操作為：在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅳ，溶劑，水合肼，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濃縮母液，加水和有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相干燥濃縮。

18、進(jìn)一步地，所述s3步驟中所述化合物ⅴ與水合肼摩爾比為1：（2~6），最優(yōu)摩爾比為1:4。

19、進(jìn)一步地，所述s3步驟中所述溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，最優(yōu)為乙醇。

20、3．有益效果：

21、采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

22、本發(fā)明設(shè)計(jì)合理，采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

23、采用一種全新路線合成化合物v，避免了hatu以及伯吉斯試劑的使用，收率高，成本低，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。

24、需要說明的是，本發(fā)明未介紹的結(jié)構(gòu)由于不涉及本發(fā)明的設(shè)計(jì)要點(diǎn)及改進(jìn)方向，均與現(xiàn)有技術(shù)相同或者可采用現(xiàn)有技術(shù)加以實(shí)現(xiàn)在此不做贅述。

技術(shù)特征：

1.一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s1步驟中的具體操作為，在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅰ溶液和縛酸劑，溶劑，加入化合物ⅱ，滴畢，待反應(yīng)結(jié)束后，加水分相，有機(jī)相干燥，濃縮干用于下一步反應(yīng)；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s2步驟中的具體操作為，在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅲ，溶劑，分子篩，脫水劑，反應(yīng)結(jié)束后，加水分相，有機(jī)相柱層析收集產(chǎn)物點(diǎn)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s3步驟中的具體操作為，在反應(yīng)瓶中加入化合物ⅳ，溶劑，水合肼，加熱反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濃縮母液，加水和有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)相干燥濃縮。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s2步驟中的脫水劑為甲基（氯磺?；┌被姿狨?，乙基（氯磺?；┌被姿狨?。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s2步驟中，化合物ⅲ與脫水劑的摩爾比為1：（1~6），最優(yōu)摩爾比為1:1.1。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s2步驟中的溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷的一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s3步驟中的反應(yīng)溫度為20-70℃。

9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s3步驟中的化合物ⅳ與水合肼的摩爾比為1.0:（1～6）。

10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種2-(8-溴咪唑并[1,5-a]?吡啶-3-基)丙烷-2-胺的制備方法，其特征在于：所述s3步驟中的溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇的一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種2?(8?溴咪唑并[1,5?a]吡啶?3?基)丙烷?2?胺的制備方法，屬于藥物中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，一種2?(8?溴咪唑并[1,5?a]吡啶?3?基)丙烷?2?胺的制備方法，包括以下步驟，步驟一：化合物Ⅰ和化合物Ⅱ縮合制得化合物Ⅲ；步驟二：化合物Ⅲ脫水關(guān)環(huán)制得化合物Ⅳ；步驟三：化合物Ⅳ肼解制得化合物Ⅴ，本發(fā)明通過采用一種新路線制備化合物V，避免了HATU、伯吉斯試劑的使用，產(chǎn)品純化簡(jiǎn)單，收率高，成本低，非常適合工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：譚照普,趙席偉,馬良,何書敏
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安慶百誼生物科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28