本發(fā)明涉及到2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成。

背景技術(shù)：

2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛（cas：1125410-08-3）作為醫(yī)藥中間體，在制藥行業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。但是迄今為止關(guān)于其合成方法未見(jiàn)公開(kāi)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，主要解決現(xiàn)在未見(jiàn)其有效合成方法的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明技術(shù)方案為：一種2-氯-6-溴-3-吡啶甲醛的合成方法，其特征是包括下步驟：第一步，2-氯煙酸乙酯在三氟乙酸中和過(guò)氧化氫反應(yīng)，攪拌過(guò)夜，得到化合物1；第二步，化合物1在乙腈中和三溴氧磷反應(yīng)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，得到化合物2，產(chǎn)品在石油醚中重結(jié)晶純化；第三步，在二氯甲烷中，化合物2和二異丁基氫化鋁反應(yīng)，脂基被還原成羥基，室溫時(shí)鹽酸溶液淬滅反應(yīng)，生成化合物3，產(chǎn)品無(wú)需純化，直接用于下一步反應(yīng)；第四步，二氯甲烷作為溶劑，化合物3和戴斯-馬丁氧化劑反應(yīng)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，羥基被氧化成醛基，生成化合物4，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜分離。

合成線路如下：

。

第一步反應(yīng)溫度60-80℃，優(yōu)選70℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為2-4小時(shí)，優(yōu)選3小時(shí)，第三步反應(yīng)溫度-60--90℃，優(yōu)選-75℃。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明合成方法設(shè)計(jì)的合成線路簡(jiǎn)單；在整個(gè)合成過(guò)程中，原料便宜，中間體和目標(biāo)產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

步驟1：

向三口燒瓶中加入2-氯煙酸乙酯（50.0g,269.4mmol），三氟乙酸（500ml）；在70℃中加入過(guò)氧化氫水溶液（30%,90ml,808.2mmol）。反應(yīng)液70℃攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫，減壓蒸餾除去三氟乙酸，殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)ph至7-8，用水（60ml）稀釋。用乙酸乙酯（70mlx3）萃取，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（70ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=50:1），得到淡黃色固體，化合物1（21.0g,104.2mmol,39%）。lc-ms(esi):m/z201.94[m+h]⁺；

步驟2：

向三口燒瓶中加入化合物1（21.0g,104.2mmol），三溴氧磷（35.0g,125.0mmol）和乙腈（400ml）；反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。旋干得到粗產(chǎn)物，在石油醚（50ml）中室溫下重結(jié)晶得到白色固體，化合物2（20.0g,76.0mmol,73%）。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):8.19(d,j=8.0hz,1h),7.86(d,j=8.0hz,1h),4.35(q,j=7.2hz,2h),1.32(t,j=6.8hz,3h)ppm.lc-ms(esi):m/z263.93[m+h]⁺；

步驟3：

向三口燒瓶中加入化合物2（2.0g,7.6mmol）和二氯甲烷（40ml）；室溫滴加二異丁基氫化鋁甲苯溶液（1.5m,15ml,22.8mmol），反應(yīng)液-75℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液升至室溫，加入1n鹽酸溶液（20ml），二氯甲烷萃?。?0mlx3）；有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干得到白色固體，化合物3（5.1g,38.6mmol,80%），產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。lc-ms(esi):m/z221.82[m+h]⁺.

步驟4：

向三口燒瓶中加入化合物3（7.6mmol,fromlaststep）和二氯甲烷（46ml）；加入戴斯-馬丁氧化劑（8.8g,20.8mmol），反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。溶劑旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=30:1），得到白色固體，化合物4（1.1g,5.0mmol,79%）。¹hnmr(400mhz,cdcl3):10.39(s,1h),8.06(d,j=8.0hz,1h),7.61(d,j=8.0hz,1h)ppm.¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δc188.2,152.8,146.3,139.5,128.1,127.9ppm.gc-ms:m/z219[m]⁺。

實(shí)施例2：第一步反應(yīng)溫度60℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)，第三步反應(yīng)溫度-60℃；其余同實(shí)施例1。

實(shí)施例3：第一步反應(yīng)溫度80℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)，第三步反應(yīng)溫度-90℃；其余同實(shí)施例1。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種2?氯?6?溴?3?吡啶甲醛的合成方法。主要解決現(xiàn)在未見(jiàn)其有效合成方法的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明合成方法包括以下步驟：2?氯煙酸乙酯的氧化，得到化合物1；化合物1在乙腈中和三溴氧磷反應(yīng)，生成化合物2；化合物2和二異丁基氫化鋁反應(yīng)，脂基被還原成羥基，生成化合物3；化合物3和戴斯?馬丁氧化劑反應(yīng)，羥基被氧化成醛基，生成目標(biāo)化合物4。作為醫(yī)藥中間體，2?氯?6?溴?3?吡啶甲醛在制藥行業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。

技術(shù)研發(fā)人員：徐紅巖;馬敬祥
受保護(hù)的技術(shù)使用者：康化（上海）新藥研發(fā)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.06.16
技術(shù)公布日：2017.10.24