公開了可用于抑制α4β7整聯(lián)蛋白的新型化合物和相關(guān)方法。本文所公開的化合物和方法適用于開發(fā)用于治療如炎性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)和克羅恩氏病(crohn'sdisease，cd)等α4β7整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的病狀的藥物。

背景技術(shù)：

1、整聯(lián)蛋白是涉及許多細(xì)胞過程的非共價(jià)相關(guān)α/β異源二聚體細(xì)胞表面受體。整聯(lián)蛋白的不同表達(dá)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的粘合特性，允許響應(yīng)于不同的炎性信號(hào)而向特定器官募集不同的白細(xì)胞群體。包含α4β7的α4整聯(lián)蛋白在整個(gè)胃腸道的淋巴細(xì)胞遷移中發(fā)揮作用。所述整聯(lián)蛋白在包含b和t淋巴細(xì)胞的大多數(shù)白細(xì)胞上表達(dá)，其中它們通過與其一級(jí)配體、粘膜地址素細(xì)胞粘附分子(madcam)的選擇性結(jié)合來介導(dǎo)細(xì)胞粘附。表達(dá)α4β7整聯(lián)蛋白的記憶性t淋巴細(xì)胞優(yōu)先地通過對(duì)粘膜血管地址素細(xì)胞粘附分子1(madcam-1)的牢固粘附而遷移到胃腸道中。

2、特異性整聯(lián)蛋白-配體相互作用的抑制劑已用于治療各種疾病。例如，顯示出對(duì)α4β7的高結(jié)合親和力的單克隆抗體已顯示出對(duì)如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎等胃腸道自身炎性/自身免疫性疾病的治療益處。然而，這些療法還對(duì)患者具有某些不期望的特性。單克隆抗體α4β7整聯(lián)蛋白抑制劑通過腸胃外施用來施用，具有長的半衰期，不能快速地修飾暴露，并且由于抗藥物抗體的形成而降低活性。與小分子療法相比，單克隆抗體療法在制造方面可能具有挑戰(zhàn)性。另外，抑制α4β7的一些療法還干擾α4β1整聯(lián)蛋白-配體相互作用，從而對(duì)患者造成危險(xiǎn)的副作用。在免疫抑制患者中，α4β1整聯(lián)蛋白處的活性涉及進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(pml)的出現(xiàn)，這是一種危及生命的和進(jìn)行性腦感染。

3、仍然存在對(duì)有效和安全的口服α4β7整聯(lián)蛋白抑制劑的醫(yī)療需求，作為如炎性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎(uc)和克羅恩氏病(cd)等α4β7整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的病狀的治療性醫(yī)療設(shè)備的重要補(bǔ)充。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式(i)化合物：

2、

3、其中

4、ra、rb和rc獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、me、鹵素、cf3、c(h)f2、c(f)h2、-cn、-ocf3、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷氧基、-ch2cf3、和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的–(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；條件是ra、rb和rc中的至少一個(gè)是–(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；

5、rx和ry獨(dú)立地選自由以下組成的組：h和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c6)-烷基；或者rx和ry與其所連接的n一起形成4到6元環(huán)；

6、r1是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c6)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-亞烷基-(c3-c6)-環(huán)烷基或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-亞烷基-(c1-c4)-烷氧基；

7、r2是

8、r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c3-c6)-環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的3到6元雜環(huán)烷基、-oh、-cn、鹵素、cf3、c(h)f2、c(f)h2、-(c1-c4)-烷氧基、-ocf3和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-亞烷基-(c1-c4)-烷氧基；條件是r3a和r3b均不是h；

9、r3c選自由以下組成的組：h、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c3-c6)-環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的3到6元雜環(huán)烷基、羥基、鹵素、cf3、c(h)f2、c(f)h2、-(c1-c4)-烷氧基、-ocf3-cn和經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-亞烷基-(c1-c4)-烷氧基；

10、r3d選自由以下組成的組：h、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、羥基、鹵素和-(c1-c4)-烷氧基；

11、r4是h或經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基；

12、r5a和r5e獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、cn、鹵素、cf3、c(h)f2、c(f)h2、-ch2cf3、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c3-c6)-環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的3到6元雜環(huán)烷基、羥基和(c1-c4)-烷氧基；并且

13、r5b、r5c和r5d獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、cn、鹵素、cf3、c(h)f2、c(f)h2、-ch2cf3、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c5)-烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c3-c6)-環(huán)烷基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的3到6元雜環(huán)烷基、羥基和(c1-c4)-烷氧基；

14、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

15、在本發(fā)明的一些方面，式(i)化合物可以是這樣一種化合物，其中ra、rb和rc中的一個(gè)且僅一個(gè)是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的-(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；r1是(c1-c6)烷基(例如，異丁基)；r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、(c1-c4)-烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，f或cl)、cf3、c(h)f2和c(f)h2，條件是r3a和r3b均不是h；并且r4是h。

16、在一些實(shí)例中，式(i)化合物可以是這樣一種化合物，其中ra、rb和rc中的一個(gè)且僅一個(gè)是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的-(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；rx和ry各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的(c1-c6)-烷基(例如，甲基)或者rx和ry與其所連接的n一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的4到6元雜環(huán)基環(huán)；r1是未經(jīng)取代的(c1-c6)烷基(例如，異丁基)；r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基、乙基等)、鹵素(例如，f或cl)、cf3、c(h)f2和c(f)h2，條件是r3a和r3b均不是h；r3c選自由以下組成的組：h、f、cl、羥基、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c3-c6)-環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基)、(c1-c4)-烷氧基(例如，甲氧基)；r3d選自由以下組成的組：h、鹵素(例如，f或cl)、經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)和羥基；并且r4是h。在一些實(shí)例中，式(i)、式(ia)和/或式(ib)化合物可以是這樣一種化合物，其中ra、rb和rc中的一個(gè)且僅一個(gè)是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的-(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；rx和ry各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的甲基或者rx和ry與其所連接的n一起形成經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的4到6元雜環(huán)基環(huán)；r1是異丁基；r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，f或cl)、cf3、c(h)f2和c(f)h2，r3c和r3d均不是h；并且r4是h。例如，式(i)、式(ia)和/或式(ib)化合物可以是這樣一種化合物，其中r1是異丁基；r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，f或cl)、cf3、c(h)f2和c(f)h2，r3c和r3d均不是h；r4是h；并且r5a和r5e各自是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)。式(i)化合物可以是這樣一種化合物，其中ra、rb和rc中的一個(gè)且僅一個(gè)是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的-(c1-c5)亞烷基-n-(rx)(ry)；rx和ry各自獨(dú)立地是未經(jīng)取代的甲基或者rx和ry與其所連接的n一起形成4到6元雜環(huán)基環(huán)，其任選地被鹵素(例如，f)取代；r1是異丁基；r3a和r3b獨(dú)立地選自由以下組成的組：未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)、鹵素(例如，f或cl)、cf3、c(h)f2和c(f)h2，r3c和r3d均不是h；r4是h；r5a和r5e各自是經(jīng)取代的或未經(jīng)取代的(c1-c4)-烷基(例如，甲基)，并且r5b、r5c和r5d各自獨(dú)立地選自由以下組成的組：h、cn、鹵素(例如，f、cl)、cf3、c(h)f2、c(f)h2、(c1-c5)-烷基、羥基和(c1-c4)-烷氧基。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及一種治療如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎等自身炎性/自身免疫性疾病的方法；所述方法包括以下步驟：向有需要的受試者施用治療有效量的本文所描述的化合物中的任何一種化合物。

17、在一些實(shí)施例中，式(i)化合物可以是式(ia)化合物：

18、

19、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(ia)中ra、rb、rc、r1、r3a、r3b、r3c、r3d、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e和r4各自獨(dú)立地如上文關(guān)于式(i)所定義。

20、

21、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中式(ia)中ra、rb、rc、r1、r3a、r3b、r3c、r3d、r5a、r5b、r5c、r5d、r5e和r4各自獨(dú)立地如上文關(guān)于式(i)所定義。

22、本文還提供了制備和分離式(i)、式(ia)和/或式(ib)化合物的方法。