本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種制備依托考昔晶型v的方法、藥物組合物和醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)：

依托考昔為是環(huán)氧合酶-2的選擇性抑制劑，具有抗炎、退熱和鎮(zhèn)痛的作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下。

目前，依托考昔的膜包衣片已經(jīng)在英國(guó)、西班牙、澳大利亞、中國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市，主要在臨床上用作非甾體抗炎藥。

依托考昔的晶型對(duì)藥物的性質(zhì)具有較大的影響，專利wo2001092230a1公布了依托考昔八種晶型的性質(zhì)和制備方法，包括晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ、晶型ⅳ、晶型ⅴ、半水合物、倍半水合物和無定形狀態(tài)，并通過差示掃描量熱分析圖譜(dsc)和x-衍射粉末圖譜(xrpd)進(jìn)行確認(rèn)。然而，此專利對(duì)于晶型ⅴ的制備敘述較為簡(jiǎn)略，本發(fā)明人反復(fù)重復(fù)晶型ⅴ的制備方法，發(fā)現(xiàn)難以重現(xiàn)。

專利wo2001037833公開了依托考昔晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ和晶型ⅳ的制備方法以及相關(guān)的xrpd圖譜，但是未提及晶型ⅴ的制備方法。

另外，專利wo2005085199a1公開了依托考昔晶型ⅸ、晶型ⅹ、晶型?、晶型?、晶型xiii、晶型xiv、晶型xv、晶型xvi的制備方法，并對(duì)其xrd性質(zhì)進(jìn)行了確認(rèn)。但是，對(duì)于晶型ⅴ的制備方法沒有提及。

上述現(xiàn)有文獻(xiàn)對(duì)于依托考昔的晶型進(jìn)行了較多的研究，但是對(duì)于可用于藥物制劑使用的晶型ⅴ的制備提及較少，僅wo2001092230a1公開非常簡(jiǎn)略的方法，且經(jīng)過本發(fā)明人的多次嘗試實(shí)驗(yàn)，難以重現(xiàn)獲得晶型v。為此，本發(fā)明人經(jīng)過大量的研究，驚奇的發(fā)現(xiàn)在依托考昔結(jié)晶過程中，加入少量的酸即可簡(jiǎn)單快速制備依托考昔晶型v，該制備方法操作簡(jiǎn)單、重復(fù)性好、收率高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，制備的晶型也符合藥要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供了一種制備依托考昔晶型v的方法，該方法通過在依托考昔溶解溶液中加入少量的酸，即可非常容易制備依托考昔晶型v。該方法工藝操作簡(jiǎn)單、重現(xiàn)性好、收率高、適宜工業(yè)化生產(chǎn)，而且晶型v的純度高，非常適合藥用的要求。

上述依托考昔晶型v，其x-衍射粉末圖譜在2θ值為6.40、12.86、13.28、17.79、19.65、20.93、21.35、22.00、22.93、23.45、24.05、26.26、26.84、29.05、31.24±0.2°處有特征吸收峰。

本發(fā)明的一種制備依托考昔晶型v的方法，包括:將依托考昔加入到5-10倍體積量的有機(jī)溶劑中，加熱至溫度為55～70℃溶解，保持溫度在50～70℃之間加入少許酸，攪拌0.4～0.6h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型v，其中所述酸的摩爾質(zhì)量小于依托考昔摩爾質(zhì)量的1％，優(yōu)選為不大于0.5％。

上述本發(fā)明的方法，所述酸選自低級(jí)脂肪酸、無機(jī)酸和磺酸，其中，所述低級(jí)脂肪酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或異丁酸。所述無機(jī)酸為鹽酸、硫酸或磷酸。所述磺酸為甲磺酸或?qū)妆交撬?，所述酸的用量不大于依托考昔摩爾質(zhì)量的0.5％。

上述本發(fā)明的方法，所述溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲基異丁基酮和丁酮中的一種或多種，優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙酮。

在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種制備依托考昔晶型v的方法，包括:將依托考昔加入到5-10倍體積量的有機(jī)溶劑中，加熱至溫度為55～70℃溶解，保持溫度在50～70℃之間加入少許酸，攪拌約0.4～0.6h,優(yōu)選約0.5h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得，其中，所述有機(jī)溶劑為甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙酮，所述酸選自乙酸、丙酸、鹽酸和對(duì)甲苯磺酸，所述加入酸的量小于依托考昔摩爾質(zhì)量的1％，更優(yōu)先為小于或等于0.5％。

術(shù)語(yǔ)，“倍體積量”是指溶劑的體積量是溶質(zhì)的質(zhì)量的倍數(shù)，如5～20倍體積量是指溶劑的體積量(l或ml)是溶質(zhì)依托考昔的質(zhì)量(kg或g)的5-20倍(l/kg或ml/g)。

在上述實(shí)施方案中，所述溶劑的量?jī)?yōu)選為5倍體積量。

本發(fā)明的目的還在于提供了一種藥物組合物，其含有本發(fā)明的方法獲得的依托考昔晶型v和藥學(xué)上可接受的載體。

本發(fā)明的方法獲得的依托考昔晶型在制備治療炎癥和疼痛藥物中的用途。

將用本發(fā)明的方法制備的多晶型依托考昔晶型v制成片劑(采用與上市產(chǎn)品相同的藥用輔料)后，測(cè)定該片劑和上市藥品(arcoxia片)的xrd，比較二者的xrd，發(fā)現(xiàn)兩者的xrd圖譜數(shù)據(jù)基本一致，表明按照本發(fā)明的制備方法得到的多晶型依托考昔與上市藥品所用原料藥的晶型基本相同。因此，本發(fā)明制備的多晶型依托考昔可用于制劑的制造和使用，合適的藥物制劑包含片劑、膠囊、口崩片、分散片等。

附圖說明

圖1實(shí)施例1所得依托考昔多晶型v的xrpd圖。

圖2實(shí)施例1所得依托考昔多晶型v的dsc和tga圖。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例用于進(jìn)一步解釋本發(fā)明的本質(zhì)，但不以此限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

50g依托考昔粗品加入到5倍體積量的甲苯250ml中，加熱至70℃溶解，保持溫度在60℃加入少許乙酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.1％)，攪拌約0.5h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型v45.3g。測(cè)得熔點(diǎn)：134.5～138.3℃。

采用cu靶x射線粉末衍射儀測(cè)定所得晶型的x-射線粉末衍射圖(xrd圖)，見圖1，其特征吸收峰的2θ值和相對(duì)強(qiáng)度i％見表1。

表1xrpd測(cè)定依托考昔多晶型吸收峰的2θ值和相對(duì)強(qiáng)度i％

采用tga和dsc2lf1100/155測(cè)試儀器(tgadsc40-350℃10℃/min)對(duì)所得晶型進(jìn)行差示掃描量熱分析dsc和熱重分析tga，結(jié)果見圖2。

實(shí)施例2

500g依托考昔粗品加入到5倍體積量的乙酸異丙酯2500ml中，加熱至70℃溶解，保持溫度在68～70℃之間加入少許乙酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.5％)，攪拌約0.4-0.5h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型v467.6g。測(cè)得熔點(diǎn)：135.5～137.4℃。

實(shí)施例3

45g依托考昔粗品加入到7倍體積量的乙酸乙酯420ml中，加熱至65℃溶解，保持溫度在約65℃加入少許丙酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.01％)，攪拌約0.4-0.6h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型v43.5g。測(cè)得熔點(diǎn)：134.8～138.0℃。

實(shí)施例4

40g依托考昔粗品加入到10倍體積量的丙酮400ml中，加熱至55℃溶解，保持溫度在50℃加入少許鹽酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.9％)，攪拌約0.5h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得依托考昔晶型v35.2g。測(cè)得熔點(diǎn)：135.7～137.8℃。

實(shí)施例5

480g依托考昔粗品加入到10倍體積量的甲苯中，加熱至70℃溶解，保持溫度在55-60℃左右加入少許丙酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.1％)，攪拌約0.4-0.6h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得多晶型依托考昔晶型v432.2g。測(cè)得熔點(diǎn)：134.8～136.6℃。

實(shí)施例6

500g依托考昔粗品加入到5倍體積量的乙酸異丙酯中，加熱至70℃溶解，保持溫度在65～70℃之間，加入少許對(duì)甲苯磺酸(量約為依托考昔摩爾質(zhì)量的0.05％)，攪拌約0.5h，緩慢降溫析晶，過濾，干燥，即得多晶型依托考昔晶型v467.2g。測(cè)得熔點(diǎn)：135.4～137.2℃。

按實(shí)施例1的方法測(cè)定實(shí)施例2-5的方法獲得的晶型的xrpd，其xrpd特征在誤差范圍內(nèi)基本與圖1相同。