本發(fā)明涉及一種米氮平的制備方法，屬于醫(yī)藥制備
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：米氮平是作用于中樞的突觸前α2受體拮抗劑，對(duì)以增強(qiáng)腎上腺素能的神經(jīng)傳導(dǎo)。適用于抑郁癥的發(fā)作。是抗抑郁藥，是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可以增強(qiáng)腎上腺素能的神經(jīng)傳導(dǎo)。它同時(shí)阻斷中樞的5-ht2和5-ht3受體：米氮平的二種旋光對(duì)映體都具有抗抑郁活性，左旋體阻斷α2和5-ht2受體，右旋體阻斷5-ht3受體。米氮平的抗組織胺受體(h1)特性起著鎮(zhèn)靜作用。該藥有較好的耐受性，幾乎無抗膽堿能作用，對(duì)心血管系統(tǒng)無影響。米氮平適用于抑郁癥，對(duì)癥狀如快感缺乏，精神運(yùn)動(dòng)性抑制，睡眠欠佳(早醒)以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對(duì)事物喪失興趣，自殺觀念以及情緒波動(dòng)(早上好，晚上差)。米氮平在用藥后一至二周后起效。藥代學(xué)特征:口服米氮平”片后其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度約為50％)，約二小時(shí)后血漿濃度達(dá)到高峰。約85％與血漿蛋白結(jié)合。平均半衰期為20－40小時(shí)；偶見長達(dá)65小時(shí)；在年輕人中也偶見較短的半衰期。清除半衰期的大小正適合于將服用方式定為每日一次。血藥濃度在服藥三至四天后達(dá)到穩(wěn)志，此后將無體內(nèi)聚積現(xiàn)象發(fā)生。在所推薦的劑量范圍內(nèi)，其藥代動(dòng)力學(xué)形式為線性，米氮平大多被代謝并在服藥后幾天內(nèi)通過尿液和糞便排出體外。其主要生化方式為脫甲基及氧化反應(yīng)在，隨后是結(jié)合反應(yīng)。脫甲后的代謝產(chǎn)物與原化合物一樣仍具藥理活性。肝腎功能不良可引起米氮平清除率降低。合成米氮平的工藝有很多，但是存在成本高，反應(yīng)體系復(fù)雜、收率低和產(chǎn)品純度不高的缺點(diǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了一種米氮平的制備方法，反應(yīng)體系簡單，收率高，成本低，得到的產(chǎn)品純度高。本發(fā)明通過以下技術(shù)手段解決上述技術(shù)問題：本發(fā)明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環(huán)氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20-40min，50-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至130-150℃，反應(yīng)25-30小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫50-90℃至回流反應(yīng)30-35小時(shí)，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結(jié)晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到?jīng)]有氣體生成，配制成反應(yīng)液，把碘溶在四氫呋喃中，在0-5℃下，20-40min內(nèi)將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應(yīng)液中，室溫下攪拌0.5-1.5小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)4-6小時(shí)，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌20-40min，用氫氧化鈉,調(diào)節(jié)溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結(jié)晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調(diào)節(jié)至ph＞7，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得到米氮平。所述步驟(1)中環(huán)氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質(zhì)量比為25-35:50-70:15-20，減壓蒸除二甲基甲酰胺時(shí)的溫度為100-200℃，壓力為1000-2000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質(zhì)量比為30-60:50-80:100-150，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為70-120:125-175:7-12:3.5-4.5:40-70:5-20，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph7.8-8.8，二氯甲烷萃取時(shí)，萃取劑與水相的體積比為3-5:1，萃取混合時(shí)間3-5min，萃取溫度為50-55℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質(zhì)量比為15-20:200-300:10-15:15-20:，惰性氣氛為氮?dú)狻⒍趸細(xì)怏w或氬氣，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液的ph7.1-7.9，石油醚重結(jié)晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結(jié)晶產(chǎn)物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質(zhì)量比為17-25：380-500:380-420。所述步驟(6)中配制反應(yīng)液時(shí)硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質(zhì)量比為1.5-2.5:60-90:7-8，反應(yīng)液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質(zhì)量比為70-90:30-45:15-25，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將15-25g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質(zhì)量比為10-23:5-7:20-40:30-45:30-50，氯仿萃取時(shí)，將氯仿萃取機(jī)與氨水調(diào)節(jié)之后的溶液混合震蕩，在30-40℃萃取5-10min，靜置分層，將有機(jī)相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經(jīng)過過濾洗滌之后，加入石油醚重結(jié)晶。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)方程式如下：其中mdp-0、mdp-1、mdp-2、mdp-3、mdp-4、mdp-5、mdp-6、mdp-7、mdp-8、mdp分別代表環(huán)氧苯乙烯、n-甲基乙醇胺、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽、1-甲基-3-苯基哌嗪、1-甲基-3-苯基哌嗪、1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、米氮平。本發(fā)明以環(huán)氧苯乙烯和n-甲基乙醇胺為起始原料，以二氯亞砜、氨水、2-氯-3-氰基吡啶、鹽酸、氫氧化鉀、乙醇、硼氫化鈉、四氫呋喃、硫酸為輔料，以二甲基甲酰胺、石油醚、乙醚、氯仿等為溶劑或者萃取劑，原輔料以及溶劑均為價(jià)格低廉的化工品，保證了成本低，且各個(gè)步驟的收率以及總收率高，多個(gè)步驟采用萃取和重結(jié)晶的方式，即減少了提純過程產(chǎn)物的損失，保證了收率，降低了成本，同時(shí)萃取劑和重結(jié)晶的溶劑均可以重復(fù)利用，操作也比較簡單，采用多級(jí)提純和重結(jié)晶，保證了中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)物的純度。同時(shí)采用合適的工藝步驟和方法，每一步副反應(yīng)少，同時(shí)基本每個(gè)步驟只變化一個(gè)官能團(tuán)，避免了過多的異構(gòu)體的產(chǎn)生從而降低了收率，增加了成本，采用合適的提純工藝，也大大簡化了操作步驟，提高了產(chǎn)品的純度。本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)體系簡單，收率高，成本低，得到的產(chǎn)品純度高。附圖說明下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。圖1為本發(fā)明的工藝流程圖。具體實(shí)施方式以下將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，如圖1所示：本實(shí)施例的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環(huán)氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20-40min，50-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1-3小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至130-150℃，反應(yīng)25-30小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫50-90℃至回流反應(yīng)30-35小時(shí)，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結(jié)晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到?jīng)]有氣體生成，配制成反應(yīng)液，把碘溶在四氫呋喃中，在0-5℃下，20-40min內(nèi)將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應(yīng)液中，室溫下攪拌0.5-1.5小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)4-6小時(shí)，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌20-40min，用氫氧化鈉,調(diào)節(jié)溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結(jié)晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3-5小時(shí)，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調(diào)節(jié)至ph＞7，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得到米氮平。所述步驟(1)中環(huán)氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質(zhì)量比為25-35:50-70:15-20，減壓蒸除二甲基甲酰胺時(shí)的溫度為100-200℃，壓力為1000-2000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質(zhì)量比為30-60:50-80:100-150，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為70-120:125-175:7-12:3.5-4.5:40-70:5-20，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph7.8-8.8，二氯甲烷萃取時(shí)，萃取劑與水相的體積比為3-5:1，萃取混合時(shí)間3-5min，萃取溫度為50-55℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質(zhì)量比為15-20:200-300:10-15:15-20:，惰性氣氛為氮?dú)?、二氧化碳?xì)怏w或氬氣，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液的ph7.1-7.9，石油醚重結(jié)晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結(jié)晶產(chǎn)物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質(zhì)量比為17-25：380-500:380-420。所述步驟(6)中配制反應(yīng)液時(shí)硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質(zhì)量比為1.5-2.5:60-90:7-8，反應(yīng)液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質(zhì)量比為70-90:30-45:15-25，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將15-25g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質(zhì)量比為10-23:5-7:20-40:30-45:30-50，氯仿萃取時(shí)，將氯仿萃取機(jī)與氨水調(diào)節(jié)之后的溶液混合震蕩，在30-40℃萃取5-10min，靜置分層，將有機(jī)相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經(jīng)過過濾洗滌之后，加入石油醚重結(jié)晶。實(shí)施例11)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：29.6g環(huán)氧苯乙烯溶于60ml的dmf中，攪拌下在80度下滴加16.9g的n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除dmf，得油狀物mdp-2，直接用于下步反應(yīng)。2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：在冰水浴下，滴加41ml二氯亞砜于上步得到的mdp-2中，繼續(xù)在52度攪拌反應(yīng)2小時(shí)。加入80ml石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，加入50ml石油醚，攪拌，分出石油醚層，得油狀物mdp-3，直接用于下步反應(yīng)。3)1-甲基-3-苯基哌嗪的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：反應(yīng)瓶內(nèi)加入dmf90ml，氨水150ml，10ml甲苯，4.1g四丁基溴化銨(tbba)攪勻，冷水浴下加入上步制得的二氯鹽酸鹽，攪拌30min，55度繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集110度/800pa的餾分得化合物mdp-4為17.2g，總收率75.8％，以n-甲基乙醇胺計(jì)。4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：17.62g的1-甲基-3-苯基哌嗪放入四口瓶中，加入250ml的dmf，溶解后攪拌下加入13.85g的2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入17.4g氟化鉀。氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至140度，反應(yīng)26小時(shí)，蒸去部分dmf，冷卻后加入大量水，攪拌均勻，加入少量碳酸鉀，有沉淀生成，過濾，固體用石油醚結(jié)晶，得21.5g針狀晶體，收率77.6％。5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：19.5g的mdp-6加入到390ml氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫至回流反應(yīng)32小時(shí)，冷卻后加入水390ml，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇。鹽酸中和，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇結(jié)晶得18.5g白色晶體。收率88.9％。6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：1.9g的硼氫化鈉懸浮于70ml四氫呋喃中，攪拌下加入7.285g的mdp-7，攪拌到?jīng)]有氣體生成。把5.7g碘溶在30ml四氫呋喃中，在0-5度，30min內(nèi)滴加于反應(yīng)液中，室溫下攪拌1小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)5小時(shí)。加入3mol/l的hcl(20ml)，室溫下再攪拌30min。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)為堿性，分去水層，蒸出溶劑得白色固體。用乙醚重結(jié)晶，得5.28g白色針狀晶體，收率73.4％。7)米氮平的合成反應(yīng)方程式：反應(yīng)操作：攪拌下滴加8ml濃硫酸于6g的mdp-8中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，直到成均一的液體。靜置后加入冰，用濃氨水調(diào)節(jié)至堿性，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物，加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得5.25g白色晶體，收率93.5％。實(shí)施例2本發(fā)明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環(huán)氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在82℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在53℃攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)，加入石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌30min，52℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集109℃/800pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至135℃，反應(yīng)28小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應(yīng)32小時(shí)，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.89，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結(jié)晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到?jīng)]有氣體生成，配制成反應(yīng)液，把碘溶在四氫呋喃中，在0.5℃下，30min內(nèi)將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應(yīng)液中，室溫下攪拌1.25小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)5.2小時(shí)，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調(diào)節(jié)溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結(jié)晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌3.85小時(shí)，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調(diào)節(jié)至ph＞7，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得到米氮平。所述步驟(1)中環(huán)氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質(zhì)量比為29:60:19.5，減壓蒸除二甲基甲酰胺時(shí)的溫度為182℃，壓力為1000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質(zhì)量比為40:70:125，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為110:165:11:3.95:60:18，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph7.98，二氯甲烷萃取時(shí)，萃取劑與水相的體積比為3.5:1，萃取混合時(shí)間3.5min，萃取溫度為54℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質(zhì)量比為17:230:12.5:18，惰性氣氛為氮?dú)?、二氧化碳?xì)怏w或氬氣，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液的ph7.5，石油醚重結(jié)晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結(jié)晶產(chǎn)物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質(zhì)量比為19：399:395。所述步驟(6)中配制反應(yīng)液時(shí)硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質(zhì)量比為1.95:82:7.8，反應(yīng)液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質(zhì)量比為82:39:19，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將21g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質(zhì)量比為20:6:31:39:45，氯仿萃取時(shí)，將氯仿萃取機(jī)與氨水調(diào)節(jié)之后的溶液混合震蕩，在35℃萃取8min，靜置分層，將有機(jī)相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經(jīng)過過濾洗滌之后，加入石油醚重結(jié)晶。實(shí)施例3本發(fā)明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環(huán)氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在80℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在53.5℃攪拌反應(yīng)2.3小時(shí)，加入石油醚，攪拌35min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌35min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌35min，53℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.3小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集109℃/850pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至138℃，反應(yīng)29小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應(yīng)34小時(shí)，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.98，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結(jié)晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到?jīng)]有氣體生成，配制成反應(yīng)液，把碘溶在四氫呋喃中，在2.1℃下，30min內(nèi)將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應(yīng)液中，室溫下攪拌1.25小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)4.8小時(shí)，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調(diào)節(jié)溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結(jié)晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌4.2小時(shí)，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調(diào)節(jié)至ph＞7，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得到米氮平。所述步驟(1)中環(huán)氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質(zhì)量比為29:63:18，減壓蒸除二甲基甲酰胺時(shí)的溫度為170℃，壓力為1200pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質(zhì)量比為45:70:130，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為90:155:11:3.98:50:12，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph8.25，二氯甲烷萃取時(shí)，萃取劑與水相的體積比為4.2:1，萃取混合時(shí)間4.2min，萃取溫度為53.5℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質(zhì)量比為18.5:270:13.5:19，惰性氣氛為氮?dú)?，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液的ph7.8，石油醚重結(jié)晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結(jié)晶產(chǎn)物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質(zhì)量比為19.5：420:420。所述步驟(6)中配制反應(yīng)液時(shí)硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質(zhì)量比為1.85:80:7.45，反應(yīng)液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質(zhì)量比為80:35:18，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將21g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質(zhì)量比為13:5.7:24:38:47，氯仿萃取時(shí)，將氯仿萃取機(jī)與氨水調(diào)節(jié)之后的溶液混合震蕩，在40℃萃取9min，靜置分層，將有機(jī)相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經(jīng)過過濾洗滌之后，加入石油醚重結(jié)晶。實(shí)施例4本發(fā)明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環(huán)氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續(xù)在相同溫度下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在55℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)，加入石油醚，攪拌20min，分出石油醚層，再繼續(xù)加入石油醚，攪拌40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌30min，55℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.3小時(shí)，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機(jī)相，干燥，減壓蒸餾，收集112℃/800pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護(hù)下升溫至140℃，反應(yīng)28小時(shí)，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結(jié)晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應(yīng)34小時(shí)，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.8，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結(jié)晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到?jīng)]有氣體生成，配制成反應(yīng)液，把碘溶在四氫呋喃中，在2.5℃下，38min內(nèi)將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應(yīng)液中，室溫下攪拌1.25小時(shí)，然后在回流下反應(yīng)4.8小時(shí)，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調(diào)節(jié)溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結(jié)晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續(xù)攪拌4.2小時(shí)，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調(diào)節(jié)至ph＞7，氯仿萃取，有機(jī)相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結(jié)晶得到米氮平。所述步驟(1)中環(huán)氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質(zhì)量比為31:62:17，減壓蒸除二甲基甲酰胺時(shí)的溫度為170℃，壓力為1500pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質(zhì)量比為50:70:135，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質(zhì)量比為110:145:8:4.5:60:12，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的ph8.25，二氯甲烷萃取時(shí)，萃取劑與水相的體積比為4.2:1，萃取混合時(shí)間4min，萃取溫度為52℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質(zhì)量比為17:250:12.5:17:，惰性氣氛為二氧化碳?xì)怏w，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)溶液的ph7.8，石油醚重結(jié)晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結(jié)晶產(chǎn)物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質(zhì)量比為18.5：395:395。所述步驟(6)中配制反應(yīng)液時(shí)硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質(zhì)量比為1.95:85:7.7，反應(yīng)液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質(zhì)量比為80:38.5:19.5，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將16g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質(zhì)量比為19.3:5.7:30:34.5:35，氯仿萃取時(shí)，將氯仿萃取機(jī)與氨水調(diào)節(jié)之后的溶液混合震蕩，在30℃萃取10min，靜置分層，將有機(jī)相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經(jīng)過過濾洗滌之后，加入石油醚重結(jié)晶?？偸章十a(chǎn)品純度實(shí)施例240.1％99.35％實(shí)施例342.5％99.53％實(shí)施例445.2％99.65％最后說明的是，以上實(shí)施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的宗旨和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍當(dāng)中。當(dāng)前第1頁12