本技術(shù)涉及一類苯并惡嗪酮類衍生物及其制備方法，具體涉及式(ⅱ)所示化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。

背景技術(shù)：

1、醛固酮是是一種主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌的鹽皮質(zhì)激素，是體內(nèi)調(diào)節(jié)水鈉平衡、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)。最新研究發(fā)現(xiàn)，過多的醛固酮能促進(jìn)炎癥、引起心肌重塑和纖維化，還可以直接導(dǎo)致腎組織的損傷，引起蛋白尿的增加，參與慢性腎病、高血壓、心力衰竭等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑通過拮抗醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體(mr)的結(jié)合，阻止醛固酮-mr復(fù)合物的過度激活，從而延緩疾病進(jìn)展。盡管早期的臨床試驗(yàn)證明，mr拮抗劑可以改善心衰患者的預(yù)后，提高生存率，并且具有降血壓之外的腎臟保護(hù)作用，但是一代藥物螺內(nèi)酯核受體選擇性差，長期服用會(huì)導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育、陽萎、女性月經(jīng)紊亂等不良反應(yīng)，二代藥物依普利酮雖然改善了核受體選擇性，但是其活性弱，合成困難。螺內(nèi)酯和依普利酮在臨床上使用均存在高血鉀風(fēng)險(xiǎn)，因而限制了mr拮抗劑的應(yīng)用。

2、azd9977(wo2016001631)是阿斯利康公司研發(fā)的鹽皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑。研究表明，azd9977對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有部分拮抗活性，在已經(jīng)完成的健康人i期臨床試驗(yàn)中證明，azd9977對(duì)尿液中鈉鉀排泄比幾乎沒有影響，對(duì)血鉀也幾乎沒有影響，可能可以避免關(guān)鍵的臨床高血鉀風(fēng)險(xiǎn)。目前，阿斯利康公司正在開展azd9977和sglt-2抑制劑達(dá)格列凈聯(lián)合用于心力衰竭和慢性腎病治療的ii期臨床試驗(yàn)。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、一方面，本技術(shù)提供了式(ⅱ)所示化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

2、

3、其中，

4、r1選自r11和r12；

5、r11選自-ora、-c(＝o)nrbrc和-s(＝o)2c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)raa所取代；

6、r12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個(gè)rd所取代；

7、r2、r3和r4分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基；

8、r5和r6分別獨(dú)立地選自h、d、f、cl、br和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rab所取代；r7和r8分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基；

9、ra、rb和rc分別獨(dú)立地選自h、c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基，其中所述c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基分別獨(dú)立地任選被1、2或3個(gè)r所取代；

10、rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rac所取代；

11、raa、rab和rac分別獨(dú)立地選自d、f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

12、r分別獨(dú)立地選自f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

13、所述5元雜芳基中“雜”表示1、2、3或4個(gè)分別獨(dú)立地選自-o-、-nh-、-s-和-n-的雜原子或雜原子團(tuán)。

14、一方面，本技術(shù)提供了式(ⅱ)所示化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

15、

16、其中，

17、r1選自r11和r12；

18、r11選自-ora、-c(＝o)nrbrc和-s(＝o)2c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)raa所取代；

19、r12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個(gè)rd所取代；

20、r2、r3和r4分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基；

21、r5和r6分別獨(dú)立地選自h、d、f、cl、br和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rab所取代；r7和r8分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

22、ra、rb和rc分別獨(dú)立地選自h、c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基，其中所述c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基分別獨(dú)立地任選被1、2或3個(gè)r所取代；

23、rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rac所取代；

24、raa、rab和rac分別獨(dú)立地選自d、f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

25、r分別獨(dú)立地選自f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

26、所述5元雜芳基中“雜”表示1、2、3或4個(gè)分別獨(dú)立選自-n-、-o-、-s-和-nh-的雜原子或雜原子團(tuán)。

27、另一方面，本技術(shù)提供了式(i)所示化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

28、

29、其中，

30、r1選自r11和r12；

31、r11選自-ora、-c(＝o)nrbrc和-s(＝o)2c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)raa所取代；

32、r12選自5元雜芳基，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個(gè)rd所取代；

33、r2、r3和r4分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基；

34、r5和r6分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rab所取代；ra、rb和rc分別獨(dú)立地選自h、c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基，其中所述c1-4烷基和c3-4環(huán)烷基分別獨(dú)立地任選被1、2或3個(gè)r所取代；

35、rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、i、-cn、-nh2、-oh和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rac所取代；

36、raa、rab和rac分別獨(dú)立地選自f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

37、r分別獨(dú)立地選自f、cl、br、i、-cn、-nh2和-oh；

38、所述5元雜芳基中“雜”表示1、2、3或4個(gè)分別獨(dú)立選自-n-、-o-、-s-和-nh-的雜原子或雜原子團(tuán)。

39、本技術(shù)的一些方案中，上述化合物具有式(ⅱ-1)或(ⅱ-2)所示結(jié)構(gòu)：

40、

41、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11和r12如本技術(shù)所定義。

42、本技術(shù)的一些方案中，上述化合物具有式(i-1)和(i-2)所示結(jié)構(gòu)：

43、

44、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r11和r12如本技術(shù)所定義。

45、本技術(shù)的一些方案中，上述化合物具有式(ⅱ-3)、(ⅱ-4)、(ⅱ-5)或(ⅱ-6)所示結(jié)構(gòu)：

46、

47、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r11和r12如本技術(shù)所定義。

48、本技術(shù)的一些方案中，上述化合物具有式(i-3)、(i-4)、(i-5)或(i-6)所示結(jié)構(gòu)：

49、

50、其中，r2、r3、r4、r5、r6、r11和r12如本技術(shù)所定義。

51、本技術(shù)的一些方案中，上述ra選自h，其他變量如本技術(shù)所定義。

52、本技術(shù)的一些方案中，上述rb和rc分別獨(dú)立地選自h、-ch3、-ch2ch3和其他變量如本技術(shù)所定義。

53、本技術(shù)的一些方案中，上述rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rac所取代，rac及其他變量如本技術(shù)所定義。

54、本技術(shù)的一些方案中，上述rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br和-ch3，其中所述-ch3任選被1、2或3個(gè)rac所取代，rac及其他變量如本技術(shù)所定義。

55、本技術(shù)的一些方案中，上述rac選自d和-oh，其他變量如本技術(shù)所定義。

56、本技術(shù)的一些方案中，上述rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br、-ch3、其他變量如本技術(shù)所定義。

57、本技術(shù)的一些方案中，上述rd分別獨(dú)立地選自h、f、cl、br和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

58、本技術(shù)的一些方案中，上述rd分別獨(dú)立地選自h、-ch3、其他變量如本技術(shù)所定義。

59、本技術(shù)的一些方案中，上述r11選自-oh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、和-s(＝o)2ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

60、本技術(shù)的一些方案中，上述r11選自-oh、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、和-s(＝o)2ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

61、本技術(shù)的一些方案中，r12選自5元雜芳基，所述5元雜芳基中“雜”表示1、2、3或4個(gè)分別獨(dú)立地選自-n-、-o-和-nh-的雜原子或雜原子團(tuán)，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個(gè)rd所取代，其他變量如本技術(shù)所定義。

62、本技術(shù)的一些方案中，r12選自5元雜芳基，所述5元雜芳基中“雜”表示3或4個(gè)分別獨(dú)立地選自-n-、-o-和-nh-的雜原子或雜原子團(tuán)，其中所述5元雜芳基任選被1、2或3個(gè)rd所取代，其他變量如本技術(shù)所定義。

63、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自其中所述分別獨(dú)立地任選被1、2或3個(gè)rd所取代，rd及其他變量如本技術(shù)所定義。

64、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

65、其中，n選自1、2和3，rd及其他變量如本技術(shù)所定義。

66、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

67、其中，n選自1、2和3，rd及其他變量如本技術(shù)所定義。

68、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

69、rd及其他變量如本技術(shù)所定義。

70、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

71、rd及其他變量如本技術(shù)所定義。

72、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

73、其他變量如本技術(shù)所定義。

74、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

75、其他變量如本技術(shù)所定義。

76、本技術(shù)的一些方案中，上述r12選自

77、其他變量如本技術(shù)所定義。

78、本技術(shù)的一些方案中，上述r1選自-oh、-c(＝o)nh2、--c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、-s(＝o)2ch3、其他變量如本技術(shù)所定義。

79、本技術(shù)的一些方案中，上述r1選自-oh、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、-s(＝o)2ch3、

80、其他變量如本技術(shù)所定義。

81、本技術(shù)的一些方案中，上述r1選自-oh、-c(＝o)nh2、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、-s(＝o)2ch3、其他變量如本技術(shù)所定義。

82、本技術(shù)的一些方案中，上述r1選自-oh、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、-s(＝o)2ch3、

83、其他變量如本技術(shù)所定義。

84、本技術(shù)的一些方案中，上述r1選自-oh、-c(＝o)nhch3、-c(＝o)nhch2ch3、-s(＝o)2ch3和其他變量如本技術(shù)所定義。

85、本技術(shù)的一些方案中，上述r2和r3分別獨(dú)立地選自h、f和cl，其他變量如本技術(shù)所定義。

86、本技術(shù)的一些方案中，上述r2選自f，r3選自h和f，其他變量如本技術(shù)所定義。

87、本技術(shù)的一些方案中，上述r2選自f，其他變量如本技術(shù)所定義。

88、本技術(shù)的一些方案中，上述r3選自h和f，其他變量如本技術(shù)所定義。

89、本技術(shù)的一些方案中，上述r4選自h、f、cl和c1-4烷基，其他變量如本技術(shù)所定義。

90、本技術(shù)的一些方案中，上述r4選自h、f、cl和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

91、本技術(shù)的一些方案中，上述r4選自h，其他變量如本技術(shù)所定義。

92、本技術(shù)的一些方案中，上述r5和r6分別獨(dú)立地選自h、d和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rab所取代，rab及其他變量如本技術(shù)所定義。

93、本技術(shù)的一些方案中，上述r5選自h、d和c1-4烷基，其中所述c1-4烷基任選被1、2或3個(gè)rab所取代，rab及其他變量如本技術(shù)所定義。

94、本技術(shù)的一些方案中，上述r5和r6分別獨(dú)立地選自h、d和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

95、本技術(shù)的一些方案中，上述r5選自h、d和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

96、本技術(shù)的一些方案中，上述r6選自h和d，其他變量如本技術(shù)所定義。

97、本技術(shù)的一些方案中，上述r5和r6分別獨(dú)立地選自h和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

98、本技術(shù)的一些方案中，上述r5選自h和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

99、本技術(shù)的一些方案中，上述r6選自h，其他變量如本技術(shù)所定義。

100、本技術(shù)的一些方案中，上述r7選自h和f，其他變量如本技術(shù)所定義。

101、本技術(shù)的一些方案中，上述r7選自h，其他變量如本技術(shù)所定義。

102、本技術(shù)的一些方案中，上述r8選自h、f、cl和c1-4烷基，其他變量如本技術(shù)所定義。

103、本技術(shù)的一些方案中，上述r8選自h、f、cl和-ch3，其他變量如本技術(shù)所定義。

104、本技術(shù)還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。

105、本技術(shù)還提供了下式化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

106、

107、

108、

109、

110、本技術(shù)還提供了下式化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，

111、

112、

113、

114、

115、

116、

117、

118、本技術(shù)還提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的本技術(shù)的化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。

119、本技術(shù)還提供了上述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備治療與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

120、本技術(shù)還提供了上述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備治療糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。

121、本技術(shù)還提供了一種在需要的受試者中治療與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)疾病的方法，包括向受試者提供有效劑量的上述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物。

122、本技術(shù)還提供了上述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在治療與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)疾病中的應(yīng)用。

123、本技術(shù)還提供了用于治療與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)疾病的上述化合物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物。

124、在本技術(shù)的一些方案中，所述與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑相關(guān)疾病選自糖尿病腎病。

125、本技術(shù)還提供了上述化合物的生物實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法：

126、技術(shù)效果

127、本技術(shù)化合物對(duì)鹽皮質(zhì)激素受體具有很好的拮抗活性。另外，化合物表現(xiàn)出優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，同時(shí)具有良好的透膜性和溶解性。

128、定義和說明

129、除非另有說明，本文所用的下列術(shù)語和短語旨在具有下列含義。一個(gè)特定的術(shù)語或短語在沒有特別定義的情況下不應(yīng)該被認(rèn)為是不確定的或不清楚的，而應(yīng)該按照普通的含義去理解。當(dāng)本文中出現(xiàn)商品名時(shí)，意在指代其對(duì)應(yīng)的商品或其活性成分。

130、這里所采用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對(duì)那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們?cè)诳煽康尼t(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動(dòng)物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。

131、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本技術(shù)化合物的鹽，由本技術(shù)發(fā)現(xiàn)的具有特定取代基的化合物與相對(duì)無毒的酸或堿制備。當(dāng)本技術(shù)的化合物中含有相對(duì)酸性的功能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的堿與這類化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)胺或鎂鹽或類似的鹽。當(dāng)本技術(shù)的化合物中含有相對(duì)堿性的官能團(tuán)時(shí)，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。本技術(shù)的某些特定的化合物含有堿性和酸性的官能團(tuán)，從而可以被轉(zhuǎn)換成任一堿或酸加成鹽。

132、本技術(shù)的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過常規(guī)化學(xué)方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來制備。

133、本技術(shù)的化合物可以存在特定的幾何或立體異構(gòu)體形式。本技術(shù)設(shè)想所有的這類化合物，包括順式和反式異構(gòu)體、(-)-和(+)-對(duì)映體、(r)-和(s)-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、(d)-異構(gòu)體、(l)-異構(gòu)體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體富集的混合物，所有這些混合物都屬于本技術(shù)的范圍之內(nèi)。烷基等取代基中可存在另外的不對(duì)稱碳原子。所有這些異構(gòu)體以及它們的混合物，均包括在本技術(shù)的范圍之內(nèi)。

134、除非另有說明，術(shù)語“對(duì)映異構(gòu)體”或者“旋光異構(gòu)體”是指互為鏡像關(guān)系的立體異構(gòu)體。

135、除非另有說明，術(shù)語“順反異構(gòu)體”或者“幾何異構(gòu)體”系由因雙鍵或者成環(huán)碳原子單鍵不能自由旋轉(zhuǎn)而引起。

136、除非另有說明，術(shù)語“非對(duì)映異構(gòu)體”是指分子具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心，并且分子間為非鏡像的關(guān)系的立體異構(gòu)體。

137、除非另有說明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。

138、除非另有說明，用楔形實(shí)線鍵和楔形虛線鍵表示一個(gè)立體中心的絕對(duì)構(gòu)型，用直形實(shí)線鍵和直形虛線鍵表示立體中心的相對(duì)構(gòu)型，用波浪線表示楔形實(shí)線鍵或楔形虛線鍵或用波浪線表示直形實(shí)線鍵和直形虛線鍵例如表示表示

139、除非另有說明，術(shù)語“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)體形式”是指在室溫下，不同官能團(tuán)異構(gòu)體處于動(dòng)態(tài)平衡，并能很快的相互轉(zhuǎn)化。若互變異構(gòu)體是可能的(如在溶液中)，則可以達(dá)到互變異構(gòu)體的化學(xué)平衡。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(proton?tautomer)(也稱質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體(prototropic?tautomer))包括通過質(zhì)子遷移來進(jìn)行的互相轉(zhuǎn)化，如酮-烯醇異構(gòu)化和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價(jià)鍵異構(gòu)體(valence?tautomer)包括一些成鍵電子的重組來進(jìn)行的相互轉(zhuǎn)化。其中酮-烯醇互變異構(gòu)化的具體實(shí)例是戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮兩個(gè)互變異構(gòu)體之間的互變。

140、除非另有說明，術(shù)語“富含一種異構(gòu)體”、“異構(gòu)體富集”、“富含一種對(duì)映體”或者“對(duì)映體富集”指其中一種異構(gòu)體或?qū)τ丑w的含量小于100％，并且，該異構(gòu)體或?qū)τ丑w的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。

141、除非另有說明，術(shù)語“異構(gòu)體過量”或“對(duì)映體過量”指兩種異構(gòu)體或兩種對(duì)映體相對(duì)百分?jǐn)?shù)之間的差值。例如，其中一種異構(gòu)體或?qū)τ丑w的含量為90％，另一種異構(gòu)體或?qū)τ丑w的含量為10％，則異構(gòu)體或?qū)τ丑w過量(ee值)為80％。

142、可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規(guī)技術(shù)制備光學(xué)活性的(r)-和(s)-異構(gòu)體以及d和l異構(gòu)體。如果想得到本技術(shù)某化合物的一種對(duì)映體，可以通過不對(duì)稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來制備，其中將所得非對(duì)映體混合物分離，并且輔助基團(tuán)裂開以提供純的所需對(duì)映異構(gòu)體?；蛘?，當(dāng)分子中含有堿性官能團(tuán)(如氨基)或酸性官能團(tuán)(如羧基)時(shí)，與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，然后通過本領(lǐng)域所公知的常規(guī)方法進(jìn)行非對(duì)映異構(gòu)體拆分，然后回收得到純的對(duì)映體。此外，對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法采用手性固定相，并任選地與化學(xué)衍生法相結(jié)合(例如由胺生成氨基甲酸鹽)。

143、本技術(shù)的化合物可以在一個(gè)或多個(gè)構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標(biāo)記化合物，比如氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構(gòu)成的鍵比普通氫與碳構(gòu)成的鍵更堅(jiān)固，相比于未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩(wěn)定性、增強(qiáng)療效、延長藥物生物半衰期等優(yōu)勢(shì)。本技術(shù)的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本技術(shù)的范圍之內(nèi)。

144、術(shù)語“任選”或“任選地”指的是隨后描述的事件或狀況可能但不是必需出現(xiàn)的，并且該描述包括其中所述事件或狀況發(fā)生的情況以及所述事件或狀況不發(fā)生的情況。

145、術(shù)語“被取代的”是指特定原子上的任意一個(gè)或多個(gè)氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價(jià)態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。當(dāng)取代基為氧(即＝o)時(shí)，意味著兩個(gè)氫原子被取代。氧取代不會(huì)發(fā)生在芳香基上。術(shù)語“任選被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規(guī)定，取代基的種類和數(shù)目在化學(xué)上可以實(shí)現(xiàn)的基礎(chǔ)上可以是任意的。

146、當(dāng)任何變量(例如r)在化合物的組成或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其在每一種情況下的定義都是獨(dú)立的。因此，例如，如果一個(gè)基團(tuán)被0-2個(gè)r所取代，則所述基團(tuán)可以任選地至多被兩個(gè)r所取代，并且每種情況下的r都有獨(dú)立的選項(xiàng)。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。

147、當(dāng)一個(gè)連接基團(tuán)的數(shù)量為0時(shí)，比如-(crr)0-，表示該連接基團(tuán)為單鍵。

148、當(dāng)其中一個(gè)變量選自單鍵時(shí)，表示其連接的兩個(gè)基團(tuán)直接相連，比如a-l-z中l(wèi)代表單鍵時(shí)表示該結(jié)構(gòu)實(shí)際上是a-z。

149、當(dāng)一個(gè)取代基為空缺時(shí)，表示該取代基是不存在的，比如a-×中×為空缺時(shí)表示該結(jié)構(gòu)實(shí)際上是a。當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個(gè)原子連接到被取代的基團(tuán)上時(shí)，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環(huán)上任意一個(gè)碳原子連接到被取代的基團(tuán)上。

150、當(dāng)所列舉的連接基團(tuán)沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如，中連接基團(tuán)l為-m-w-，此時(shí)-m-w-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環(huán)a和環(huán)b構(gòu)成也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環(huán)a和環(huán)b構(gòu)成所述連接基團(tuán)、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會(huì)產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。

151、除非另有規(guī)定，當(dāng)某一基團(tuán)具有一個(gè)或多個(gè)可連接位點(diǎn)時(shí)，該基團(tuán)的任意一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)可以通過化學(xué)鍵與其他基團(tuán)相連。當(dāng)該化學(xué)鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點(diǎn)存在h原子時(shí)，則連接化學(xué)鍵時(shí)，該位點(diǎn)的h原子的個(gè)數(shù)會(huì)隨所連接化學(xué)鍵的個(gè)數(shù)而對(duì)應(yīng)減少變成相應(yīng)價(jià)數(shù)的基團(tuán)。所述位點(diǎn)與其他基團(tuán)連接的化學(xué)鍵可以用直形實(shí)線鍵直形虛線鍵或波浪線表示。例如-och3中的直形實(shí)線鍵表示通過該基團(tuán)中的氧原子與其他基團(tuán)相連；中的直形虛線鍵表示通過該基團(tuán)中的氮原子的兩端與其他基團(tuán)相連；中的波浪線表示通過該苯基基團(tuán)中的1和2位碳原子與其他基團(tuán)相連。表示該哌啶基上的任意可連接位點(diǎn)可以通過1個(gè)化學(xué)鍵與其他基團(tuán)相連，至少包括這4種連接方式，即使-n-上畫出了h原子，但是仍包括這種連接方式的基團(tuán)，只是在連接1個(gè)化學(xué)鍵時(shí)，該位點(diǎn)的的h會(huì)對(duì)應(yīng)減少1個(gè)變成相應(yīng)的一價(jià)哌啶基。

152、當(dāng)某取代基的化學(xué)鍵與連接環(huán)上兩原子的化學(xué)鍵相交時(shí)，說明該取代基可與環(huán)上任意原子成鍵。當(dāng)某取代基連接的原子并沒有指明的時(shí)候，該取代基可以與任意原子成鍵，如果取代基連接的原子在雙環(huán)或者三環(huán)體系中，則說明該取代基可與該體系中任意環(huán)的任意原子成鍵。取代基及/或變量的組合只有在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才被允許。例如，結(jié)構(gòu)單元表示其可在環(huán)己基或者環(huán)戊基上的任意一個(gè)位置發(fā)生取代。

153、除非另有規(guī)定，術(shù)語“c1-4烷基”用于表示直鏈或支鏈的由1至4個(gè)碳原子組成的飽和碳?xì)浠鶊F(tuán)。所述c1-4烷基包括c1-2、c1-3和c2-3烷基等；其可以是一價(jià)(如甲基)、二價(jià)(如亞甲基)或者多價(jià)(如次甲基)。c1-4烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(包括n-丙基和異丙基)、丁基(包括n-丁基，異丁基，s-丁基和t-丁基)等。

154、除非另有規(guī)定，術(shù)語“c3-4環(huán)烷基”用于表示任何穩(wěn)定的包含3至4個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，其為單環(huán)體系，可以是一價(jià)、二價(jià)或者多價(jià)。c3-4環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基和環(huán)丁基。

155、除非另有規(guī)定，術(shù)語“5元雜芳環(huán)”和“5元雜芳基”可以互換使用，術(shù)語“5元雜芳基”表示由5個(gè)環(huán)原子組成的具有共軛π電子體系的單環(huán)基團(tuán)，其1、2、3或4個(gè)環(huán)原子為獨(dú)立選自o、s和n的雜原子，其余為碳原子。其中氮原子任選地被季銨化，氮和硫雜原子可任選被氧化(即no和s(o)p，p是1或2)。5-6元雜芳基可通過雜原子或碳原子連接到分子的其余部分。所述5元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯基(包括n-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1h-1,2,3-三唑基、2h-1,2,3-三唑基、1h-1,2,4-三唑基和4h-1,2,4-三唑基等)、四唑基、異噁唑基(3-異噁唑基、4-異噁唑基和5-異噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。

156、除非另有規(guī)定，cn-n+m或cn-cn+m包括n至n+m個(gè)碳的任何一種具體情況，例如c1-12包括c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10、c11、和c12，也包括n至n+m中的任何一個(gè)范圍，例如c1-12包括c1-3、c1-6、c1-9、c3-6、c3-9、c3-12、c6-9、c6-12、和c9-12等；同理，n元至n+m元表示環(huán)上原子數(shù)為n至n+m個(gè)，例如3-12元環(huán)包括3元環(huán)、4元環(huán)、5元環(huán)、6元環(huán)、7元環(huán)、8元環(huán)、9元環(huán)、10元環(huán)、11元環(huán)、和12元環(huán)，也包括n至n+m中的任何一個(gè)范圍，例如3-12元環(huán)包括3-6元環(huán)、3-9元環(huán)、5-6元環(huán)、5-7元環(huán)、6-7元環(huán)、6-8元環(huán)、和6-10元環(huán)等。

157、術(shù)語“離去基團(tuán)”是指可以被另一種官能團(tuán)或原子通過取代反應(yīng)(例如親和取代反應(yīng))所取代的官能團(tuán)或原子。例如，代表性的離去基團(tuán)包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。

158、術(shù)語“保護(hù)基”包括但不限于“氨基保護(hù)基”、“羥基保護(hù)基”或“巰基保護(hù)基”。術(shù)語“氨基保護(hù)基”是指適合用于阻止氨基氮位上副反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。代表性的氨基保護(hù)基包括但不限于：甲?；货；珂溚轷；?如乙?；⑷纫阴；蛉阴；?；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(boc)；芳基甲氧羰基，如芐氧羰基(cbz)和9-芴甲氧羰基(fmoc)；芳基甲基，如芐基(bn)、三苯甲基(tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(tms)，2-(三甲基硅)乙氧基甲基(sem)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。術(shù)語“羥基保護(hù)基”是指適合用于阻止羥基副反應(yīng)的保護(hù)基。代表性羥基保護(hù)基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；?；?，例如鏈烷?；?如乙?；?；芳基甲基，如芐基(bn)，對(duì)甲氧基芐基(pmb)、9-芴基甲基(fm)和二苯基甲基(二苯甲基，dpm)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(tms)和叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)等等。

159、本技術(shù)的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下面列舉的具體實(shí)施方式、其與其他化學(xué)合成方法的結(jié)合所形成的實(shí)施方式以及本領(lǐng)域技術(shù)上人員所熟知的等同替換方式，優(yōu)選的實(shí)施方式包括但不限于本技術(shù)的實(shí)施例。

160、本技術(shù)的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)方法來確認(rèn)結(jié)構(gòu)，如果本技術(shù)涉及化合物的絕對(duì)構(gòu)型，則該絕對(duì)構(gòu)型可以通過本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)手段予以確證。例如單晶×射線衍射法(s×rd)，把培養(yǎng)出的單晶用bruker?d8?venture衍射儀收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，光源為cukα輻射，掃描方式：掃描，收集相關(guān)數(shù)據(jù)后，進(jìn)一步采用直接法(shel×s97)解析晶體結(jié)構(gòu)，便可以確證絕對(duì)構(gòu)型。

161、本技術(shù)所使用的溶劑可經(jīng)市售獲得。

162、本技術(shù)采用下述縮略詞：mr代表鹽皮質(zhì)激素受體；acei代表血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；arb代表血管緊張素受體阻滯劑；uacr代表尿白蛋白/肌酐比值；raas代表腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。g代表克；mg代表毫克；μl代表微升；ml代表毫升；mol代表摩爾；mmol代表毫摩爾；μmol代表微摩爾；m代表摩爾/升；mm代表毫摩爾/升；μm代表微摩爾/升；nm代表納摩爾/升。me代表甲基；boc代表叔丁氧羰基；dmso-d6代表氘代二甲亞砜；cd3od代表氘代甲醇；cdcl3代表氘代氯仿；dea代表二乙醇胺；sfc代表超臨界流體色譜法。