本發(fā)明涉及有機(jī)合成，特別是涉及一種6-三氟甲硫基菲啶類化合物的合成方法。

背景技術(shù)：

1、菲啶是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然生物堿和藥物分子中。例如，從石蒜科植物阿斯圖里亞斯水仙(narcissus?asturiensis)分離得到比較具有代表性的一種苯并菲啶類天然生物堿被證實(shí)具有抗hiv-i型蛋白酶活性；溴化胡米胺鹽是一種常用的多功能dna/rna嵌入劑；具有苯并菲啶結(jié)構(gòu)的氯化兩面針堿具有抗炎、抗腫瘤和抗瘧疾等諸多活性。

2、在各種含氟基團(tuán)中，三氟甲硫基(scf3)具有較高的脂溶性與較強(qiáng)的吸電子能力。從hansch疏水性參數(shù)中可以看出，三氟甲硫基在常見的含氟基團(tuán)中具有最高的π系數(shù)，將其引入藥物分子中可以極大地提高分子的脂溶性，增加藥物對細(xì)胞膜的穿透性，提高藥物的生物利用度。此外，由于三氟甲硫基具有較強(qiáng)的吸電子能力，這就使得被三氟甲硫基修飾后的藥物分子具有較高的代謝穩(wěn)定性。目前，含三氟甲硫基的菲啶類化合物的合成方法被研究的還不多，報(bào)道的文獻(xiàn)中主要是以菲啶n-氧化物作為原料進(jìn)行合成，合成過程中使用的2,4-二硝基苯磺酰氯在有機(jī)溶劑中可能發(fā)生爆炸性反應(yīng)，存在較大的安全隱患，同時(shí)只合成了一種三氟甲硫基化菲啶類化合物，底物適用范圍窄。因此，探索一種新型、高效和簡便的合成方法來制備更多的含三氟甲硫基的菲啶類化合物是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種6-三氟甲硫基菲啶類化合物的合成方法，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。本發(fā)明以菲啶硫酮為原料，以廉價(jià)易得的三氟溴甲烷為氟化試劑，在可見光誘導(dǎo)和光催化劑及堿的作用下，通過c＝s的自由基加成反應(yīng)，一步制備了含有三氟甲硫基的菲啶類化合物。該方法具有綠色安全、原料廉價(jià)易得、原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)的區(qū)域選擇性好、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、產(chǎn)率高以及產(chǎn)物易純化等特點(diǎn)，屬于綠色合成。

2、為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

3、本發(fā)明的技術(shù)方案之一：一種6-三氟甲硫基菲啶類化合物，結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

4、

5、其中，r為-h、-ch3、-och3、-f或-cl。

6、本發(fā)明的技術(shù)方案之二：一種上述6-三氟甲硫基菲啶類化合物的合成方法，包括以下步驟：

7、將菲啶硫酮、光催化劑和堿加入有機(jī)溶劑中，然后通入cf3br進(jìn)行可見光誘導(dǎo)反應(yīng)，經(jīng)柱層析純化后得到所述6-三氟甲硫基菲啶類化合物；

8、所述菲啶硫酮的結(jié)構(gòu)式如下：

9、

10、其中，r為-h、-ch3、-och3、-f或-cl。

11、化學(xué)反應(yīng)式如下：

12、

13、進(jìn)一步地，所述光催化劑(photocatalyst，簡寫為pc)包括fac-iriii(ppy)3(三(2-苯基吡啶)合銥)、ru(bpy)3cl2(三聯(lián)吡啶氯化釕六水合物)或4czipn(2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈)；

14、所述堿包括k2co3、khco3、na2co3、k3po4、k2hpo4、li2co3、naoac、et3n或2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)；

15、所述有機(jī)溶劑包括ch3cn、dmf、dmso(二甲亞砜)、thf、丙酮或1,4-二氧六環(huán)。

16、更進(jìn)一步地，所述光催化劑為fac-iriii(ppy)3；所述堿為2,6-二甲基吡啶；所述有機(jī)溶劑為dmso。

17、進(jìn)一步地，所述菲啶硫酮和堿的摩爾比為(1～3):(2～6)。

18、更進(jìn)一步地，所述菲啶硫酮和堿的摩爾比為1:2。

19、進(jìn)一步地，所述光催化劑的用量為菲啶硫酮摩爾量的0.5～1.5mol％。

20、所述cf3br在反應(yīng)體系內(nèi)的壓力為1.0～1.5atm。

21、更進(jìn)一步地，所述光催化劑的用量為菲啶硫酮摩爾量的1.0mol％；所述cf3br在反應(yīng)體系內(nèi)的壓力為1.0atm。

22、進(jìn)一步地，所述可見光的波長為390～460nm；

23、所述誘導(dǎo)反應(yīng)的時(shí)間為12～48h。

24、更進(jìn)一步地，所述誘導(dǎo)反應(yīng)的溫度為25℃，時(shí)間為24h。

25、更進(jìn)一步地，所述可見光為5w、10w、15w或20w藍(lán)光。

26、更進(jìn)一步地，所述可見光為15w藍(lán)光。

27、更進(jìn)一步地，所述菲啶硫酮和有機(jī)溶劑的用量比為0.2mmol:1～5ml。

28、更進(jìn)一步地，所述菲啶硫酮和有機(jī)溶劑的用量比為0.2mmol:3ml。

29、更進(jìn)一步地，所述柱層析純化采用的洗脫劑為體積比為(100～60):1的石油醚(pe)和乙酸乙酯(ea)。

30、本發(fā)明的技術(shù)方案之三：一種上述6-三氟甲硫基菲啶類化合物在制備抗炎、抗腫瘤或抗瘧疾的藥物中的應(yīng)用。

31、本發(fā)明制備的6-三氟甲硫基菲啶類化合物是含氮雜環(huán)化合物中的一種，而含氮雜環(huán)化合物一般都具有生物活性，如抗炎、抗菌和抗腫瘤等，因此，本發(fā)明制備的6-三氟甲硫基菲啶類化合物也具有上述生物活性。同時(shí)，由于三氟甲硫基(scf3)具有較高的脂溶性與較強(qiáng)的吸電子能力，這就使得被三氟甲硫基修飾后的藥物分子具有較高的代謝穩(wěn)定性，并可以提高藥物的生物利用度。因此，含有三氟甲硫基的菲啶類化合物也具備上述生物活性。

32、本發(fā)明公開了以下技術(shù)效果：

33、(1)本發(fā)明的6-三氟甲硫基菲啶類化合物具有抗炎、抗菌或抗腫瘤等活性，可以用于制備抗炎、抗腫瘤或抗瘧疾的藥物。

34、(2)本發(fā)明以菲啶硫酮為原料，以三氟溴甲烷為氟化試劑，在可見光誘導(dǎo)和光催化劑及堿作用下，由三氟溴甲烷產(chǎn)生的三氟甲基自由基與c＝s發(fā)生自由基加成反應(yīng)，一步制備了含有三氟甲硫基的菲啶類化合物。

35、(3)本發(fā)明首次將菲啶硫酮參與的自由基加成反應(yīng)用于合成6-三氟甲硫基菲啶類化合物，首次將三氟溴甲烷(cf3br是一種無毒無味且廉價(jià)易得的工業(yè)原料，與其他氟化試劑相比，價(jià)格低廉、容易獲得和原子經(jīng)濟(jì)性高是其最大的優(yōu)點(diǎn))用于c＝s的自由基加成反應(yīng)來構(gòu)建三氟甲硫基，為6-三氟甲硫基菲啶類化合物的合成提供了新的原料選擇。

36、(4)本發(fā)明提供的合成方法具有高度的區(qū)域選擇性(即得到的都是6-三氟甲硫基菲啶類化合物)，具有反應(yīng)步驟短、原料廉價(jià)易得、操作簡單、反應(yīng)條件溫和以及反應(yīng)產(chǎn)率高、獲得的產(chǎn)品純度高等特點(diǎn)，符合綠色合成的理念。

技術(shù)特征：

1.一種6-三氟甲硫基菲啶類化合物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

2.一種權(quán)利要求1所述的6-三氟甲硫基菲啶類化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述光催化劑包括fac-iriii(ppy)3、ru(bpy)3cl2或4czipn；

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述菲啶硫酮和堿的摩爾比為(1～3):(2～6)。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述光催化劑的用量為菲啶硫酮摩爾量的0.5～1.5mol％；

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述可見光的波長為390～460nm；

7.一種權(quán)利要求1所述的6-三氟甲硫基菲啶類化合物在制備抗炎、抗腫瘤或抗瘧疾的藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種6?三氟甲硫基菲啶類化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以菲啶硫酮為原料，以廉價(jià)易得的三氟溴甲烷為氟化試劑，在可見光誘導(dǎo)和光催化劑及堿的作用下，通過C＝S的自由基加成反應(yīng)，一步制備了含有三氟甲硫基的菲啶類化合物。該方法具有綠色安全、原料廉價(jià)易得、原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)的區(qū)域選擇性好、反應(yīng)條件溫和、底物適用范圍廣、產(chǎn)率高以及產(chǎn)物易純化等特點(diǎn)，屬于綠色合成。

技術(shù)研發(fā)人員：黃丹鳳,任園園,周玉秀,胡雨來,王克虎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：西北師范大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6