本發(fā)明涉及一種藥物中間體合成方法，具體涉及一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，屬于藥物中間體合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、雜環(huán)化合物不僅存在于對(duì)生命必不可少的生物大分子中如dna或rna，它們還廣泛分布于具有各種獨(dú)特藥理活性的藥物分子及天然產(chǎn)物中。而在各種復(fù)雜的雜環(huán)化合物中，含硫雜環(huán)骨架吸引了眾多藥物化學(xué)家以及合成化學(xué)家的研究興趣。另外，含有噻喃骨架的化合物也是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，具有良好的生理活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，比如用于抗真菌、抗增生、抗腫瘤等的藥物中含有苯并噻唑骨架等。而同時(shí)含有硫和噻喃雙重結(jié)構(gòu)的6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物也已經(jīng)被證實(shí)具有很好的生物活性，因此，6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的合成，引起了眾多藥物研究者和有機(jī)合成家的關(guān)注。

2、通常，6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的合成常采用兩步法，即：第一步是在堿性催化劑作用下，芳香酮與丙二腈發(fā)生knoevenagel縮合反應(yīng)生成芳亞乙基丙二腈；第二步仍然在堿性環(huán)境下，芳亞乙基丙二腈與二硫化碳發(fā)生反應(yīng)合成6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物。眾所周知，合成的步驟越長(zhǎng)，目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率越低，并且采用的堿性催化劑不易回收，造成環(huán)境的很大污染。另外，該方法的操作程序比較苛刻且繁瑣，消耗大量的人力、物力。

3、低共熔溶劑是由氫鍵受體與氫鍵供體組成或由季銨鹽與金屬鹽類(lèi)物質(zhì)組成，并且組成低共熔溶劑的物質(zhì)大多都是可以再生的，因此，低共熔溶劑被用來(lái)作為一種新型綠色溶劑。而由大量官能化的氫鍵供體或氫鍵受體組成的功能化低共熔溶劑不僅僅具有綠色溶劑的作用，還兼有其他作用，比如胺基功能化低共熔溶劑可以用來(lái)吸收so2，酸性功能化低共熔溶劑可以替代傳統(tǒng)酸催化劑用來(lái)催化有機(jī)化學(xué)反應(yīng)等。

4、基于以上功能化低共熔溶劑的優(yōu)點(diǎn)和6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物合成過(guò)程需要堿性環(huán)境的要求，為了克服兩步法帶來(lái)的缺點(diǎn)，本發(fā)明擬利用堿度合適的堿性功能化低共熔溶劑作為溶劑兼催化劑，以單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳作為反應(yīng)原料，三組分一步法合成6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物，以獲得目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率增加、合成過(guò)程簡(jiǎn)便、環(huán)境污染程度減小、經(jīng)濟(jì)成本降低等優(yōu)勢(shì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法。

2、本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

3、一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，該藥物中間體合成方法以單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳作為反應(yīng)原料，在加熱和堿性功能化低共熔溶劑的催化作用下，通過(guò)一步反應(yīng)直接合成6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物，具體步驟如下：

4、在室溫下，首先將預(yù)設(shè)量的反應(yīng)原料加入到預(yù)設(shè)量的堿性功能化低共熔溶劑中，隨后混合均勻形成反應(yīng)液→加熱反應(yīng)液至預(yù)設(shè)溫度→保溫預(yù)設(shè)時(shí)間至反應(yīng)結(jié)束→自然冷卻至室溫后加入乙醇→靜置、抽濾、濾渣洗滌后真空干燥得到6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物。

5、可選地，上述反應(yīng)涉及到的化學(xué)反應(yīng)式為

6、

7、可選地，混合均勻形成反應(yīng)液：將預(yù)設(shè)物質(zhì)的量比的單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳加入到盛有預(yù)設(shè)體積量的堿性功能化低共熔溶劑的帶有磁力攪拌子、溫度計(jì)的反應(yīng)燒瓶中，室溫下攪拌均勻形成反應(yīng)液；

8、加熱反應(yīng)液至預(yù)設(shè)溫度：采用油浴加熱方式將反應(yīng)液加熱至37～43℃；

9、保溫預(yù)設(shè)時(shí)間至反應(yīng)結(jié)束：在磁力攪拌和37～43℃的溫度下保溫反應(yīng)14～25min，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行程度，待原料點(diǎn)消失即反應(yīng)完成時(shí)立即停止加熱和磁力攪拌，并將反應(yīng)燒瓶移出油浴鍋；

10、自然冷卻至室溫后加入乙醇：待反應(yīng)液自然冷卻至室溫后加入乙醇，攪拌混合均勻；

11、靜置、抽濾、濾渣洗滌后真空干燥：靜置6h，抽濾并用乙醇洗滌濾渣，85℃下真空干燥12h。

12、可選地，所述反應(yīng)原料中單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳的物質(zhì)的量的比為1：(1～1.2)：1。

13、可選地，所述堿性功能化低共熔溶劑是由物質(zhì)的量的比為1：(7～10)的氫氧化鈉與乙二醇的混合物在80℃下加熱2h得到的澄清透明溶液。

14、可選地，所述堿性功能化低共熔溶劑以毫升計(jì)的體積使用量是以毫摩爾計(jì)的單取代苯乙酮物質(zhì)的量的8～12倍。

15、可選地，所述單取代苯乙酮選自苯乙酮、對(duì)氟苯乙酮、對(duì)氯苯乙酮、對(duì)溴苯乙酮、對(duì)甲基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮中的任一種。

16、可選地，所述抽濾后的濾液在旋蒸出乙醇后(主要成分為堿性功能化低共熔溶劑)可直接加入單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳進(jìn)行循環(huán)使用。

17、可選地，當(dāng)濾液在循環(huán)使用過(guò)程中若產(chǎn)物6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的純度低于98％或產(chǎn)率相比于第一次使用時(shí)降低的幅度大于5％時(shí)，停止其循環(huán)使用。

18、本發(fā)明的有益效果：

19、本發(fā)明的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，以堿性功能化低共熔溶劑作為催化劑兼反應(yīng)溶劑，通過(guò)單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳三組分一鍋法反應(yīng)可直接合成6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物，整個(gè)合成工藝操作步驟簡(jiǎn)單、方便，目標(biāo)產(chǎn)物和生產(chǎn)效率較高，經(jīng)濟(jì)效益較好。另外，堿性功能化低共熔溶劑可以循環(huán)使用，在提高原料利用率的同時(shí)也減少了環(huán)境污染，達(dá)到了6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的綠色合成的目的。更重要的是，由于堿性功能化低共熔溶劑的選擇性較高，使得目標(biāo)產(chǎn)物的純度較高，不需要單獨(dú)設(shè)置提純過(guò)程。最后，由于本發(fā)明采用的是一步合成工藝，便于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模、連續(xù)化生產(chǎn)，普適性較好。

技術(shù)特征：

1.一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，該藥物中間體合成方法以單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳作為反應(yīng)原料，在加熱和堿性功能化低共熔溶劑的催化作用下，通過(guò)一步反應(yīng)直接合成6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物，具體步驟如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，上述反應(yīng)涉及到的化學(xué)反應(yīng)式為

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，所述反應(yīng)原料中單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳的物質(zhì)的量的比為1：(1～1.2)：1。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，所述堿性功能化低共熔溶劑是由物質(zhì)的量的比為1：(7～10)的氫氧化鈉與乙二醇的混合物在80℃下加熱2h得到的澄清透明溶液。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，所述堿性功能化低共熔溶劑以毫升計(jì)的體積使用量是以毫摩爾計(jì)的單取代苯乙酮物質(zhì)的量的8～12倍。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，所述單取代苯乙酮選自苯乙酮、對(duì)氟苯乙酮、對(duì)氯苯乙酮、對(duì)溴苯乙酮、對(duì)甲基苯乙酮、對(duì)甲氧基苯乙酮中的任一種。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，所述抽濾后的濾液在旋蒸出乙醇后可直接加入單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳進(jìn)行循環(huán)使用。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種一步合成藥物中間體6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的方法，其特征在于，當(dāng)濾液在循環(huán)使用過(guò)程中若產(chǎn)物6-氨基-2-硫代羰基-2h-噻喃衍生物的純度低于98％或產(chǎn)率相比于第一次使用時(shí)降低的幅度大于5％時(shí)，停止其循環(huán)使用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，具體的公開(kāi)了一種一步合成藥物中間體6?氨基?2?硫代羰基?2H?噻喃衍生物的方法，該藥物中間體合成方法以單取代苯乙酮、丙二腈和二硫化碳作為反應(yīng)原料，在加熱和堿性功能化低共熔溶劑的催化作用下，通過(guò)一步反應(yīng)直接合成6?氨基?2?硫代羰基?2H?噻喃衍生物。整個(gè)合成工藝操作步驟簡(jiǎn)單、方便，目標(biāo)產(chǎn)物和生產(chǎn)效率較高，經(jīng)濟(jì)效益較好。另外，堿性功能化低共熔溶劑可以循環(huán)使用，在提高原料利用率的同時(shí)也減少了環(huán)境污染，達(dá)到了6?氨基?2?硫代羰基?2H?噻喃衍生物的綠色合成的目的。

技術(shù)研發(fā)人員：沈智培,李嘉碩,李鵬,張子康,羅慷,路鎖男,張亞寧
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京欣久醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9