本發(fā)明涉及藥物合成技術，具體地，涉及一種來那度胺的制備工藝。
背景技術：
來那度胺(lenalidomide)，化學名稱為3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，該藥物主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤骨髓以及增生異常綜合癥亞型疾病。來那度胺是由美國美國celgene生物制藥公司開發(fā)。來那度胺在治療多發(fā)性骨髓瘤骨髓以及增生異常綜合癥亞型疾病的應用，使得該類疾病的治療效果發(fā)生了顯著改善。來那度胺的具體化學結構如下：
現有技術中，關于來那度胺及其中間體的制備已經有了大量的報道。
峰等在中國醫(yī)藥雜志(2008,39(12)：888-890)報道了一種來那度胺的制備方法：
在該方法中，2-甲基-3-硝基苯甲酸在氯化亞砜存在下進行甲酯化得2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，然后經溴化，與l-谷氨酰胺甲酯縮合，再經pd/c催化氫化還原，最后堿性分子內環(huán)合得來那度胺。該方法雖然提高了一定的收率，但是來那度胺收率仍然不高，并且步驟繁雜，特別是溴化用到了液溴，對操作者安全有風險、對設備要求高，并且后處理還會帶來環(huán)保問題，不利于工業(yè)化生產。
wo2016024286公開了一種來那度胺的制備方法，反應如下：
在該方法中，n-溴代丁二酰亞胺(nbs)作為溴化試劑，偶氮二異丁腈(aibn)為引發(fā)劑，條件苛刻，不利于工業(yè)化生產以及環(huán)境保護，并且該方法仍然存在反應步驟多繁雜、來那度胺的收率不高等問題。
cn103497175b公開了一種制備來那度胺的方法，該方法以3-氨基-2-甲基苯甲酸為起始原料來合成來那度胺。該方法由于使用氨基原料替代以往的硝基原料，制備過程避免了高壓催化的加氫反應，從而使得整個工藝具有簡單、反應條件溫和、無需特殊反應設備等優(yōu)點。但是該工藝仍然存在反應步驟多、反應收率不高的缺陷，特別是nbs溴代反應以及環(huán)合反應收率非常不理想，后處理困難，不適合工業(yè)化生產，另外，氨基原料盡管進行保護仍然會影響或產生副反應。該工藝的具體合成路線如下：
鑒于來那度胺良好的應用價值以及巨大的市場需求，本領域仍然亟需一種方法簡單、條件溫和并且收率高的制備來那度胺的方法。
技術實現要素：
基于現有技術的制備來那度胺的方法還存在上述諸多問題，特提出本發(fā)明，提供一種新的制備來那度胺的方法，該方法收率高、條件溫，更適合工業(yè)化規(guī)模生產。
本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現，以氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮為原料在四甲基乙二胺和溴化鋅存在下能夠順利通過“一鍋法”得到中間體氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮，繼而通過脫保護直接得到來那度胺，方法簡單易行、后處理簡單且收率良好。
為了實現上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種用于治療多發(fā)性骨髓瘤的來那度胺的制備工藝，其中，該制備工藝包括以下步驟：
1)將式i所示的氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯、3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺和溴化鋅加入到裝有有機溶劑的反應器中進行混合反應得到式ii所示的氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮；
2)將步驟1)得到的式ii所示的氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮經脫保護得到得到來那度胺；
作為優(yōu)選的實施方案，在步驟1)中，氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯與3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化鋅的摩爾比可以為1：1.1～1.5：2～7：1.1～2。進一步優(yōu)選地，在步驟1)中，氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯與3-氨基-2,6-哌啶二酮、四甲基乙二胺、溴化鋅的摩爾比為1：1.1～1.2：5～7：1.2～1.5。
在本發(fā)明提供的來那度胺的制備工藝中，在步驟1)混合反應的溫度不宜過高，溫度過高會導致保護基團的部分脫除，影響環(huán)合反應的進行，優(yōu)選地，混合反應的溫度為60～100℃，更優(yōu)選為65～75℃；所述有機溶劑優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)或甲苯。
在本發(fā)明中，式i所示的氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯或式ii所示的氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮中保護基團pg可以為芐氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、芐基(bn)或對甲氧基芐基(pmb)，進一步優(yōu)選為叔丁基羰基(boc)。例如當保護基團pg為叔丁基羰基時，式i所示的氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯即為2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯，式ii所示的氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮即為3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮。
在本發(fā)明中，對于步驟2)氨基保護基的脫除反應并沒有特別的限定，可以采用本領域常規(guī)使用的方法，優(yōu)選地，在步驟2)中，脫保護反應在酸性條件下進行，反應溫度為0～20℃。例如當保護基團pg為叔丁基羰基(boc)時，在步驟2)中，脫保護反應在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中進行，反應溫度為10～20℃。
為了保證反應的更加順利進行，優(yōu)選地，步驟1)和/或步驟2)在保護氣體存在下進行。所述保護氣體可以為氮氣、氬氣和氦氣中的一種或多種。
在本發(fā)明中，可以采用本領域常規(guī)的方法對反應進行監(jiān)測跟蹤，例如tlc、lcms、gcms等，反應完畢指tlc監(jiān)測到不過量原料已消失或者lcms、gcms中不過量原料剩余小于2％。本發(fā)明的方法中使用的原料均可通過現有技術制備或商購得到。
本發(fā)明提供的來那度胺的制備工藝的路線可以以以下化學方程式表示：
根據本發(fā)明的來那度胺的制備工藝，以氨基保護的2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯和3-氨基-2,6-哌啶二酮為原料“一鍋法”實現了氨基保護的3-(7-氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮的制備，繼而通過氨基保護基的脫除容易的得到來那度胺，與現有技術相比，本發(fā)明步驟少更加簡捷、條件溫和、不使用環(huán)境傷害性鹵代試劑，且目標產物收率高，使得來那度胺的制備更加簡捷、環(huán)保、更適合工業(yè)化生產。
對于本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點，隨后通過具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
以下結合具體實施例，對本發(fā)明進行進一步說明。需要注意的是，這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護范圍的進一步限定。
制備例
2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯的制備
在2000ml燒瓶中，將2-甲基-3-氨基苯甲酸甲酯165.2g克(1mol)、二氯甲烷1000毫升，降溫至10℃，加入二碳酸二叔丁酯261.9g(1.2mol)，加入完畢，室溫攪拌反應8小時后，冰水淬滅，飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，有機相無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮即得到2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯252.8g，收率95.3％。
實施例1
來那度胺的制備
1)氮氣保護下，將2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮14.1g(110mmol)、四甲基乙二胺69.7g(600mmol)、溴化鋅27.0g(120mmol)加入到反應容器中，加入300ml甲苯并升溫至65℃進行混合反應10～16小時，反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮32.2g，收率為82.7％，hplc純度99.47％；ms(m/z):360.16[m+h]+，1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:10.97(s,1h),9.52(s,1h),7.80-7.74(m,1h),7.67-7.60(m,1h),7.01-6.96(m,1h),5.17-5.11(m,1h),4.67-4.61(m,2h),2.73-2.65(m，2h)，2.24-1.99(m,2h),1.41(s,9h)。
2)氮氣保護下，將3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降溫至10℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完畢，保持溫度攪拌過夜反應，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機相并用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺5.6g，收率為82.3％，hplc純度99.45％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ:10.98(s,1h),7.15(t,1h),6.88(d,1h),6.76(d,1h),5.40(s,2h),5.10-5.05(m,1h),4.20-4.14(m,2h),2.89-2.84(m,1h),2.60-2.55(m，1h)，
2.31-2.24(m,1h),2.02-1.99(m,1h)。
實施例2
來那度胺的制備
1)氮氣保護下，將2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺58.1g(500mmol)、溴化鋅29.3g(130mmol)加入到反應容器中，加入300ml1,4-二氧六環(huán)并升溫至75℃進行混合反應10～16小時，反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮32.2g，收率為82.6％，hplc純度99.83％；
2)氮氣保護下，將3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降溫至15℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完畢，保持溫度攪拌過夜反應，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機相并用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺5.5g，收率為80.5％，hplc純度99.20％。
實施例3
來那度胺的制備
1)氮氣保護下，將2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮15.4g(120mmol)、四甲基乙二胺81.3g(700mmol)、溴化鋅33.8g(150mmol)加入到反應容器中，加入300ml甲苯并升溫至70℃進行混合反應10～16小時，反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮31.7g，收率為81.4％，hplc純度99.66％；
2)氮氣保護下，將3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降溫至20℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完畢，保持溫度攪拌過夜反應，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機相并用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺5.6g，收率為82.0％，hplc純度99.20％。
實施例4
來那度胺的制備
1)氮氣保護下，將2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮19.2g(150mmol)、四甲基乙二胺23.2g(200mmol)、溴化鋅24.8g(110mmol)加入到反應容器中，加入300ml甲苯并升溫至60℃進行混合反應10～16小時，反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮29.8g，收率為76.5％，hplc純度99.72％；
2)氮氣保護下，將3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降溫至20℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完畢，保持溫度攪拌過夜反應，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機相并用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺5.4g，收率為79.7％，hplc純度99.20％。
實施例5
來那度胺的制備
1)氮氣保護下，將2-甲基-3-叔丁氧羰基氨基苯甲酸甲酯36.5g(100mmol)、3-氨基-2,6-哌啶二酮17.9g(140mmol)、四甲基乙二胺34.9g(300mmol)、溴化鋅24.8g(110mmol)加入到反應容器中，加入300ml1,4-二氧六環(huán)并升溫至90℃進行混合反應10～16小時，反應結束后，冷卻至室溫，減壓濃縮，水洗，重結晶(石油醚：二氯甲烷＝10:1)得到白色固體3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮28.9g，收率為74.3％，hplc純度99.27％；
2)氮氣保護下，將3-(7-叔丁氧羰基氨基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10g溶于30ml二氯甲烷中，降溫至10℃，滴加三氟乙酸5ml，滴加完畢，保持溫度攪拌過夜反應，將反應液傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中，分離有機相并用飽和碳酸氫鈉、氯化鈉洗滌，然后無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結晶得到來那度胺5.6g，收率為81.4％，hplc純度99.20％。
實施例6
如實施例1中的來那度胺的制備，所不同的是，步驟1)中溴化鋅的用量為11.3g(50mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮7.9g，收率為20.4％，hplc純度99.10％。
實施例7
如實施例1中的來那度胺的制備，所不同的是，步驟1)中四甲基乙二胺的用量為5.8g(50mmol)，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮10.2g，收率為26.3％，hplc純度99.29％。
對比例1
如實施例1中的來那度胺的制備，所不同的是，步驟1)中不使用四甲基乙二胺，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮3.6g，收率為9.2％，hplc純度98.76％。
對比例2
如實施例1中的來那度胺的制備，所不同的是，步驟1)中不使用溴化鋅，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮0.8g，收率為2％。
對比例3
如實施例1中的來那度胺的制備，所不同的是，步驟1)中使用相同摩爾量的溴化鐵替代溴化鋅，得到3-(7-硝基-3-氧代-1h-異吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2.9g，收率為7.4％。
以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。