本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)及其原料藥和中間體制備，具體涉及一種二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

1、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(mra)可以選擇性地結(jié)合鹽皮質(zhì)激素受體(mr)以抑制mr過(guò)度激活。mr主要控制腎小管上皮細(xì)胞中的電解質(zhì)滯留/排泄和體液體積調(diào)節(jié)，廣泛表達(dá)于腎小球、心臟和腎小管以外的血管，其過(guò)度表達(dá)和激活會(huì)直接引起炎癥和纖維化。因此，抑制mr過(guò)度活躍被認(rèn)為有助于保護(hù)心臟和腎臟等器官。

2、下述所示的4-芳基-1，4-二氫-1，6-萘碇酰胺已被拜耳等公司報(bào)道可作為非甾體類(lèi)選擇性mra(wo2008104306，cn101641352a；chemmedchem?2012，7)，用于治療醛甾酮、高血壓、慢性心力衰竭、心肌梗死的后遺癥、肝硬化、腎衰竭和中風(fēng)等疾病(見(jiàn)cn101641352a權(quán)利要求第11項(xiàng)，取代基r1、r2、r3、ar的定義如cn101641352a權(quán)利要求第1項(xiàng)))。

3、

4、以非奈利酮為例，2021年7月，根據(jù)fidelio-dkd的研究結(jié)果，美國(guó)fda批準(zhǔn)非奈利酮(finerenone，)上市。隨后，歐洲ema和日本pmda陸續(xù)批準(zhǔn)了非奈利酮的上市申請(qǐng)。2022年，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)拜耳申報(bào)的1類(lèi)創(chuàng)新藥非奈利酮片(商品名：可申達(dá)/kerendia)上市。該藥適用于與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者，可降低egfr持續(xù)下降、終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)。

5、非奈利酮，化學(xué)名為(4s)-4-(4-氰基-2-甲氧基苯基)-5-乙氧基-2，8-二甲基-1，4-二氫-1，6-萘啶-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下：

6、

7、非奈利酮的合成方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道。wo2008104306和chemmedchem?2012，7，1385中描述了最初的合成路線。該合成方法的多個(gè)步驟中使用高度過(guò)量的反應(yīng)試劑，且在非常稀的反應(yīng)溶液中進(jìn)行；此外，多個(gè)中間體需要進(jìn)行柱層析純化。該合成方法不適于進(jìn)一步的大規(guī)模工藝。

8、wo2016016287a1在上述路線的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，解決了溶劑過(guò)量、中間體需要柱層析純化的缺點(diǎn)，其合成路線如下：

9、

10、但該合成工藝任然存在問(wèn)題，如關(guān)環(huán)步驟使需要用高壓反應(yīng)，危險(xiǎn)系數(shù)高，不利于放大生產(chǎn)；使用了3-氧代丁酸2氰乙基酯作為起始物料，原料來(lái)源上，價(jià)格較高。

11、拜耳公司在cn107849043b的發(fā)明專(zhuān)利中，公開(kāi)了一條新的合成路線。該路線放棄使用3-氧代丁酸2氰乙基酯，改為使用1，3-丁二酮胺，其路線如下：

12、

13、此路線仍然需要使用高壓反應(yīng)設(shè)備進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，生產(chǎn)上不利于放大，且存在安全風(fēng)險(xiǎn)。另外由于酰胺官能團(tuán)的影響，在下一步烷基化過(guò)程中，會(huì)有副反應(yīng)發(fā)生，導(dǎo)致收率較低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、因此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的合成方法存在的缺陷，從而提供一種二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的制備方法、所用的關(guān)鍵中間體和中間體的合成方法。相比現(xiàn)有方法，本發(fā)明的起始物料制備簡(jiǎn)單、成本較低；不需要高壓反應(yīng)；副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高，收率高。

2、為此，本發(fā)明提供了一種二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體，所述二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體選自具有如下結(jié)構(gòu)的式ii化合物、式iii化合物或者式iv化合物；

3、

4、其中，r1是c1-c4的烷基，所述烷基未被取代或者被氟取代至多三次；

5、r2是c1-c6的烷基，所述烷基未被取代，或者被c3-c7的環(huán)烷基取代，或者被氟取代至多三次；

6、r3是氫、氟、三氟甲基或c1-c4的烷基；

7、r4是氫、氟、三氟甲基或c1-c4的烷基；

8、x1選自c1-c8的烷基、c3-c7的環(huán)烷基、c2-c8的烯基或者c2-c8的炔基，所述烷基、環(huán)烷基、烯基或者炔基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、鹵素、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次；

9、ar是下述基團(tuán)：

10、

11、其中，*是連接點(diǎn)，

12、r5是氫、氟、氯、氰基、硝基、三氟甲基或c1-c4的烷基；

13、r6是氫或氟；

14、r7是鹵素、c1-c4的烷基、三氟甲基、c1-c4的烷氧基或三氟甲氧基；

15、r8是氰基或硝基；

16、r9是氫、鹵素、c1-c4的烷基、c1-c4的烷氧基、c1-c4的烷硫基、二-c1-c4的烷基氨基或苯基，所述烷基、烷氧基或者烷硫基中的烷基未被取代或者被氟取代至多三次，所述苯基未被取代或者被鹵素、c1-c4的烷基或三氟甲基取代；

17、r10是氫、鹵素或c1-c4的烷基；

18、e是ch、c-r7或n，

19、n是0、1或2，

20、在取代基r7出現(xiàn)超過(guò)一次的情況下，其含義可能相同或不同。

21、本發(fā)明中，化合物中的波浪線是指順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體，或者兩者的混合物。

22、優(yōu)選用于本發(fā)明目的的鹽是本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽。也包括本身不適合用于藥物用途但是可以用于例如分離或純化本發(fā)明化合物的鹽。

23、本發(fā)明化合物的生理學(xué)可接受的鹽包括無(wú)機(jī)酸，羧酸和磺酸的酸加成鹽，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸、甲烷磺酸，乙磺酸、甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸和苯甲酸的鹽。

24、本發(fā)明的化合物的生理學(xué)可接受的鹽還包括常規(guī)的堿的鹽，例如和優(yōu)選地，堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)，堿土金屬鹽(例如鈣和鎂鹽)和衍生自氨或具有1-16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如和優(yōu)選地，乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二異丙基胺，單乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺，二甲氨基乙醇，普魯卡因，二芐基胺，n-甲基嗎啉，精氨酸，賴(lài)氨酸，乙二胺和n-甲基哌啶。

25、本發(fā)明范圍中，除非另行指明，取代基具有以下含義：

26、c1-c6的烷基和c1-c4的烷基在本發(fā)明范圍中表示分別具有1-6個(gè)和1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基。具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基是優(yōu)選的。例如可提及且優(yōu)選的是：甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，1-乙基丙基，正戊基，異戊基和正己基。

27、c3-c7的環(huán)烷基在本發(fā)明的范圍中表示具有3至7個(gè)碳原子的飽和單環(huán)環(huán)烷基。優(yōu)選的是具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基。例如可提及且優(yōu)選的是：環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。

28、c1-c4的烷氧基在本發(fā)明的范圍中表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷氧基。例如可提及且優(yōu)選的是：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。

29、c1-c4的烷硫基在本發(fā)明的范圍中表示具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷硫基。例如可提及且優(yōu)選的是：甲硫基，乙硫基，正丙硫基，異丙硫基，正丁硫基和叔丁硫基。

30、二-c1-c4的烷基氨基在本發(fā)明的范圍中表示具有兩個(gè)相同的或不同的各自具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈烷基取代基的氨基。例如可提及且優(yōu)選的是：n，n-二甲基氨基，n，n-二乙基氨基，n-乙基-n-甲基氨基，n-甲基-n-正丙基氨基，n，n-二異丙基氨基，n-異丙基-n-正丙基氨基，n-正丁基-n-甲基氨基和n-叔丁基-n-甲基氨基。

31、5-10元的芳基在本發(fā)明的范圍中表示這樣的芳環(huán)：具有5-10個(gè)環(huán)碳原子。例如可提及且優(yōu)選的是：苯基。

32、5-10元的雜芳基在本發(fā)明的范圍中表示這樣的芳族雜環(huán)(雜芳族化合物)：具有5-10個(gè)環(huán)原子，其包括一或二個(gè)選自系列n，o和/或s的環(huán)原子且經(jīng)環(huán)碳原子連接。例如可提及且優(yōu)選的是：呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和吡嗪基。

33、鹵素在本發(fā)明范圍中包括氟、氯、溴和碘。氟或氯是優(yōu)選的。

34、如果本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代，除非另行指明，則基團(tuán)可被取代一或多次。本發(fā)明的范圍中，所有出現(xiàn)超過(guò)一次的基團(tuán)具有互相獨(dú)立的含義。通過(guò)一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同的或不同的取代基的取代是優(yōu)選。通過(guò)一個(gè)取代基的取代是非常特別優(yōu)選的。

35、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體還滿足如下(1)-(5)中的至少一項(xiàng)：

36、(1)x1是c1-c6的烷基；所述烷基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、f、c1、br、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次；優(yōu)選的，x1選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或者叔丁基；

37、(2)ar是下述基團(tuán)：

38、

39、其中，*是連接點(diǎn)，r6是氫或氟；r8是氰基或硝基；r9是c1-c4的烷氧基，所述烷氧基中的烷基未被取代或者被氟取代至多三次；r10是氫、鹵素或c1-c4的烷基；

40、(3)r2是c1-c6的烷基，所述烷基未被取代或者被氟取代至多三次；

41、(4)r1為甲基；

42、(5)r3為氫，r4為甲基。

43、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體還滿足如下a-c中的至少一項(xiàng)：

44、a、式iv化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

45、其中x1、r1如上述所定義；優(yōu)選的，式iv化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

46、其中x1如上述所定義；更優(yōu)選的，式iv化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：或者

47、b、式iii化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

48、其中x1、r1、r3、r4如上述所定義；

49、優(yōu)選的，式iii化合物具有如下結(jié)構(gòu)：其中x1如上述所定義；更優(yōu)選的，式iii化合物具有如下結(jié)構(gòu)：或者

50、c、才ii化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

51、其中r2、r1、r3、r4如上述所定義；優(yōu)選的，式ii化合物具有如下結(jié)構(gòu)：

52、其中r2如上述所定義；更優(yōu)選的，式ii化合物具有如下結(jié)構(gòu)式：

53、本發(fā)明還提供了使用式v化合物制備式i化合物的制備方法，包括如下步驟：

54、縮合步驟：式v化合物與式vi化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到式iv化合物；

55、關(guān)環(huán)步驟：式iv化合物與式vii化合物經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式iii化合物；

56、烷基化步驟：式iii化合物與烷基化試劑反應(yīng)得到式ii化合物；

57、水解步驟：式ii化合物在堿性物質(zhì)的存在下經(jīng)水解得到式i化合物；

58、

59、上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

60、本發(fā)明還提供了使用式ii化合物制備式i化合物的制備方法，包括水解步驟：

61、

62、式ii化合物在堿性物質(zhì)的存在下經(jīng)水解得到式i化合物；上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

63、上述所述的制備方法，還包括拆分步驟：采用式i化合物經(jīng)手性拆分得到式a化合物；

64、

65、上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

66、本發(fā)明還提供了式v化合物的制備方法，包括如下步驟：

67、

68、取乙?；资纤崤c式viii化合物反應(yīng)得到式v化合物；上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

69、本發(fā)明還提供了使用式iii化合物制備式ii化合物的制備方法，包括烷基化步驟：式iii化合物與烷基化試劑反應(yīng)得到式ii化合物；

70、

71、上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述；優(yōu)選的，所述烷基化試劑為原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯。

72、本發(fā)明還提供了使用式iv化合物制備式iii化合物的制備方法，包括關(guān)環(huán)步驟：

73、

74、式iv化合物與式vii化合物經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)得到式iii化合物；上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

75、使用式v化合物制備式iv化合物的制備方法，包括縮合步驟：式v化合物與式vi化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到式iv化合物；

76、

77、上述化合物中出現(xiàn)的取代基，定義如上述任一項(xiàng)所述。

78、本發(fā)明還提供了一種使用4甲?；?甲氧基苯甲腈制備化合物4的制備方法，包括如下步驟：

79、縮合步驟：4甲?；?甲氧基苯甲腈和1，3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物，經(jīng)過(guò)縮合得到化合物1；

80、

81、關(guān)環(huán)步驟：化合物1和4氨基5甲基吡啶2醇經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；

82、

83、烷基化步驟：化合物2與烷基化試劑反應(yīng)，得到化合物3；

84、

85、水解步驟：化合物3在堿性物質(zhì)的存在下經(jīng)水解得到化合物4；

86、

87、其中化合物1或者化合物2中r是c1-c8的烷基、c3-c7的環(huán)烷基、c2-c8的烯基或者c2-c8的炔基，所述烷基、環(huán)烷基、烯基或者炔基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、鹵素、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次；優(yōu)選的，r是c1-c6的烷基；所述烷基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、f、c1、br、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次，更優(yōu)選的，r選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或者叔丁基。

88、本發(fā)明還提供了一種使用化合物3制備化合物4的方法，包括水解步驟：化合物3在堿性物質(zhì)的存在下經(jīng)水解得到化合物4；

89、

90、進(jìn)一步地，根據(jù)上面所述的制備方法，還包括拆分步驟：采用化合物4經(jīng)手性拆分得到非奈利酮；

91、

92、本發(fā)明還提供了一種使用化合物2制備化合物3的制備方法，包括烷基化步驟：化合物2與烷基化試劑反應(yīng)得到化合物3；

93、

94、其中化合物2中r的定義如前面所述。

95、優(yōu)選的，所述烷基化試劑為原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯。

96、本發(fā)明還提供了一種使用化合物1制備化合物2的制備方法，包括關(guān)環(huán)步驟：

97、

98、化合物1和4氨基5甲基吡啶2醇經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；其中化合物1或者化合物2中r的定義如前面所述。

99、本發(fā)明還提供了一種使用4甲?；?甲氧基苯甲腈制備化合物1的制備方法，包括縮合步驟：4甲酰基3甲氧基苯甲腈和1，3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物經(jīng)縮合反應(yīng)得到化合物1；

100、

101、其中化合物1中r的定義如前面所述。

102、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述縮合步驟中，反應(yīng)溶劑為2-丁醇、乙腈、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、dmf、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙酸乙酯中的至少一種?？s合步驟中，反應(yīng)溫度為20-40℃，更優(yōu)選為30℃。

103、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述關(guān)環(huán)步驟中，反應(yīng)溶劑為異丙醇、仲戊醇和2-丁醇中的一種或者多種，優(yōu)選為仲丁醇。關(guān)環(huán)步驟中，加熱至回流，反應(yīng)時(shí)間為18-36h。

104、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述烷基化步驟中，烷基化試劑為乙基化試劑，優(yōu)選的，乙基化試劑為原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯中的一種或者多種，更優(yōu)選為原乙酸三乙酯。烷基化步驟中，反應(yīng)溶劑為二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的至少一種。反應(yīng)溫度為60-120℃。

105、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述水解步驟中，堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中的一種或者多種。水解步驟中，反應(yīng)溶劑為乙醇、水、四氫呋喃、甲醇、二氧六環(huán)中的至少一種。

106、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述拆分步驟中采用的拆分試劑為d-酒石酸或l-酒石酸。拆分步驟中，反應(yīng)溶劑為2-丙醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的至少一種。反應(yīng)溫度為60-80℃。

107、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，式v化合物的制備過(guò)程中，反應(yīng)溶劑為乙腈。反應(yīng)條件為：加熱至回流，反應(yīng)1-3h。

108、本發(fā)明還提供了一種非奈利酮的制備方法，包括以下步驟：

109、(1)乙酰基米氏酸與氨基甲酸酯類(lèi)化合物反應(yīng)，得到1，3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物；

110、

111、(2)4甲?；?甲氧基苯甲腈和1，3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物，經(jīng)過(guò)縮合得到化合物1；

112、

113、(3)化合物1和4氨基5甲基吡啶2醇經(jīng)過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)，得到化合物2；

114、

115、(4)化合物2經(jīng)過(guò)與原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯反應(yīng)，得到化合物3；

116、

117、(5)化合物3在堿性條件下水解，得到化合物4；

118、

119、(6)化合物4經(jīng)過(guò)手性拆分，得到非奈利酮。

120、

121、其合成路線為：

122、

123、其中，氨基甲酸酯類(lèi)化合物、1，3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物、化合物1或者化合物2中，r是c1-c8的烷基、c3-c7的環(huán)烷基、c2-c8的烯基或者c2-c8的炔基，所述烷基、環(huán)烷基、烯基或者炔基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、鹵素、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次；優(yōu)選的，r是c1-c6的烷基；所述烷基未被取代或者被選自c1-c4的烷基、f、c1、br、5-10元的芳基、具有至多兩個(gè)選自n、o和/或s的雜原子的5-10元的雜芳基中的至少一種取代一次或兩次，更優(yōu)選的，r選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、仲丁基或者叔丁基。

124、在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述非奈利酮的制備方法，包括如下步驟：

125、(1)以乙腈為溶劑，取乙?；资纤崤c氨基甲酸酯熱回流下反應(yīng)1-3h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓濃縮溶劑，得到黃色至棕色油狀物，直接用于下一步反應(yīng)；其中，乙?；资纤崤c氨基甲酸酯的摩爾比為1:1.0～1:1.3。

126、(2)以2-丁醇為溶劑，4-甲?；?3-甲氧基苯甲腈和1,3-丁二酮胺甲酸酯20-40℃下反應(yīng)3-4h；反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾得到化合物1；

127、(3)以2-丁醇為溶劑，化合物1和4-氨基-5-甲基吡啶-2-醇熱回流下反應(yīng)18-36h；反應(yīng)結(jié)束后，降溫至10-20℃，過(guò)濾得到化合物2；

128、(4)以二甲基乙酰胺為溶劑，化合物2與原乙酸三乙酯，在60-120℃下，反應(yīng)1-4h；反應(yīng)結(jié)束后，降溫至40-70℃，滴加純化水，產(chǎn)物析出；降溫至10-20℃，過(guò)濾，得到化合物3；

129、(5)以乙醇、水為溶劑，化合物3與氫氧化鈉在室溫下反應(yīng)4-8h；反應(yīng)結(jié)束后，調(diào)節(jié)ph至6-7，加入純化水，產(chǎn)品析出，過(guò)濾，得到化合物4；

130、(6)化合物5溶解于2-丙醇中，加入酒石酸，60-80℃下反應(yīng)1h后，降至室溫，攪拌過(guò)夜；過(guò)濾，固體用乙醇/水混合體系溶解后，加入碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)ph值至7-8，攪拌過(guò)夜；過(guò)濾，得到非奈利酮。

131、本發(fā)明中(3-氧代丁酰)氨基甲酸甲酯可以自制，也可以市購(gòu)，cas號(hào)為：143602-94-2，而其他(3-氧代丁酰)氨基甲酸乙酯、(3-氧代丁酰)氨基甲酸異丙酯、(3-氧代丁酰)氨基甲酸仲丁酯、(3-氧代丁酰)氨基甲酸叔丁酯均為自制。

132、本發(fā)明技術(shù)方案，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

133、1、本發(fā)明提供的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體或者其鹽，通過(guò)創(chuàng)新地設(shè)計(jì)并合成這些關(guān)鍵中間體，通過(guò)這些關(guān)鍵中間體構(gòu)建了包括非奈利酮在內(nèi)的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的合成思路，創(chuàng)新地使用1,3-丁二酮胺甲酸酯類(lèi)化合物為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合、關(guān)環(huán)、烷基化、水解、手性拆分，最終得到包括非奈利酮在內(nèi)的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物，該合成思路中的起始物料制備簡(jiǎn)單、成本可控；不需要高壓反應(yīng)；副產(chǎn)物少，產(chǎn)品純度高，收率高。

134、2、本發(fā)明提供的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的關(guān)鍵中間體以及包括非奈利酮在內(nèi)的二氫萘碇酰胺類(lèi)化合物的制備方法，提供的一種非奈利酮的全新合成工藝，克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種簡(jiǎn)便的全新合成工藝。本發(fā)明的原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單，便于非奈利酮大規(guī)模的制備和生產(chǎn)。

135、3.本發(fā)明還提供了式v化合物的制備方法，現(xiàn)有技術(shù)中，式v化合物普遍通過(guò)2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮與氨基甲酸酯反應(yīng)得到，但是該反應(yīng)需要高溫反應(yīng)(110-130℃)，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，并且需要在堿性條件下才可以反應(yīng)，反應(yīng)收率較低，而本發(fā)明創(chuàng)新地采用乙酰基米氏酸與式viii化合物反應(yīng)得到式v化合物，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，大大縮短反應(yīng)時(shí)間，且收率高。