本發(fā)明屬于藥物化學(xué)，具體涉及一種比沙可啶新晶型及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、比沙可啶（bisacodyl）是一種白色或近乎白色的有機(jī)化合物，其化學(xué)式為c22h19no4，且結(jié)構(gòu)式如下所示：

2、。

3、比沙可啶是一種刺激性緩瀉藥，以腸溶片和栓劑的形式在售。比沙可啶作用于大腸，臨床上主要用于急性或慢性便秘，也可用于腸道x線檢查、腸鏡檢查以及腹部手術(shù)前清潔腸道。

4、文獻(xiàn)solubility?of?bisacodyl?in?fourteen?mono?solvents?and?n-methyl-2-pyrrolidone?+?water?mixed?solvents?at?different?temperatures,?and?itsapplication?for?nanosuspension?formation?using?liquidantisolventprecipitation（seon-kwang?lee?ea?tl.?journal?of?molecular?liquids?310?(2020)113264）中介紹了一種比沙可啶新晶型（記作晶型a），其粉末x-射線衍射圖在9.05°、14.63°、16.92°、19.47°、20.61°、21.38°、23.29°的2θ角處具有特征峰（2θ角的誤差為±0.2°，使用cu-kα輻射）。然而，發(fā)明人在前期研究中發(fā)現(xiàn)該晶型樣品的穩(wěn)定性略低，尤其是制備成栓劑后，對(duì)高溫、高濕、光照等環(huán)境因素的對(duì)抗性較差，不利于儲(chǔ)存。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明旨在開發(fā)一種更具穩(wěn)定性的比沙可啶新晶型，以提高比沙可啶制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：

3、本發(fā)明第一方面提供了一種比沙可啶新晶型（記作晶型b），使用cu-kα輻射，其xrpd圖譜在以下2θ角度位置具有特征峰：14.40±0.2°、16.53±0.2°、17.96±0.2°、18.93±0.2°、19.79±0.2°、21.77±0.2°和22.37±0.2°。

4、優(yōu)選地，對(duì)于上述比沙可啶晶型b，使用cu-kα輻射，其xrpd圖譜在以下2θ角度位置具有特征峰：6.25±0.2°、14.20±0.2°、14.40±0.2°、15.63±0.2°、16.53±0.2°、17.96±0.2°、18.93±0.2°、19.08±0.2°、19.79±0.2°、21.44±0.2°、21.71±0.2°、21.91±0.2°、22.23±0.2°、22.37±0.2°、22.89±0.2°、23.43±0.2°、24.33±0.2°、24.68±0.2°、24.95±0.2°、25.33±0.2°、25.94±0.2°、26.64±0.2°、26.81±0.2°、27.08±0.2°、27.55±0.2°、28.60±0.2°、28.85±0.2°、29.11±0.2°、29.46±0.2°、30.70±0.2°。

5、更為優(yōu)選地，上述比沙可啶晶型b具有如圖1所示的特征x-射線粉末衍射圖譜。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，比沙可啶晶型b具有如表1所示的特征x-射線粉末衍射峰數(shù)據(jù)。

6、表1?比沙可啶晶型b的x-射線粉末衍射的特征峰數(shù)據(jù)

7、

8、本發(fā)明第二方面提供了一種沙可啶晶型b的制備方法，包括以下步驟：

9、s1、將比沙可啶原料加入20~40℃的醇溶劑中，升溫至60~80℃以使固體溶解；

10、s2、攪拌狀態(tài)下降溫至0~30℃，以析出沉淀；

11、s3、過濾后用所述醇溶劑洗滌濾餅，真空干燥所述濾餅即得。

12、在上述制備方法中，比沙可啶原料為比沙可啶粗品。

13、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟s1中，醇溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種，且比沙可啶原料與醇的質(zhì)量體積比為1?g:(4~15?ml)。

14、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟s2中，降溫所用的時(shí)間為2~10?h，且降溫至0~30℃后仍需保溫?cái)嚢?.5~1.5?h。

15、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟s3中，真空具體為10-2~10-4pa，且干燥的溫度為40~80℃。

16、本發(fā)明第三方面提供了一種比沙可啶栓劑的制備方法，其包括以下步驟：

17、（1）將比沙可啶晶型b的粉末與基質(zhì)混合，升溫至60~80℃混勻后，加入板藍(lán)根浸膏粉保溫?cái)嚢?.5~1.5?h；

18、（2）降溫至30~50℃，注模；

19、（3）脫模即得比沙可啶栓劑。

20、優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述基質(zhì)為脂肪酸甘油酯。如在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，基質(zhì)具體為36型/38型（1:1,?m/m）混合脂肪酸甘油酯。

21、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟（1）中，攪拌的速度為100~400轉(zhuǎn)/min。

22、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟（2）中，降溫的時(shí)間為2~5?h。

23、優(yōu)選地，在上述制備方法的步驟（3）中，脫模的溫度為-10~20℃。

24、本發(fā)明第四方面提供了一種比沙可啶栓劑，其以比沙可啶晶型b為活性成分。

25、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：

26、本發(fā)明方法制備的比沙可啶新晶型經(jīng)驗(yàn)證為單一晶型，且試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，該晶型與現(xiàn)有已報(bào)道的晶型完全不同，為新的晶型；而且，相對(duì)于現(xiàn)有晶型（如晶型a），其具有更加穩(wěn)定的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和制備穩(wěn)定性，其制劑能夠很好地對(duì)抗高溫、高濕、光照等環(huán)境因素帶來的變化。

技術(shù)特征：

1.一種比沙可啶新晶型，其特征在于，使用cu-kα輻射，其xrpd圖譜在以下2θ角度位置具有特征峰：14.40±0.2°、16.53±0.2°、17.96±0.2°、18.93±0.2°、19.79±0.2°、21.77±0.2°和22.37±0.2°。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的比沙可啶新晶型，其特征在于，使用cu-kα輻射，其xrpd圖譜在以下2θ角度位置具有特征峰：6.25±0.2°、14.20±0.2°、14.40±0.2°、15.63±0.2°、16.53±0.2°、17.96±0.2°、18.93±0.2°、19.08±0.2°、19.79±0.2°、21.44±0.2°、21.71±0.2°、21.91±0.2°、22.23±0.2°、22.37±0.2°、22.89±0.2°、23.43±0.2°、24.33±0.2°、24.68±0.2°、24.95±0.2°、25.33±0.2°、25.94±0.2°、26.64±0.2°、26.81±0.2°、27.08±0.2°、27.55±0.2°、28.60±0.2°、28.85±0.2°、29.11±0.2°、29.46±0.2°、30.70±0.2°。

3.一種制備權(quán)利要求1所述比沙可啶新晶型的方法，其特征在于，包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述醇溶劑為乙醇、甲醇和異丙醇中的一種或多種，所述比沙可啶與醇的質(zhì)量體積比為1:(4~15)。

5.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟s2所述降溫的時(shí)間為2~10?h。

6.?根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述真空具體為10-2~10-4?pa，且所述干燥的溫度為40~80℃。

7.一種比沙可啶栓劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述基質(zhì)為脂肪酸甘油酯。

9.?根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述降溫的時(shí)間為2~5?h，步驟（3）所述脫模的溫度為-10~20℃。

10.一種比沙可啶栓劑，其特征在于，根據(jù)權(quán)利要求7~9任一項(xiàng)所述的制備方法得到。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種比沙可啶新晶型及其制備和應(yīng)用，該比沙可啶新晶型的XRPD圖譜在以下2θ角度位置具有特征峰：14.40±0.2°、16.53±0.2°、17.96±0.2°、18.93±0.2°、19.79±0.2°、21.77±0.2°和22.37±0.2°。本發(fā)明提供的比沙可啶新晶型具有優(yōu)秀的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和制備穩(wěn)定性，它的制劑能很好的對(duì)應(yīng)溫度、濕度等因素產(chǎn)生的藥物純度下降等問題，有效降低了療效下降的風(fēng)險(xiǎn)，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，具有很好的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：羅賢,葉學(xué)進(jìn),楊明高,張志海
受保護(hù)的技術(shù)使用者：湖北省宏源藥業(yè)科技股份有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9