本發(fā)明屬于肽的合成，具體涉及一種合成高純度偽脯氨酸二肽雜環(huán)的方法。

背景技術(shù)：

1、偽脯氨酸二肽雜環(huán)作為藥物例如替爾泊肽、司美格魯肽中的重要片段，例如cas號為1425938-63-1、252554-778-2、168216-05-5、1147996-34-6等偽脯氨酸二肽雜環(huán)，其需求量連年遞增。目前報道的偽脯氨酸二肽雜環(huán)的合成主要有以下幾種：其中專利cn101472939a和cn?102159587a中講述了“反應(yīng)式1”制備偽脯氨酸二肽的方法。其制備過程需要反復成鹽純化中間體，該方法操作復雜，總收率低。使用的催化劑對甲苯磺酸或者吡啶對甲苯磺酸鹽催化，但是反應(yīng)時間長，分離純化困難，反應(yīng)不完全，產(chǎn)品收率低。

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3、專利cn?107176970a講述了一種新的方法，如反應(yīng)式2所示，使用dowex?50樹脂為催化劑進行縮合反應(yīng)，但該方法需將絲氨酸、蘇氨酸或半胱氨酸的羧基先用芐基保護后再與α-氨基酸反應(yīng)縮合成環(huán)，然后用到甲醇、甲酸、pd-c處理脫芐基后再進行后處理得到目標產(chǎn)物，一個完整的流程總耗時24小時以上。且用到的鈀碳價格昂貴、易燃且對環(huán)境危害較大，不符合綠色化學的要求。

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5、傳統(tǒng)的制備偽脯氨酸二肽的方法有以下缺點：每制備一個偽脯氨酸二肽環(huán)，都需要先合成相應(yīng)的二肽，但合成二肽時收率低，且有明顯的副產(chǎn)物，在二肽進行關(guān)環(huán)時，需用到分子篩，且關(guān)環(huán)反應(yīng)選擇性差，后處理相對較難，不易提純，生產(chǎn)周期長。

6、本發(fā)明開發(fā)的新型制備高純度偽脯氨酸二肽的方法，相對于已經(jīng)報道的反應(yīng)，先通過制備通用的中間體ser[psi(me,me)pro]-ome?3和thr[psi(me,me)pro]-ome?10。再與所需fmoc-氨基酸直接縮合后水解制得目標產(chǎn)物，使得制備偽脯氨酸二肽時不用先制備二肽，再進行關(guān)環(huán)，大大提高了反應(yīng)效率和減少三廢的產(chǎn)生。

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8、本發(fā)明中間體ser[psi(me,me)pro]-ome?3和thr[psi(me,me)pro]-ome?10的結(jié)構(gòu)。

9、本發(fā)明解決了已報道路線反應(yīng)的反應(yīng)時間長、收率低、安全風險大等問題，具有原料廉價易得，生產(chǎn)成本較低，操作簡單，環(huán)境友好，收率高，反應(yīng)時間短，后處理簡單等優(yōu)點。

10、針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種新的合成高純度偽脯氨酸二肽雜環(huán)的方法，本發(fā)明所述方法反應(yīng)時間短，產(chǎn)品收率高，雜質(zhì)含量少，安全風險小，成本低廉的優(yōu)點。

11、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：

12、一種新型高純度偽脯氨酸二肽雜環(huán)的合成方法，合成通式如下所示：

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14、其中取代基r1為h或甲基，取代基r1為相應(yīng)氨基酸的α氨基側(cè)鏈。

15、其包括以下步驟：

16、1)l-絲氨酸或l-蘇氨酸與氯化亞砜在溶劑中反應(yīng)，生成l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽；

17、2)在有機堿或酸性催化條件下，l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽與環(huán)化試劑發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成中間體1，其結(jié)構(gòu)式如下：

18、

19、其中取代基r1為h或甲基；

20、3)在無機堿存在下，具有羧基端的氨基酸記為x-oh，x-oh與fmoc-osu在溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的fmoc-x-oh，反應(yīng)式如下：

21、

22、其中取代基r2為氨基酸x-oh的α氨基側(cè)鏈取代基；

23、4)步驟2)中間體1與步驟3)fmoc-x-oh基在堿存在下，通過縮合劑縮合制得中間體2，其結(jié)構(gòu)式如下：

24、

25、5)步驟4)的中間體2在堿液環(huán)境下水解，得到目標產(chǎn)物的粗產(chǎn)物，最后經(jīng)有機溶劑打漿重結(jié)晶即制得目標產(chǎn)物，其結(jié)構(gòu)式如下：

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27、進一步地，步驟1)中溶劑是甲醇，l-絲氨酸或l-蘇氨酸與氯化亞砜的摩爾比是1:1.2-2，優(yōu)選為1:1.5-2.0。

28、進一步地，步驟1)是在室溫下攪拌反應(yīng)5-8h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去溶劑得到所述l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽。

29、進一步地，步驟2)中環(huán)化試劑是2,2-二甲氧基丙烷、丙酮、2-甲氧基丙烯中的一種，優(yōu)選為丙酮或2,2-二甲氧基丙烷；

30、當環(huán)化試劑是丙酮或2-甲氧基丙烯時，環(huán)合反應(yīng)是在有機堿催化下進行，有機堿是三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、吡啶、4-甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、異丙胺中的一種，優(yōu)選三乙胺或n,n-二異丙基乙胺；l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽與有機堿的物質(zhì)的量之比是1.0:1.0-5.0，優(yōu)選為1.0:1.5-4.0；

31、當環(huán)化試劑是2,2-二甲氧基丙烷時，環(huán)合反應(yīng)是在酸性物質(zhì)催化下進行，酸性物質(zhì)是甲酸、濃硫酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸中的至少一種，優(yōu)選為樟腦磺酸，l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽與酸性物質(zhì)的物質(zhì)的量之比是1.0:0.05-0.2；

32、當環(huán)化試劑是丙酮時，丙酮自身既當反應(yīng)物又當反應(yīng)溶劑，當環(huán)化試劑是2,2-二甲氧基丙烷或2-甲氧基丙烯時，環(huán)合反應(yīng)還添加有反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溶劑是dcm或thf，l-絲氨酸或l-蘇氨酸的甲酯鹽酸鹽在溶劑中分散的濃度是0.5-2mmol/ml。

33、進一步地，步驟2)中當環(huán)化試劑是丙酮或2-甲氧基丙烯時，是在室溫下攪拌反應(yīng)5-8h，反應(yīng)結(jié)束后過濾，濾液減壓蒸餾除去溶劑，得到中間體1；當環(huán)化試劑是2,2-二甲氧基丙烷時，是在65-75℃溫度下攪拌反應(yīng)5-8h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去溶劑，得到中間體1。

34、進一步地，步驟3)中所述溶劑是ea，無機堿是na2co3，無機堿的摩爾量是氨基酸x-oh摩爾量的1-2倍，優(yōu)選為1.2-1.5倍；fmoc-osu的摩爾量是氨基酸x-oh摩爾量的0.8-1.2倍，優(yōu)選為0.9-1.0倍。

35、進一步地，步驟3)是在室溫下攪拌反應(yīng)5-8h，反應(yīng)結(jié)束后包括以下后處理步驟：反應(yīng)液用酸調(diào)節(jié)ph至1-2，分液，有機相用質(zhì)量分數(shù)3-8％食鹽水溶液洗滌后，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得到fmoc-x-oh。

36、進一步地，步驟4)中縮合劑為dcc/nhs，edci/hobt，hatu/dipea中的一種，優(yōu)選dcc/nhs；步驟4)所述堿是dipea。

37、進一步地，步驟5)中堿液環(huán)境為naoh、koh、na2co3、k2co3中至少一種的水溶液，堿的摩爾量是中間體2摩爾量的1.5-2倍，水解反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入ea，用hcl溶液調(diào)節(jié)體系ph至1-2，分液，有機相用無水na2so4干燥后減壓蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)品。

38、進一步地，步驟5)中重結(jié)晶所用溶劑是石油醚、正庚烷、二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、環(huán)己烷、正己烷中的至少一種，優(yōu)選為正庚烷、正己烷或甲基叔丁基醚。

39、進一步地，步驟3)中氨基酸x-oh為o-叔丁基-l-酪氨酸、l-丙氨酸或l-苯丙氨酸。

40、本發(fā)明采用的方法制備偽脯氨酸二肽雜環(huán)，該方法具有反應(yīng)效率高，反應(yīng)時間短，反應(yīng)雜質(zhì)少的優(yōu)點。所得偽脯氨酸二肽雜環(huán)不用經(jīng)過復雜的后處理，正庚烷重結(jié)晶便可得到純凈產(chǎn)物，偽脯氨酸二肽雜環(huán)的收率達到70％以上，純度超過99％。

41、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明取得的有益效果是：

42、1.本發(fā)明的合成路線簡潔高效，各種原料成本低而且易得。

43、2.本發(fā)明的合成路線相較于現(xiàn)有的合成方式耗時短，效率高，收率高，反應(yīng)雜質(zhì)少，產(chǎn)品純度高。

44、3.本發(fā)明的合成路線采用先制備通用中間體，再與所需fmoc-氨基酸縮合從而制得偽脯氨酸二肽的方式，避免了傳統(tǒng)方法中制備二肽時反應(yīng)不完全和二肽關(guān)環(huán)時選擇性差，反應(yīng)條件苛刻等缺點。

45、4.本發(fā)明通過對后處理的研究，反應(yīng)結(jié)束后使用正庚烷重結(jié)晶即可得到純度極高的產(chǎn)物，簡潔高效；溶劑回收套用，減少成本，符合綠色化學的要求。

46、綜上，本發(fā)明基于綠色合成工藝思想，采用一種新型路線，溶媒處理回收套用，提供了一種偽脯氨酸二肽雜環(huán)綠色、安全、環(huán)保的制備方法，具有很好的應(yīng)用前景。

技術(shù)實現(xiàn)思路