本發(fā)明涉及一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、含有該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物、包括該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種附加治療劑的組合、以及該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、該組合物、該組合在治療中的應(yīng)用，例如在治療傳染病中或治療由隱孢子蟲(cryptosporidium)引起的疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、隱孢子蟲病是由寄生蟲種類隱孢子蟲引起的腹瀉疾病。目前，公認(rèn)的隱孢子蟲有27種，其中20種可感染人類，大部分人類感染病例由微小隱孢子蟲(c?parvum)或人隱孢子蟲(c.hominis)引起(int.j.for?parasitology?2015，45，367-373)。在1976年，隱孢子蟲病首次被確定為人類感染的病因(gastroenterology,1976，70，592-598)。最近的研究調(diào)查了超過22000名5歲以下兒童的腹瀉原因和影響，發(fā)現(xiàn)隱孢子蟲是僅次于輪狀病毒的第二大腹瀉和發(fā)病原因(the?lancet，2013，382，9888，209-222)。

2、隱孢子蟲病是世界許多地區(qū)腹瀉的主要原因，尤其影響撒哈拉以南非洲和南亞的兒童。據(jù)最近的全球腸道多中心研究(global?enteric?multicenter?study，gems)估計(jì)，撒哈拉以南非洲和印度次大陸24月齡以下兒童中有290-470萬病例，每年導(dǎo)致超過20萬人死亡。隱孢子蟲病還與營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩有關(guān)。它是腹瀉疾病導(dǎo)致死亡的主要原因之一。

3、隱孢子蟲是機(jī)會(huì)性感染，免疫系統(tǒng)發(fā)育不全的人(如5歲以下兒童)以及共感染艾滋病毒的免疫力低下的人，感染和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期兒童營(yíng)養(yǎng)不良也與持續(xù)腹瀉和隱孢子蟲感染有關(guān)(lancet?infect.dis.，2015，15，85-94)。

4、硝唑尼特(nitazoxanide)是美國(guó)食品及藥物管理局批準(zhǔn)用于治療隱孢子蟲病的唯一藥物。已證實(shí)硝唑尼特的療效并不理想，并不能有效治療所有僅感染隱孢子蟲的患者(j.infect.dis.，2001，184，103-06和clin.gastroenterol.hepatol.，2006，4，320-24)。在臨床試驗(yàn)中，硝唑尼特也被證明對(duì)隱孢子蟲-艾滋病毒共感染的患者無效，這些患者未同時(shí)接受hiv抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(trans.r.soc.trop.med.hyg.1998，92，663-66和bmcinfect.dis.2009.9，195)。

5、因此，需要對(duì)隱孢子蟲有效的新型抗感染劑，特別是適用于治療或預(yù)防以下疾病的抗感染劑：僅感染隱孢子蟲的受試者；感染隱孢子蟲的免疫力低下的受試者，如隱孢子蟲-艾滋病毒共感染的受試者；因隱孢子蟲感染引起腹瀉的一歲以下營(yíng)養(yǎng)不良兒童。

6、賴氨酰t-rna合成酶(lysrs或krs)

7、蛋白質(zhì)合成是復(fù)雜的多步驟過程，涉及許多酶。氨酰基-trna合成酶(aars)催化氨基酸與其同源轉(zhuǎn)運(yùn)rna(trna)連接，在蛋白質(zhì)翻譯中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。抑制aars已被成功地用于治療細(xì)菌感染，其中一種aars抑制劑莫匹羅星(mupirocin)目前已被臨床用于局部治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)感染。莫匹羅星是異亮氨酰-trna合成酶(ilers)的抑制劑。

8、最近，枝孢屬真菌素(cladosporin)被確認(rèn)為賴氨酰-trna合成酶(lysrs)的抑制劑。正如scott等人，j.antibiot.197124，747-755所報(bào)道的，枝孢屬真菌素是真菌次級(jí)代謝產(chǎn)物。研究表明，枝孢屬真菌素對(duì)pflysrs的抑制選擇性是hslysrs的100倍以上(hoepfner等人，cell?host?microbe，2012，11(6)：654-63)。我們報(bào)道了枝孢屬真菌素和色酮類似物是微小隱孢子蟲lysrs的抑制劑(baragana等人，pnas，2019，116(4)，7015-7020)。

9、色酮類似物顯示，在兩種不同的微小隱孢子蟲感染小鼠模型中，卵囊脫落減少(wo2017221002a1和baragana等人，pnas，2019，116(4)，7015-7020)。這些結(jié)果驗(yàn)證了微小隱孢子蟲lysrs是治療微小隱孢子蟲感染的有希望的作用方式。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明涉及一種式i的化合物：

2、

3、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；以及

4、其中r2選自：

5、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

6、在式i的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

7、在式i的化合物中，優(yōu)選地，r2可為

8、式i的化合物可為式i-a的化合物：

9、

10、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

11、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

12、在式i-a的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

13、式i的化合物可為式i-b的化合物：

14、

15、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

16、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

17、在式i-b的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

18、式i的化合物可為式i-c的化合物：

19、

20、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

21、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

22、在式i-c的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

23、式i的化合物可為式i-d的化合物：

24、

25、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

26、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

27、在式i-d的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

28、式i的化合物可為式i-e的化合物：

29、以及

30、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

31、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

32、在式i-e的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

33、式i的化合物可為式i-f的化合物：

34、以及

35、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

36、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

37、在式i-f的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

38、式i的化合物可為式i-g的化合物：

39、

40、其中，r1選自：-ch3、-cf2h或-cf3；

41、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

42、在一些實(shí)施例中，式i-g的化合物可為外消旋混合物。在一些實(shí)施例中，可選擇地，式i-g的化合物可以是具有光學(xué)活性的。

43、在式i-g的化合物中，優(yōu)選地，r1可選自：-ch3或-cf3。最優(yōu)選地，r1可為-cf3。

44、式i的優(yōu)選化合物可選自：

45、

46、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

47、式i的優(yōu)選化合物可選自：

48、2-氨基-4-(三氟甲基)-6-(((1r,3s)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

49、2-氨基-4-甲基-6-(((1r,3s)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

50、2-氨基-4-(二氟甲基)-6-(((1r,3s)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

51、2-氨基-6-(螺[2.5]辛-5-基甲基)-4-(三氟甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

52、2-氨基-4-(三氟甲基)-6-(((1r,3r)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

53、2-氨基-4-(三氟甲基)-6-(((1s，3r)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

54、2-氨基-4-(三氟甲基)-6-(((1s，3s)-3-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3，4-d]嘧啶-5-酮；

55、或其獸醫(yī)學(xué)或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、異構(gòu)體、前藥或多晶體。

56、式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物對(duì)微小隱孢子蟲的pec50可為6或以上，優(yōu)選地6.5或以上，更優(yōu)選地7或以上，特別是7.3或7.7或以上。

57、式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物對(duì)微小隱孢子蟲賴氨酰t-rna合成酶(cp?krs)的pic50可為5或以上，優(yōu)選地5.5或以上，更優(yōu)選地6或以上。

58、在第二方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用于醫(yī)學(xué)。

59、在第三方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用于獸醫(yī)學(xué)。

60、在第四方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用作藥物。

61、在另一方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用于治療傳染病。

62、在另一方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用于治療隱孢子蟲病。

63、在另一方面中，提供如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物，用于治療由隱孢子蟲引起的疾病。該疾病可由隱孢子蟲種類引起，該隱孢子蟲種類選自：安氏隱孢子蟲(cryptosporidium?andersoni)、貝氏隱孢子蟲(cryptosporidiumbaileyi)、牛隱孢子蟲(cryptosporidium?bovis)、犬隱孢子蟲(cryptosporidium?canis)、花栗鼠隱孢子蟲(cryptosporidium?chipmunk)、兔隱孢子蟲(cryptosporidiumcuniculus)、龜隱孢子蟲(cryptosporidium?ducismarci)、貓隱孢子蟲(cryptosporidiumfelis)、費(fèi)氏隱孢子蟲(cryptosporidium?fayeri)、雞隱孢子蟲(cryptosporidiumgalli)、火雞隱孢子蟲(cryptosporidium?meleagridis)、鼠隱孢子蟲(cryptosporidiummuris)、海洋魚類隱孢子蟲(cryptosporidium?monari)、豬隱孢子蟲(cryptosporidiumsuis)、母豬隱孢子蟲(cryptosporidium?scrofarum)、泰澤隱孢子蟲(cryptosporidiumtyzzeri)、泛在隱孢子蟲(cryptosporidium?ubiquitum)、旅行者隱孢子蟲(cryptosporidium?viatorum)、魚類隱孢子蟲(cryptosporidium?nasorum)、微小隱孢子蟲(cryptosporidium?parvum)、人隱孢子蟲(cryptosporidium?hominis)、蜥蜴蛇隱孢子蟲(cryptosporidium?saurophilum)、蛇形隱孢子蟲(cryptosporidium?serpentis)和維瑞隱孢子蟲(cryptosporidium?wrairi)。

64、本發(fā)明的另一方面涉及一種治療有需要的人或動(dòng)物的感染隱孢子蟲的方法。該方法包括對(duì)人或動(dòng)物施用治療有效量的如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

65、本發(fā)明的另一方面涉及一種治療有需要的人或動(dòng)物由感染隱孢子蟲寄生蟲所引起的疾病的方法，包括對(duì)該人施用治療有效量的如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

66、本發(fā)明的另一方面涉及如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療隱孢子蟲感染或由感染隱孢子蟲寄生蟲所引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。

67、本發(fā)明的另一方面涉及以下二者的組合：(a)如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(b)至少一種其它抗寄生蟲劑。

68、本發(fā)明的另一方面涉及一種試劑盒，該試劑盒包括如上所述的式i、i-a、i-b、i-c、i-d、i-e、i-f和/或i-g的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及用于向有需要的人或動(dòng)物施用的說明書。