本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料領域，具體涉及一種抗蛋白吸附的可降解聚合物及其制備方法和應用。

背景技術：

1、醫(yī)用植入物作為一種治療手段已經(jīng)在心血管、骨科等領域發(fā)揮了重要的作用。然而外來植入物進入體內與血液或體液接觸后，會在極短的時間內吸附血液或體液中的蛋白質，從而被人體的免疫細胞識別并觸發(fā)一些列的異物反應。以血管植入物為例，心血管支架在完成植入后的幾分鐘即發(fā)生顯著的血漿蛋白吸附，這些粘附的血漿蛋白會快速招募血小板吸附，觸發(fā)快速的凝血反應；進一步地，大量的血小板吸附會招募血液中白細胞的粘附與浸潤，從而引發(fā)后續(xù)的炎癥反應(torii,s.,jinnouchi,h.,sakamoto,a.,et?al.drug-eluting?coronary?stents:insights?from?preclinical?and?pathology?studies[j].nat?rev?cardiol:2019,17(1):37-51)。因此心血管植入物在植入過程和完成植入后都需要進行長期的抗凝血治療和抗炎癥反應治療。此外，蛋白吸附會引起細菌在體內植入物表面的定植，同樣會帶來植入物表面的感染甚至菌血癥等嚴重的反應。因此，植入物表面的抗蛋白吸附功能顯得至關重要。

2、當前，在臨床應用中，具有高水合能力的親水涂層(如磷酸膽堿涂層、聚乙二醇涂層等)是實現(xiàn)植入物表面抗蛋白吸附的重要方法(wang,z.,scheres,l.,xia,h.,etal.developments?and?challenges?in?self-healing?antifouling?materials[j].advanced?functional?materials:2020,30(26):1908098)。其中，聚乙二醇(peg)分子刷技術被廣泛研究并用于制備親水抗蛋白吸附表面，peg通過優(yōu)秀的親水性和較強的結合水能力在材料表面形成一層水合層，從而阻止蛋白、血小板、細菌等的非特異性黏附。然而，這種基于分子刷技術的抗蛋白吸附表面其性能高度依賴分子刷的修飾密度和均勻性，只有高接枝密度、緊密排列且均勻分布的分子刷涂層才能夠實現(xiàn)抗污效果，材料表面任何微小的缺陷都有可能使得抗污涂層的設計失效。因此，在研究中，為了達到材料表面的peg分子刷涂層高密度制備，往往需要對基底材料進行復雜的物理、化學修飾，這些修飾方法一方面增加了表面抗蛋白吸附涂層的制備成本，另一方面不適用于多數(shù)化學惰性的聚合物材料。與此同時，當這些高水合能力的材料作為本體材料使用時，由于其極強的親水性往往只能形成水凝膠材料，其力學強度和韌性較弱，嚴重限制了其在體內作為功能植入體的使用。因此，一種制備簡便、適用范圍廣、力學強度可調的抗蛋白吸附本體材料和表面涂層材料及技術仍然是目前的重要技術瓶頸。

技術實現(xiàn)思路

1、針對上述技術問題以及本領域存在的不足之處，本發(fā)明提供了一種抗蛋白吸附的可降解聚合物及其制備方法和應用。

2、具體技術方案如下：

3、[1]一種抗蛋白吸附的可降解聚合物，所述可降解聚合物的原料組成包括引發(fā)劑、單體和雙鍵封端分子。

4、所述可降解聚合物為碳-碳雙鍵官能團封端的嵌段聚合物，其形成過程包括：1)所述單體在所述引發(fā)劑的作用下或者在所述引發(fā)劑和催化劑的共同作用下發(fā)生聚合反應得到第一嵌段聚合物；2)所述第一嵌段聚合物與所述雙鍵封端分子發(fā)生封端反應。

5、所述引發(fā)劑包括端基為羥基的聚乙二醇、n臂聚乙二醇中的至少一種，n≥3，所述聚乙二醇、n臂聚乙二醇的數(shù)均分子量分別獨立為100～10000g/mol，考慮到合成性能與加工能力，為了兼顧優(yōu)異的抗蛋白吸附功能，優(yōu)選為800～4000g/mol，例如1000g/mol、2000g/mol等。

6、所述可降解聚合物中聚乙二醇嵌段的質量占比為5％-50％，優(yōu)選為8％～40％，例如10％、30％等。這樣嚴格的分子結構占比設定主要考慮兩個因素：1、作為抗蛋白吸附材料/涂層，其中水合peg鏈的覆蓋程度對材料的性能影響較大，若peg含量太低導致水合層無法完全覆蓋材料/涂層表面，就會導致材料/涂層失效；2、然而，當peg含量太高時，整體材料由于較強的親水性在水下環(huán)境中處于高度吸水狀態(tài)，peg分子鏈因溶脹拉直而失去緊密堆積的結構，無法有效抵抗蛋白吸附(如附圖1所示)，并且整體材料呈現(xiàn)較差的韌性。

7、所述單體包括乙交酯、左旋丙交酯、混旋丙交酯、乙醇酸、乳酸、ε-己內酯、1,4-二氧六環(huán)-2-酮、三亞甲基碳酸酯、多羥基鏈烷酸酯中的至少一種。

8、所述雙鍵封端分子包括甲基丙烯酰氯、乙基丙烯酰氯、甲基丙烯酸異氰基乙酯中的至少一種。

9、所述催化劑可包括辛酸亞錫、二月桂酸二丁基錫中的至少一種。

10、所述催化劑的用量可為所述單體和所述引發(fā)劑總質量的0.01％～0.5％。

11、所述聚合反應和所述封端反應的反應溫度可分別獨立為120～160℃。

12、所述聚合反應的反應時間可為1～10h。

13、為確保碳-碳雙鍵的封端程度，考慮到不同封端基團的化學反應活性，所述雙鍵封端分子的用量可為所述引發(fā)劑中羥基摩爾量的1.1～3倍。

14、所述聚合反應可以是開環(huán)聚合、直接縮聚等。開環(huán)聚合是環(huán)狀單體在引發(fā)劑或引發(fā)劑和催化劑的作用下開環(huán)后聚合；直接縮聚是指雙官能團和/或多官能團單體之間通過重復的縮合反應生成高分子的反應，包括熔融縮聚、溶液縮聚、界面縮聚、固相縮聚等。

15、[2]根據(jù)[1]所述的可降解聚合物的制備方法，包括步驟：

16、s1，將所述單體在所述引發(fā)劑的作用下或者在所述引發(fā)劑和催化劑的共同作用下發(fā)生聚合反應得到第一嵌段聚合物；

17、s2，將所述第一嵌段聚合物與所述雙鍵封端分子發(fā)生封端反應。

18、[3]根據(jù)[1]所述的可降解聚合物在制作抗蛋白吸附材料中的應用。

19、所述可降解聚合物制作抗蛋白吸附材料時可應用于本體材料、涂層材料等多種用途。示例的：用于本體材料時可通過模壓、擠出、注塑、澆筑及3d打印等常規(guī)聚合物加工方法得到特定形狀的產(chǎn)品，其分子兩端的可交聯(lián)碳碳雙鍵可通過加熱或者紫外方式實現(xiàn)內部的交聯(lián)，確保產(chǎn)品的化學穩(wěn)定性；對于應用于涂層的需求，可選擇不同的涂覆方法將含有可降解聚合物的混合溶液涂覆于材料表面，所述涂覆方法包括但不僅限于超聲霧化噴涂、溶液浸涂、旋涂等?；旌先芤和扛灿诓牧媳砻娴暮穸瓤蔀?.1～50μm。

20、本發(fā)明所述的可降解聚合物抗蛋白吸附、抗污性能以及可制作成抗蛋白吸附材料的機理如下：該多嵌段聚合物由親水的peg鏈段和疏水鏈段構成，在形成材料/涂層并紫外交聯(lián)后，聚合物會在材料/涂層表面形成分相結構，親水的peg鏈段穩(wěn)定地暴露在表面，并通過氫鍵作用在表面形成一層牢固的水合層，從而阻礙蛋白、血小板及細菌在材料/涂層表面的黏附。

21、[4]一種抗蛋白吸附材料，包括[1]所述的可降解聚合物。

22、所述抗蛋白吸附材料可包括抗蛋白吸附涂層。進一步的，所述抗蛋白吸附涂層可包括所述的可降解聚合物。

23、[5]根據(jù)[4]所述的抗蛋白吸附材料的制備方法，包括：

24、將所述可降解聚合物和自由基引發(fā)劑溶解于溶劑中得到混合溶液，通過紫外和/或加熱的方式交聯(lián)固化，得到所述抗蛋白吸附材料。

25、所述溶劑可包括二氯甲烷、三氯甲烷、六氟異丙醇、乙酸乙酯、丙酮中的至少一種。

26、所述混合溶液中，所述可降解聚合物的質量分數(shù)可為0.1％～50％。

27、所述自由基引發(fā)劑可包括熱引發(fā)劑、光引發(fā)劑中的至少一種，具體包括偶氮二異丁腈(aibn)、過氧化苯甲酰(bpo)、二苯甲酮(bp)、i2959中的至少一種。

28、所述自由基引發(fā)劑的用量可為所述可降解聚合物質量的0.1％～5％。

29、本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，有益效果有：

30、a)本發(fā)明對聚乙二醇(peg)的分子量和聚乙二醇嵌段在整體分子中的含量進行嚴格的限定：peg數(shù)均分子量800～4000g/mol，且peg的質量為整體聚合物總質量的8％～40％；并利用自由基引發(fā)劑引發(fā)碳-碳雙鍵端基形成交聯(lián)型聚合物材料，這種獨特的分子結構確保了聚乙二醇均勻分布與每個疏水交聯(lián)點之間，彼此形成有序緊密的堆積結構，從而顯著提高抗污能力?；谶@一獨特的分子結構設計，本發(fā)明所制備得到的抗蛋白吸附材料能在極少的聚乙二醇含量下實現(xiàn)蛋白質吸附量小于等于純親水分子緊密排列材料的吸附量，從而確保本體材料優(yōu)異的加工性和力學性能。需要說明的是，本發(fā)明重點限定特定的聚乙二醇分子量和含量，而非材料合成方法，任何其他方法制備得到的這一類型嵌段共聚物均在本發(fā)明保護范圍。

31、b)相比于傳統(tǒng)基于聚乙二醇單甲醚的兩嵌段共聚物，本發(fā)明嚴格限定了peg在材料的構型中處于疏水鏈段的中間部位。本發(fā)明獨特的分子結構設計確保了材料在水下環(huán)境中peg鏈段具有更規(guī)整的排列構型和熵彈性，因此比同質量比的兩嵌段聚合物具有顯著優(yōu)異的抗蛋白吸附性能(如附圖2所示)。

32、c)本發(fā)明得到的抗蛋白吸附聚合物材料具有良好的可加工性能，可通過模壓、擠出、注塑、澆筑及3d打印等方式得到本體材料，也可通過浸涂、噴涂等加工方法制備抗吸附涂層，因此其適用性遠遠大于市面上大多數(shù)的抗蛋白吸附材料。