本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種具有pkm2激動和/或pkr激動作用的新穎的含二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基磺酰結(jié)構(gòu)的新的晶型。

背景技術(shù)：

1、本發(fā)明申請人在先提交的關(guān)聯(lián)申請涉及中國發(fā)明專利申請(申請?zhí)朿n202211606701.0)和pct國際專利申請(申請?zhí)杙ct/cn2022/140731)，該兩件專利申請的全部內(nèi)容以全文引用的方式納入本技術(shù)。

2、本發(fā)明的前述關(guān)聯(lián)申請中提供了一種新穎的含二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基磺酰結(jié)構(gòu)的化合物，化合物“(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈”為所提供的具體化合物之一，其具備良好的pkr激動和/或pkm2抑制活性，可望用于預(yù)防和治療pkr和/或pkm2介導(dǎo)的相關(guān)疾病，諸如鐮刀形細(xì)胞貧血、β-地中海貧血、結(jié)直腸癌、腎癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌、食管癌、黑色素瘤、淋巴瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或多發(fā)性骨髓瘤等。

3、化合物“(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈”的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：

4、

5、本發(fā)明的前述關(guān)聯(lián)申請中合成所獲得的化合物為無定形態(tài)，無定型態(tài)在用于藥物開發(fā)時常常具有不期望的不利性質(zhì)。化合物在自然界中普遍存在多晶型現(xiàn)象，不同的方法所獲得的晶體性質(zhì)常常是不可預(yù)測的，且通常并非所有的晶體形式都具有適于藥用的性質(zhì)。本發(fā)明的目的在于提供新的晶體形式，且該新的晶體形式具有明顯尤其適于藥用的性質(zhì)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、如前所述，本發(fā)明的目的在于研究并提供化合物“(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙?；?-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈”的新的具有明顯尤其適于藥用的性質(zhì)的晶體形式，該新的晶體形式具有穩(wěn)定性、溶解度、排雜能力或引濕性中的一種或兩種以上藥用性質(zhì)優(yōu)勢。

2、本發(fā)明所提供的具體方案如下：

3、本發(fā)明首先提供化合物“(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈”的結(jié)晶態(tài)，稱為結(jié)晶化合物。

4、該結(jié)晶化合物優(yōu)勢晶型命名為晶型a，晶型a的x-射線粉末衍射圖包含在5.5±0.2°、11.0±0.2°、17.0±0.2°、20.4±0.2°的2θ值處的衍射峰?？蛇x還包含在21.3±0.2°、24.2±0.2°的2θ值處的衍射峰?？蛇x還包含選自14.9±0.2°、15.1±0.2°、16.4±0.2°、16.6±0.2°、22.1±0.2°、23.2±0.2°、24.7±0.2°、

5、26.3±0.2°、27.6±0.2°、28.6±0.2°、29.5±0.2°的2θ值處的一個或兩個以上的衍射峰?？蛇x還包含選自13.7±0.2°、15.9±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、22.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、29.0±0.2°、30.3±0.2°、30.5±0.2°的2θ值處的一個或兩個以上的衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，更具體的晶型a的示例性完整x-射線粉末衍射圖如圖2所示。

6、如一些具體實(shí)施方案中所展示的，晶型a還具有如圖4所示的示例性完整dsc圖。

7、結(jié)合dsc圖所展示的，晶型a具有153±2℃的熔點(diǎn)。

8、晶型a可由化合物(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙?；?-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈在有機(jī)溶劑中攪拌打漿所獲得，其中有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、碳酸二甲酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、丁酮、甲基異丁基酮、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯或甲基四氫呋喃。在一種具體的實(shí)施方案中，所述攪拌的時長為20h以上，可選20～48h；所述攪拌時的體系溫度為室溫或20～50℃。在另一種具體的實(shí)施方案中，起始化合物為無定型態(tài)，無定形態(tài)可由化合物各原料經(jīng)合成反應(yīng)后，通過反相高壓液相制備獲得，也可經(jīng)凍干進(jìn)一步得到。無定形態(tài)還可通過以下方法獲?。簩⒑谢衔?s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙?；?-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺酰基)苯甲腈的水溶液減壓濃縮，加入dcm萃取并分液，收集有機(jī)相，將有機(jī)相減壓濃縮得到所述無定型態(tài)產(chǎn)物。

9、本發(fā)明其次還提供化合物“(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙?；?-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈”的水合物，水合物可為結(jié)晶形式的。

10、在一些實(shí)施方案中，所述結(jié)晶形式的水合物的優(yōu)勢晶型命名為晶型c，晶型c的x-射線粉末衍射圖包含在12.0±0.2°、12.2±0.2°、20.1±0.2°的2θ值處的衍射峰?？蛇x還包含在25.7±0.2°的2θ值處的衍射峰。可選還包含選自9.2±0.2°、12.4±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.4±0.2°、21.0±0.2°、21.5±0.2°、22.4±0.2°、24.0±0.2°、24.6±0.2°、27.2±0.2°、27.8±0.2°、28.6±0.2°、28.9±0.2°的2θ值處的一個或兩個以上的衍射峰?？蛇x還包含選自4.6±0.2°、13.4±0.2°、13.8±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、25.4±0.2°、26.7±0.2°、29.3±0.2°、30.0±0.2°、30.4±0.2°的2θ值處的一個或兩個以上的衍射峰。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，更具體的晶型c的示例性完整x-射線粉末衍射圖如圖8所示。

11、如一些具體實(shí)施方案中所展示的，晶型c還具有如圖10所示的示例性完整dsc圖。

12、結(jié)合dsc圖所展示的，晶型c具有103±2℃的熔點(diǎn)。

13、水合物晶型c可由化合物(s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈在水中攪拌打漿所獲得。在一種具體的實(shí)施方案中，所述攪拌的時長為20h以上，可選20～48h；所述攪拌時的體系溫度為室溫或20～50℃。在另一種具體的實(shí)施方案中，起始化合物為無定型態(tài)，無定形態(tài)可由化合物各原料經(jīng)合成反應(yīng)后，通過反相高壓液相制備獲得，也可經(jīng)凍干進(jìn)一步得到。無定形態(tài)還可通過以下方法獲?。簩⒑谢衔?s)-4-((1'-(3-羥基-2-苯基丙酰基)-1',4'-二氫-2h,2'h-[3,3'-二聯(lián)氮雜環(huán)丁烷亞基]-1(4h)-基)磺?；?苯甲腈的水溶液減壓濃縮，加入dcm萃取并分液，收集有機(jī)相，將有機(jī)相減壓濃縮得到所述無定型態(tài)產(chǎn)物。

14、在以上的基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的輔料和前述本發(fā)明提供的任一結(jié)晶化合物，或者包括藥學(xué)上可接受的輔料和前述本發(fā)明所提供的任一水合物。藥學(xué)上可接受的輔料可以根據(jù)具體所需要的劑型進(jìn)行選擇，而不同的劑型所適用的藥用輔料在各國藥典中均有記載，也可參見教科書《藥用輔料手冊(r.c.羅等編)》按需選用。

15、在以上的基礎(chǔ)上，基于本發(fā)明的化合物的已經(jīng)驗(yàn)證活性，本發(fā)明還提供了所提供的前述本發(fā)明任一結(jié)晶化合物或任一水合物，尤其是晶型a或晶型c，在作為pkm2激動劑或pkr激動劑制備治療pkm2或pkr相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用，更進(jìn)一步的，在制備治療肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌、淋巴瘤、胰腺癌、腎癌、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、脫發(fā)、無毛癥或少毛癥的藥物中的應(yīng)用，或者，在制備治療骨髓增生異常綜合征(mds)、血紅蛋白病、鐮刀型細(xì)胞貧血(scd)、β-地中海貧血、遺傳性非球形細(xì)胞溶血性貧血、溶血性貧血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞增多癥、無β脂蛋白血癥、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥、獲得性溶血性貧血、先天性貧血或慢性病貧血的藥物中的應(yīng)用，或者更進(jìn)一步的，在制備治療丙酮酸激酶缺乏癥(pkd)、鐮刀型細(xì)胞貧血(scd)、β-地中海貧血或低風(fēng)險骨髓增生異常綜合癥(lr-mds)的藥物中的應(yīng)用。與前述應(yīng)用相應(yīng)的，本發(fā)明還提供前述提及任一疾病的治療方法，包括給予患者施用前述本發(fā)明任一結(jié)晶化合物或任一水合物。

16、本發(fā)明所提供的結(jié)晶化合物或水合物，特別是晶型a或晶型c具有優(yōu)異的適于藥用的性質(zhì)。如本發(fā)明的具體實(shí)施方式中所驗(yàn)證的：晶型a為最為穩(wěn)定的結(jié)晶化合物，也是其他結(jié)晶態(tài)或無定形態(tài)在各種條件影響下最容易轉(zhuǎn)變?yōu)榈木?。在保持高穩(wěn)定性的同時，晶型a還具有與無定型相近的較高的溶解度，有望成藥制劑后在體內(nèi)提供更好的暴露效果。晶型a還具有優(yōu)異的排雜能力，化學(xué)穩(wěn)定性更強(qiáng)。晶型c為水合物晶型，也具有較高的穩(wěn)定性，且尤其是在水性體系或者水含量較高的環(huán)境中，晶型c具有獨(dú)特的穩(wěn)定性優(yōu)勢，這種特殊的性質(zhì)優(yōu)勢有望促使其在含水藥物劑型或經(jīng)歷水環(huán)境的制劑工藝(例如濕法制粒)中的運(yùn)用。