本發(fā)明屬于藥物化學，具體涉及一種三并環(huán)類衍生物抑制劑的晶型及制備方法和應用。

背景技術：

1、malt1(mucosa-associated?lymphoid?tissue?lymphoma?translocationprotein?1，粘膜相關淋巴組織淋巴瘤易位蛋白1)，是一種蛋白酶和支架蛋白，為胞內信號分子，在免疫和炎癥上起重要作用。參與b細胞和t細胞受體(bcr,tcr)下游nf-kb的信號轉導。malt1與carm1和bcl10組成cbm復合體，這些基因的突變能引起nf-kb信號通路組成型激活。

2、abc-dlbcl的生長對于nf-kb信號通路的持續(xù)性活化有強烈的依賴性。占中國淋巴瘤發(fā)病率的16％，占中國dlbcl的40％。malt淋巴瘤由malt1和bcl10基因易位重排導致，占中國淋巴瘤發(fā)病率的9％。另外malt抑制劑也有望用于btk抑制劑耐藥的cll病人。

3、目前全球僅強生的化合物jnj-67856633進入臨床i。2019年4月的nct03900598試驗為臨床i期，2020年12月的nct04657224試驗為臨床ib期，采用和btk抑制劑的聯(lián)用。

4、現(xiàn)已公開的malt1抑制劑專利申請包括：

5、強生的專利化合物(wo2018119036,wo2019243964,wo2019243965,wo2020208222)；諾華的mlt-985等(wo2015181747,wo2017081641)；lupin的lnd-700110等(wo2018020474)；medvir的cmpd?a等(wo2018226150)；takeda的專利化合物(wo2020111087)；康奈爾大學的專利化合物(wo2014074815,wo2018165385,wo2018085247)及toray的專利化合物(wo2017057695,wo2018021520,wo2018159650)。

6、malt1抑制劑作為藥物在醫(yī)藥行業(yè)具有良好的應用前景：

7、其一：有望成為abc-dlbcl的靶向療法。目前的標準療法為r-chop，預后差。

8、其二：有望成為btk耐藥后的cll及mcl病人的后續(xù)治療。

9、目前的抑制劑的主要問題：體外活性從酶活到細胞活性下降較多，化合物成藥性有待提高(半衰期較短等)。

10、本發(fā)明公開了一系列含三并環(huán)類衍生物抑制劑的結構，為了使產物易于處理、過濾、干燥，便于儲存、產品長期穩(wěn)定、生物利用度高等，本發(fā)明對上述物質的晶型進行了全面的研究，致力于得到最適合的晶型。

技術實現(xiàn)思路

1、專利申請pct/cn2022/143665所涉及的所有內容均以引證的方式添加到本發(fā)明中。

2、本發(fā)明的目的在于提供一種通式(i)所示的化合物的晶型，其結構如下：

3、

4、其中：m1為n或ch；m2為n或cr1b；m3為n或cr1c；

5、r1a選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，任選進一步被氘、鹵素、羥基、氰基或c1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；

6、r1b選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，任選進一步被氘、鹵素、羥基、氰基或c1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；

7、r1c選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，其中所述的c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基、c3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基或5-8元雜芳基，任選進一步被氘、鹵素、羥基、氰基或c1-6烷基中的一個或多個取代基所取代；

8、r2a選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基或c3-8環(huán)烷基；

9、r2b選自氫、氘、鹵素、羥基、氰基、c1-6烷基、c1-6氘代烷基、c1-6鹵代烷基、c1-6烷氧基、c1-6羥烷基或c3-8環(huán)烷基。

10、在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述化合物的結構如通式(ii)所示：

11、

12、其中：m1為n或ch；m3為n或cr1c；

13、環(huán)a為5元含n雜芳基；優(yōu)選

14、r1a選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基，任選進一步被氘、鹵素、羥基、氰基或c1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；優(yōu)選氟、氯、溴、二氟甲基或三氟甲基；

15、r1c選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基，其中所述的c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3羥烷基、c3-6環(huán)烷基、3-6元雜環(huán)基、苯基或5-6元雜芳基，任選進一步被氘、鹵素、羥基、氰基或c1-3烷基中的一個或多個取代基所取代；

16、r2a選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、氰基、c1-3烷基、c1-3氘代烷基、c1-3鹵代烷基、c1-3烷氧基、c1-3羥烷基或c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選三氟甲基或環(huán)丙基。

17、在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述化合物的晶型，為以下化合物的晶型：

18、1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[2,3,4-ij]異喹啉-5-基)-5-三氟甲基-n-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺

19、1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-三氟甲基-n-(2-三氟甲基吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

20、n-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-氯吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺；

21、n-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-三氟甲基吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺；

22、n-(6-(噁唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

23、n-(5-二氟甲基-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-三氟甲基-1h-吡唑-4-甲酰胺；

24、n-(4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

25、n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

26、5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-n-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

27、n-(6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

28、n-(5-氯-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-吡啶-3-基)-5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

29、n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

30、n-(6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(2-羰基-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

31、n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-1-(2-羰基-1,2-二氫吡咯并[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

32、n-(6-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺；

33、n-(4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-環(huán)丙基-1-(2-氧代-1,2-二氫吡咯[4,3,2-ij]異喹啉-6-基)-1h-吡唑-4-甲酰胺。

34、在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，所述晶型為化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型。

35、在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，提供化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型i、ii、iii、iv、v、vi、vii、viii、x1、x2、x3、x4、x5或x6，其中：

36、所述晶型i的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為6.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在23.0±0.2°處具有衍射峰；或者在20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.7±0.2°處具有衍射峰；或者在4.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.2±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在26.2±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

37、所述晶型ii的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為20.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.2±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；或者在27.3±0.2°處具有衍射峰；或者在26.8±0.2°處具有衍射峰；或者在6.9±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在19.0±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

38、所述晶型iii的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為10.3±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在26.8±0.2°處具有衍射峰；或者在11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在26.5±0.2°處具有衍射峰；或者在14.3±0.2°處具有衍射峰；或者在22.8±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在21.9±0.2°處具有衍射峰；或者在12.2±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

39、所述晶型iv的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為25.2±0.2°處具有衍射峰；或者在15.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在12.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.3±0.2°處具有衍射峰；或者在23.7±0.2°處具有衍射峰；或者在11.4±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

40、所述晶型v的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為25.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.3±0.2°處具有衍射峰；或者在15.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；或者在21.8±0.2°處具有衍射峰；或者在12.6±0.2°處具有衍射峰；或者在24.6±0.2°處具有衍射峰；或者在23.9±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；或者在8.7±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

41、所述晶型vi的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在16.0±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在7.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在22.2±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

42、所述晶型vii的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為8.9±0.2°處具有衍射峰；或者在10.4±0.2°處具有衍射峰；或者在24.3±0.2°處具有衍射峰；或者在25.6±0.2°處具有衍射峰；或者在14.0±0.2°處具有衍射峰；或者在18.0±0.2°處具有衍射峰；或者在20.1±0.2°處具有衍射峰；或者在22.5±0.2°處具有衍射峰；或者在27.5±0.2°處具有衍射峰；或者在27.2±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

43、所述晶型viii的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為4.7±0.2°處具有衍射峰；或者在7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在11.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.8±0.2°處具有衍射峰；或者在24.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；或者在15.7±0.2°處具有衍射峰；；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-7處，或者5-7處，或者6-7處，更優(yōu)選包含其中任意6處或7處；

44、所述晶型x1的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為16.7±0.2°處具有衍射峰；或者在20.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.7±0.2°處具有衍射峰；或者在25.2±0.2°處具有衍射峰；或者在17.0±0.2°處具有衍射峰；或者在17.6±0.2°處具有衍射峰；或者在12.9±0.2°處具有衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；或者在14.8±0.2°處具有衍射峰；或者在9.0±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

45、所述晶型x2的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為9.5±0.2°處具有衍射峰；或者在19.8±0.2°處具有衍射峰；或者在15.2±0.2°處具有衍射峰；或者在28.8±0.2°處具有衍射峰；或者在10.8±0.2°處具有衍射峰；或者在14.1±0.2°處具有衍射峰；或者在24.5±0.2°處具有衍射峰；或者在26.6±0.2°處具有衍射峰；或者在38.8±0.2°處具有衍射峰；或者在39.2±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

46、所述晶型x3的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為12.0±0.2°處具有衍射峰；或者在14.4±0.2°處具有衍射峰；或者在7.2±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在13.5±0.2°處具有衍射峰；或者在21.6±0.2°處具有衍射峰；或者在4.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.7±0.2°處具有衍射峰；或者在17.8±0.2°處具有衍射峰；或者在17.4±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

47、所述晶型x4的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為11.3±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在14.2±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.5±0.2°處具有衍射峰；或者在25.8±0.2°處具有衍射峰；或者在21.4±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

48、所述晶型x5的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在13.6±0.2°處具有衍射峰；或者在17.5±0.2°處具有衍射峰；或者在12.2±0.2°處具有衍射峰；或者在24.8±0.2°處具有衍射峰；或者在18.7±0.2°處具有衍射峰；或者在23.4±0.2°處具有衍射峰；或者在22.9±0.2°處具有衍射峰；或者在21.8±0.2°處具有衍射峰；或者在22.4±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處；

49、所述晶型x6的x-射線粉末衍射圖譜在2θ為11.4±0.2°處具有衍射峰；或者在10.2±0.2°處具有衍射峰；或者在20.7±0.2°處具有衍射峰；或者在22.6±0.2°處具有衍射峰；或者在25.9±0.2°處具有衍射峰；或者在16.1±0.2°處具有衍射峰；或者在7.1±0.2°處具有衍射峰；或者在14.6±0.2°處具有衍射峰；或者在12.2±0.2°處具有衍射峰；或者在18.5±0.2°處具有衍射峰；優(yōu)選包含上述衍射衍射峰中的任意2-5處，或者3-5處，或者3-6處，或者3-8處，或者5-8處，或者6-8處，更優(yōu)選包含其中任意6處、7處或8處。

50、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，

51、晶型i的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為6.8±0.2°、16.0±0.2°、23.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含20.9±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、4.6±0.2°、24.2±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

52、晶型ii的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為20.9±0.2°、16.1±0.2°、24.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含17.4±0.2°、27.3±0.2°、26.8±0.2°、6.9±0.2°、17.8±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

53、晶型iii的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為10.3±0.2°、20.7±0.2°、26.8±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含11.3±0.2°、26.5±0.2°、14.3±0.2°、22.8±0.2°、16.1±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

54、晶型iv的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為25.2±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含14.8±0.2°、21.6±0.2°、12.4±0.2°、24.9±0.2°、18.3±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

55、晶型v的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為25.4±0.2°、15.3±0.2°、15.0±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含14.4±0.2°、21.8±0.2°、12.6±0.2°、24.6±0.2°、23.9±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

56、晶型vi的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為11.3±0.2°、10.2±0.2°、22.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含16.0±0.2°、25.8±0.2°、20.7±0.2°、7.0±0.2°、14.5±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

57、晶型vii的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為8.9±0.2°、10.4±0.2°、24.3±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含25.6±0.2°、14.0±0.2°、18.0±0.2°、20.1±0.2°、22.5±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

58、晶型viii的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為4.7±0.2°、7.1±0.2°、11.9±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含16.8±0.2°、24.1±0.2°、14.4±0.2°、15.7±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

59、晶型x1的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為16.7±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含25.2±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、12.9±0.2°、23.4±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

60、晶型x2的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為9.5±0.2°、19.8±0.2°、15.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含28.8±0.2°、10.8±0.2°、14.1±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

61、晶型x3的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為12.0±0.2°、14.4±0.2°、7.2±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含25.8±0.2°、13.5±0.2°、21.6±0.2°、4.9±0.2°、16.7±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

62、晶型x4的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為11.3±0.2°、10.2±0.2°、22.6±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含20.7±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、7.1±0.2°、14.5±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

63、晶型x5的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為11.4±0.2°、13.6±0.2°、17.5±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含12.2±0.2°、24.8±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°、22.9±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條；

64、晶型x6的x-射線粉末衍射圖譜至少包含位于2θ為11.4±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°中的一處或多處衍射峰，優(yōu)選包含其中兩條，更優(yōu)選包含三條；任選的，進一步還可以包含22.6±0.2°、25.9±0.2°、16.1±0.2°、7.1±0.2°、14.6±0.2°中的至少一條，優(yōu)選包含其中2條、3條、4條或5條。

65、在本發(fā)明進一步的優(yōu)選方案中，

66、所述晶型i的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為24.8±0.2°、26.2±0.2°、22.6±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、17.7±0.2°或20.3±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

67、所述晶型ii的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為11.4±0.2°、19.0±0.2°、32.1±0.2°或10.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-4處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處或4處；

68、所述晶型iii的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為21.9±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、18.5±0.2°或7.1±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

69、所述晶型iv的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為23.7±0.2°、11.4±0.2°、26.8±0.2°、8.5±0.2°、17.5±0.2°、20.6±0.2°或16.3±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

70、所述晶型v的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為18.5±0.2°、8.7±0.2°、11.6±0.2°、17.7±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°或20.8±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

71、所述晶型vi的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為22.2±0.2°、21.7±0.2°、21.3±0.2°、27.6±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°或29.6±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

72、所述晶型vii的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為27.5±0.2°、27.2±0.2°、29.4±0.2°、31.8±0.2°、21.1±0.2°、20.5±0.2°或16.6±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

73、所述晶型x1的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為14.8±0.2°、9.0±0.2°、14.4±0.2°、18.6±0.2°或19.4±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處；

74、所述晶型x2的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為38.8±0.2°、39.2±0.2°或49.4±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處；

75、所述晶型x3的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為17.8±0.2°、17.4±0.2°、12.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、25.3±0.2°或15.8±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

76、所述晶型x4的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為25.8±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、13.2±0.2°、18.5±0.2°或22.2±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

77、所述晶型x5的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為21.8±0.2°、22.4±0.2°、14.4±0.2°、27.3±0.2°、25.3±0.2°、15.5±0.2°或16.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

78、所述晶型x6的x-射線粉末衍射圖譜任選還包含位于2θ為12.2±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.3±0.2°或26.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選至少包含其中任意2-3處，或者4-5處，或者6-7處；進一步優(yōu)選，包含其中任意2處、3處、4處、5處、6處、7處；

79、在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述晶型i的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為6.8±0.2°、16.0±0.2°、23.0±0.2°、20.9±0.2°、11.4±0.2°、13.7±0.2°、4.6±0.2°、24.2±0.2°、24.8±0.2°、26.2±0.2°、22.6±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、17.7±0.2°或20.3±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

80、晶型ii的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為20.9±0.2°、16.1±0.2°、24.2±0.2°、17.4±0.2°、27.3±0.2°、26.8±0.2°、6.9±0.2°、17.8±0.2°、11.4±0.2°、19.0±0.2°、32.1±0.2°或10.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

81、晶型iii的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為10.3±0.2°、20.7±0.2°、26.8±0.2°、11.3±0.2°、26.5±0.2°、14.3±0.2°、22.8±0.2°、16.1±0.2°、21.9±0.2°、12.2±0.2°、13.2±0.2°、25.8±0.2°、24.3±0.2°、18.5±0.2°或7.1±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

82、晶型iv的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為25.2±0.2°、15.1±0.2°、14.2±0.2°、14.8±0.2°、21.6±0.2°、12.4±0.2°、24.9±0.2°、18.3±0.2°、23.7±0.2°、11.4±0.2°、26.8±0.2°、8.5±0.2°、17.5±0.2°、20.6±0.2°或16.3±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

83、晶型v的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為25.4±0.2°、15.3±0.2°、15.0±0.2°、14.4±0.2°、21.8±0.2°、12.6±0.2°、24.6±0.2°、23.9±0.2°、18.5±0.2°、8.7±0.2°、11.6±0.2°、17.7±0.2°、23.3±0.2°、25.7±0.2°或20.8±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

84、晶型vi的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為11.3±0.2°、10.2±0.2°、22.6±0.2°、16.0±0.2°、25.8±0.2°、20.7±0.2°、7.0±0.2°、14.5±0.2°、22.2±0.2°、21.7±0.2°、21.3±0.2°、27.6±0.2°、23.1±0.2°、23.8±0.2°或29.6±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

85、晶型vii的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為8.9±0.2°、10.4±0.2°、24.3±0.2°、25.6±0.2°、14.0±0.2°、18.0±0.2°、20.1±0.2°、22.5±0.2°、27.5±0.2°、27.2±0.2°、29.4±0.2°、31.8±0.2°、21.1±0.2°、20.5±0.2°或16.6±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

86、晶型x1的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為16.7±0.2°、20.8±0.2°、21.7±0.2°、25.2±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、12.9±0.2°、23.4±0.2°、14.8±0.2°、9.0±0.2°、14.4±0.2°、18.6±0.2°或19.4±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，

87、包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

88、晶型x2的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為9.5±0.2°、19.8±0.2°、15.2±0.2°、28.8±0.2°、10.8±0.2°、14.1±0.2°、24.5±0.2°、26.6±0.2°、38.8±0.2°、39.2±0.2°或49.4±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

89、晶型x3的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為12.0±0.2°、14.4±0.2°、7.2±0.2°、25.8±0.2°、13.5±0.2°、21.6±0.2°、4.9±0.2°、16.7±0.2°、17.8±0.2°、17.4±0.2°、12.9±0.2°、23.0±0.2°、24.0±0.2°、25.3±0.2°或15.8±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

90、晶型x4的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為11.3±0.2°、10.2±0.2°、22.6±0.2°、20.7±0.2°、14.2±0.2°、16.1±0.2°、7.1±0.2°、14.5±0.2°、25.8±0.2°、21.4±0.2°、26.5±0.2°、26.8±0.2°、13.2±0.2°、18.5±0.2°或22.2±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

91、晶型x5的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為11.4±0.2°、13.6±0.2°、17.5±0.2°、12.2±0.2°、24.8±0.2°、18.7±0.2°、23.4±0.2°、22.9±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、14.4±0.2°、27.3±0.2°、25.3±0.2°、15.5±0.2°或16.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰；

92、晶型x6的x-射線粉末衍射圖譜任選包含位于2θ為11.4±0.2°、10.2±0.2°、20.7±0.2°、22.6±0.2°、25.9±0.2°、16.1±0.2°、7.1±0.2°、14.6±0.2°、12.2±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°、21.4±0.2°、21.8±0.2°、22.3±0.2°或26.5±0.2°處中的一處或多處衍射峰；優(yōu)選的，包含其中任選的4處、5處、6處、8處或10處有衍射峰。

93、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型i，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表1所示。

94、表1化合物自由堿晶型i的xrpd射線衍射數據

95、

96、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型i，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。

97、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型ii，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表2所示。

98、表2化合物自由堿晶型ii的xrpd射線衍射數據

99、

100、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型ii，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖2所示。

101、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型iii，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表3所示。

102、表3化合物自由堿晶型iii的xrpd射線衍射數據

103、

104、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型iii，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖3所示。

105、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型iv，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表4所示。

106、表4化合物自由堿晶型iv的xrpd射線衍射數據

107、

108、

109、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型iv，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖4所示。

110、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型v，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表5所示。

111、表5化合物自由堿晶型v的xrpd射線衍射數據

112、

113、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型v，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖5所示。

114、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型vi，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表6所示。

115、表6化合物自由堿晶型vi的xrpd射線衍射數據

116、

117、

118、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型vi，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。

119、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型vii，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表7所示。

120、表7化合物自由堿晶型vii的xrpd射線衍射數據

121、

122、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型vii，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖7所示。

123、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型viii，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表8所示。

124、表8化合物自由堿晶型viii的xrpd射線衍射數據

125、

126、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型viii，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖8所示。

127、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x1，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表9所示。

128、表9化合物自由堿晶型x1的xrpd射線衍射數據

129、

130、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x1，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。

131、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x2，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表10所示。

132、表10化合物自由堿晶型x2的xrpd射線衍射數據

133、

134、

135、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x2，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖10所示。

136、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x3，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表11所示。

137、表11化合物自由堿晶型x3的xrpd射線衍射數據

138、

139、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x3，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖11所示。

140、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x4，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表12所示。

141、表12化合物自由堿晶型x4的xrpd射線衍射數據

142、

143、

144、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x4，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖12所示。

145、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x5，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表13所示。

146、表13化合物自由堿晶型x5的xrpd射線衍射數據

147、

148、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x5，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖13所示。

149、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的實施方式中，化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x6，使用cu-kα輻射，以2θ角和晶面間距d值表示的x-射線特征衍射峰如表14所示。

150、表14化合物自由堿晶型x6的xrpd射線衍射數據

151、

152、本發(fā)明化合物n-(3-氯-4-(2h-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)-1-(2-氧代-1,2-二氫苯并[cd]吲哚-6-基)-5-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-甲酰胺的晶型x6，其x-射線粉末衍射圖譜基本如圖14所示。

153、晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii、晶型viii、晶型x1、晶型x2、晶型x3、晶型x4、晶型x5和晶型x6的x-射線粉末衍射圖譜中相對峰強度為前十強的衍射峰位置與圖1、圖2、圖3、圖4、圖5、圖6、圖7、圖8、圖9、圖10、圖11、圖12、圖13和圖14對應位置衍射峰的2θ誤差為±0.2°～±0.5°；優(yōu)選±0.2°～±0.3°；最優(yōu)選±0.2°。

154、本發(fā)明所述的誤差是指由于實驗過程中制樣技術水平差異、操作的規(guī)范性、樣品制樣的厚度、使用不同的樣品架等實驗誤差因素導致的不同批次樣品的x-射線粉末衍射圖譜中的衍射峰位置產生一定程度的整體漂移，對于本領域技術人員來說由于實驗誤差導致的衍射峰位置整體漂移都是可以預料得到的。

155、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，所述晶型為無水物。

156、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，所述晶型為水合物，水的個數為0.2-3，優(yōu)選0.2、0.5、1、1.5、2、2.5或3，更優(yōu)選0.5、1、2或3。

157、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，上述化合物晶型的制備方法，具體包括如下步驟：

158、1)稱取適量的自由堿或其晶型，用有機溶劑溶解；

159、2)任選地，向以上所得溶液中加入反溶劑，攪拌至固體析出；

160、3)任選地，攪拌，降溫析晶得到目標產物；

161、其中：

162、所述的有機溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮和n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；優(yōu)選甲醇、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈中的一種或多種；更優(yōu)選丙酮或2-丁酮；

163、所述的反溶劑選自正庚烷、環(huán)己烷、正己烷、正戊烷、水、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯或異丙醚中的一種或多種；優(yōu)選正庚烷、甲基叔丁基醚或異丙醚中的一種或多種；

164、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，上述化合物晶型的制備方法，具體包括如下步驟：稱取適量的自由堿或其晶型，用不良溶劑在一定溫度下打漿，溫度優(yōu)選0～65℃；

165、其中：所述的不良溶劑選自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、異丙醇、2-丁酮、醋酸異丙酯、甲酸乙酯、1,4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、正丁醇、異丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、3-戊酮、甲基叔丁基醚或水中的一種或多種；優(yōu)選甲醇、異丙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、丙酮、二氯甲烷、醋酸異丙酯、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、2-丁酮或水中的一種或多種；更優(yōu)選甲醇、異丙醇、甲基叔丁基醚、丙酮或2-丁酮；

166、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，上述化合物晶型的制備方法，具體包括如下步驟：

167、1)稱取適量的自由堿或其晶型，加入有機溶劑；

168、2)加熱，過濾，溫度優(yōu)選50～85℃；

169、3)濾液降溫析晶得到目標產物；

170、其中：所述的有機溶劑選自甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、苯、甲苯、異丙醇、正丁醇、異丁醇、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、正丙醇、叔丁醇、2-丁酮、3-戊酮和n-甲基吡咯烷酮中的一種或多種；優(yōu)選甲醇、異丙醇、2-丁酮、乙腈或乙醇中的一種或多種；

171、在本發(fā)明進一步優(yōu)選的方案中，上述化合物晶型的制備方法，具體包括如下步驟：稱取適量的自由堿或其晶型，升溫干燥得到目標產物，溫度優(yōu)選50～85℃。

172、本發(fā)明的目的還在于提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的上述任一化合物的晶型，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

173、本發(fā)明的目的還在于提供了上述任一化合物的晶型或上述藥物組合物在制備malt1抑制劑藥物中的應用。

174、本發(fā)明的目的還在于提供了上述任一化合物的晶型或上述藥物組合物在制備治療癌癥或自身免疫性疾病中的應用；其中所述癌癥或自身免疫性疾病是選自b細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、粘膜相關淋巴組織淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、哮喘或慢性阻塞性肺病。

175、在本發(fā)明的某些實施方案中，上述癌癥或自身免疫性疾病是由malt1基因突變或過度表達所引起的癌癥或自身免疫性疾病。

176、發(fā)明的詳細說明

177、除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

178、術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選含有1至8個碳原子的烷基，更優(yōu)選1至6個碳原子的烷基，最優(yōu)選1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優(yōu)選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發(fā)明優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。

179、術語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，環(huán)烷基環(huán)包含3至20個碳原子，優(yōu)選包含3至12個碳原子，更優(yōu)選包含3至6個碳原子。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等；多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基和環(huán)庚基。

180、術語“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其包含3至20個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)原子為選自氮、氧或s(o)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-o-o-、-o-s-或-s-s-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選包含3至12個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子；更優(yōu)選包含3至8個環(huán)原子；進一步優(yōu)選包含1-3氮原子的3-8元雜環(huán)基，任選地，被1-2個氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮單環(huán)雜環(huán)基、含氮螺雜環(huán)基或含氮稠雜環(huán)基；更進一步優(yōu)選包含3至7個環(huán)原子，其中1～4個是雜原子；在一個實施方式中，雜環(huán)基包含3個、4個、5個、6個、7個或8個環(huán)原子。

181、單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮雜環(huán)庚基、吡喃基等，優(yōu)選吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、吖庚基、1,4-二氮雜環(huán)庚基和哌嗪基。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基；其中涉及到的螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環(huán)上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基和雜芳基進一步并環(huán)連接。

182、雜環(huán)基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。

183、術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，優(yōu)選為6至12元，例如苯基和萘基。更優(yōu)選苯基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，包括苯并5-10元雜芳基、苯并3-8元環(huán)烷基和苯并3-8元雜烷基，優(yōu)選苯并5-6元雜芳基、苯并3-6元環(huán)烷基和苯并3-6元雜烷基，其中雜環(huán)基為含1-3氮原子、氧原子、硫原子的雜環(huán)基；或者還包含含苯環(huán)的三元含氮稠環(huán)。

184、其中與母體結構連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

185、

186、等。

187、芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

188、術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為5至12元，更優(yōu)選為5至8元，進一步優(yōu)選為5至7元，更進一步優(yōu)選為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，優(yōu)選為三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、嘧啶基或噻唑基；更優(yōu)選吡唑基、吡咯基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基或吡啶基。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結構連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，其非限制性實例包括：

189、

190、等。

191、雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

192、術語“烷氧基”指-o-(烷基)和-o-(非取代的環(huán)烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)烷硫基、羧基或羧酸酯基。

193、“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

194、“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

195、“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

196、“x選自a、b、或c”、“x選自a、b和c”、“x為a、b或c”、“x為a、b和c”等不同用語均表達了相同的意義，即表示x可以是a、b、c中的任意一種或幾種。

197、本發(fā)明所述的氫原子均可被其同位素氘所取代，本發(fā)明涉及的實施例化合物中的任一氫原子也均可被氘原子取代。

198、“任選”或“任選地”意味著隨后所描述的事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。

199、“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩(wěn)定的。