本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種由甲基吡啶制備氨基吡啶的方法及其純化方法。
背景技術(shù)：
氨基吡啶類化合物(2-、3-、4-氨基吡啶)是含有氨基的雜環(huán)化合物，是一類非常重要的中間體，廣泛應(yīng)用于各類醫(yī)藥、農(nóng)藥等產(chǎn)品的有機(jī)合成，特別是雜環(huán)藥物的合成：2-氨基吡啶曾用作制備2-(對-氨基苯磺酰)吡啶即磺酰吡啶的主要原料，后者有效抵抗腦膜炎球菌和肺炎球菌，以2-氨基吡啶為起始原料合成所得的水楊醛亞胺類席夫堿及其配合物具有殺菌抑霉、抗病毒、抗癌等多種生物活性；3-氨基吡啶參與合成所得的6-氮雜吲哚類化合物對人體內(nèi)的致活酶具有抑制作用，3-氨基吡啶也可以作為起始原料制備1,5-二氮雜萘羧酰胺類化合物，抑制hiv病毒的復(fù)制，預(yù)防和治療艾滋??；4-氨基吡啶本身可以直接用作藥物，它是一種非選擇性鉀通道阻斷劑，主要阻斷瞬時外向鉀電流通道，4-氨基吡啶衍生物可抑制腦乙酰膽堿酯酶，用于治療阿爾茨海默氏病。
氨基吡啶類化合物的合成方法主要有：(1)吡啶與氨基鈉進(jìn)行氨化反應(yīng)制得氨基吡啶，此反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)試劑難得，且副產(chǎn)物較多，收率低；(2)由鹵代吡啶在鈀炭或銅鹽等催化劑的作用下進(jìn)行氨解反應(yīng)，此類方法的鹵代吡啶不易獲得或是催化劑成本高，且設(shè)備要求嚴(yán)格，實際操作難度系數(shù)大，不能滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求；(3)吡啶經(jīng)雙氧水氧化、發(fā)煙硝酸硝化成硝基氧化吡啶，再進(jìn)行還原反應(yīng)得到氨基吡啶，制備過程周期長、污染嚴(yán)重、成本高；(4)以氰基吡啶為原料經(jīng)過催化水解和霍夫曼降解得到氨基吡啶，雖然此法原料價格適中、容易獲得，收率較高，但是反應(yīng)使用的金屬鹽催化劑制備繁瑣，且此催化劑只能用于4-氨基吡啶的制備。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種由甲基吡啶制備氨基吡啶的方法及其純化方法，以甲基吡啶為原料，經(jīng)氧化、酯化、肼解和重排反應(yīng)制得目標(biāo)化合物，反應(yīng)原料易得，得率高，采用簡單易操作的純化方法，產(chǎn)品純度高。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：
一種由甲基吡啶制備氨基吡啶的方法，包括以下步驟：
(1)將β-環(huán)糊精溶于60℃去離子水中，加入甲基吡啶形成均相溶液體系，0.5h后加入雙氧水、硫酸溶液和硼酸，40℃反應(yīng)6h，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至1，冷卻至5℃，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得吡啶甲酸；
(2)將吡啶甲酸溶于二氯甲烷，緩慢加入酰氯化試劑，0℃反應(yīng)得酰氯中間體，將酰氯中間體于0℃緩慢加入至無水乙醇中，室溫反應(yīng)5h，加入大量水，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得吡啶甲酸乙酯；
(3)將吡啶甲酸乙酯與水合肼于30℃反應(yīng)0.5h，升溫至100℃反應(yīng)8h得肼解中間體；
(4)于0℃向步驟(3)的肼解中間體加入濃鹽酸，緩慢加入亞硝酸鈉溶液，0.5h后升溫至100℃反應(yīng)5h，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至9-10，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得氨基吡啶粗品。
進(jìn)一步的，所述酰氯化試劑選自草酰氯、氯化亞砜、氯化磷、氯化氧磷或三光氣，優(yōu)選為草酰氯。
進(jìn)一步的，所述水合肼的濃度是80％。
上述制得的氨基吡啶粗品的純化方法：將氨基吡啶粗品溶于無水乙醇，加入脫色劑，升溫至40℃，攪拌脫色，向脫色后的溶液中加入烷烴試劑，固體析出，過濾，真空干燥濾餅，得氨基吡啶。
進(jìn)一步的，所述脫色劑選自細(xì)度200-400目的活性炭、酸性白土或硅藻土，優(yōu)選為細(xì)度200-400目的活性炭。
進(jìn)一步的，所述烷烴試劑選自環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷或正己烷，優(yōu)選為環(huán)己烷。
由于采用上述的技術(shù)方案，本發(fā)明的有益如下：
本發(fā)明提供了一種新型的、高純度的可用于工業(yè)化生產(chǎn)氨基吡啶的新途徑。以β-環(huán)糊精作為催化劑，通過β-環(huán)糊精上的羥基與甲基吡啶相互作用產(chǎn)生催化作用，促進(jìn)甲基吡啶的甲基氧化成甲酸，提高氧化反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率，同時β-環(huán)糊精與甲基吡啶和吡啶甲酸形成包結(jié)物，提高反應(yīng)的選擇性，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，反應(yīng)的總體得率高。常規(guī)方法制得的氨基吡啶含有難以分離的雙取代氨基副產(chǎn)物或異位氨基吡啶，影響產(chǎn)品純度，本發(fā)明通過將吡啶環(huán)上的甲基通過一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氨基，實現(xiàn)吡啶環(huán)上氨基的精準(zhǔn)定位，提高氨基吡啶的產(chǎn)品品質(zhì)。采用本發(fā)明的方法制得氨基吡啶的處理方式簡單容易操作，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1是本發(fā)明的反應(yīng)流程示意圖。
具體實施方式
為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實施例1：
一種由4-甲基吡啶制備4-氨基吡啶的方法，包括以下步驟：
(1)將β-環(huán)糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去離子水中，升溫至60℃，攪拌均勻，加入4-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液體系，0.5h后依次加入40ml雙氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反應(yīng)6h，冷卻至室溫，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至1，用冰水浴冷卻至5℃，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，有機(jī)相用清水洗滌3次，濃縮干燥有機(jī)相得4-吡啶甲酸11.65g，白色固體，得率為94.7％；
(2)將4-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，緩慢加入10ml草酰氯，0℃反應(yīng)得酰氯中間體4-吡啶甲酰氯，將4-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml無水乙醇中，滴加完畢后撤去冰水浴，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得4-吡啶甲酸乙酯2.92g，黃色油狀物，得率為96.7％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，將4-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反應(yīng)0.5h，然后升溫至100℃反應(yīng)8h得肼解中間體，直接用于下步反應(yīng)；
(4)于0℃向步驟(3)的肼解中間體加入8ml水、3ml濃鹽酸(0.03mol)，緩慢滴加加入含有亞硝酸鈉0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升溫至100℃反應(yīng)5h，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至10，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得4-氨基吡啶粗品0.79g，黃色固體，得率為84.0％。
將4-氨基吡啶粗品0.79g溶于無水乙醇，加入細(xì)度200-400目的活性炭，升溫至40℃，攪拌脫色，過濾除去活性炭，向脫色后的溶液中加入環(huán)己烷，白色固體析出，過濾，真空干燥濾餅，得白色固體0.70g，得率為93.3％，純度98.9％；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.47(m，2h)；6.90(m，2h)；6.21(s，2h)；esi-msm/z(％)：95.1([m+1]+)。
實施例2：
一種由3-甲基吡啶制備3-氨基吡啶的方法，包括以下步驟：
(1)將β-環(huán)糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去離子水中，升溫至60℃，攪拌均勻，加入3-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液體系，0.5h后依次加入40ml雙氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反應(yīng)6h，冷卻至室溫，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至1，用冰水浴冷卻至5℃，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，有機(jī)相用清水洗滌3次，濃縮干燥有機(jī)相得3-吡啶甲酸11.32g，白色固體，得率為92.0％；
(2)將3-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，緩慢加入10ml草酰氯，0℃反應(yīng)得酰氯中間體3-吡啶甲酰氯，將3-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml無水乙醇中，滴加完畢后撤去冰水浴，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得3-吡啶甲酸乙酯2.90g，淺黃色油狀物，得率為96.0％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，將3-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反應(yīng)0.5h，然后升溫至100℃反應(yīng)8h得肼解中間體，直接用于下步反應(yīng)；
(4)于0℃向步驟(3)的肼解中間體加入8ml水、3ml濃鹽酸(0.03mol)，緩慢滴加加入含有亞硝酸鈉0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升溫至100℃反應(yīng)5h，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至10，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得3-氨基吡啶粗品0.82g，黃色固體，得率為87.2％。
將3-氨基吡啶粗品0.82g溶于無水乙醇，加入細(xì)度200-400目的活性炭，升溫至40℃，攪拌脫色，過濾除去活性炭，向脫色后的溶液中加入環(huán)己烷，淺黃色固體析出，過濾，真空干燥濾餅，得淺黃色固體0.71g，得率為86.6％，純度98.5％；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.06(m，1h)；7.90(m，1h)；7.47(m，1h)；7.15(m，1h)；6.71(s，2h)；esi-msm/z(％)：94.0([m+1]+)。
實施例3：
一種由2-甲基吡啶制備2-氨基吡啶的方法，包括以下步驟：
(1)將β-環(huán)糊精113.5g(0.10mol)溶于200ml去離子水中，升溫至60℃，攪拌均勻，加入2-甲基吡啶9.30g(0.10mol)形成均相溶液體系，0.5h后依次加入40ml雙氧水(30％)、40ml硫酸溶液(10％)和硼酸21.63g(0.35mol)，40℃反應(yīng)6h，冷卻至室溫，用30％的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至1，用冰水浴冷卻至5℃，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，有機(jī)相用清水洗滌3次，濃縮干燥有機(jī)相得2-吡啶甲酸10.98g，白色固體，得率為89.3％；
(2)將2-吡啶甲酸2.46g(0.02mol)溶于50ml二氯甲烷，緩慢加入10ml草酰氯，0℃反應(yīng)得酰氯中間體2-吡啶甲酰氯，將2-吡啶甲酰氯于0℃滴加至30ml無水乙醇中，滴加完畢后撤去冰水浴，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入250ml水，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得2-吡啶甲酸乙酯2.90g，黃色油狀物，得率為96.0％；
(3)80％的水合肼1.5ml(0.03mol)溶于10ml乙醇中形成混合液，將2-吡啶甲酸乙酯1.51g(0.01mol)溶于5ml乙醇后滴加至混合液中，于30℃反應(yīng)0.5h，然后升溫至100℃反應(yīng)8h得肼解中間體，直接用于下步反應(yīng)；
(4)于0℃向步驟(3)的肼解中間體加入8ml水、3ml濃鹽酸(0.03mol)，緩慢滴加加入含有亞硝酸鈉0.83g(0.012mol)的5ml水溶液，0.5h后升溫至100℃反應(yīng)5h，冷卻至室溫，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至10，乙酸乙酯萃取留有機(jī)相，濃縮干燥得2-氨基吡啶粗品0.84g，棕色固體，得率為89.4％。
將2-氨基吡啶粗品0.84g溶于無水乙醇，加入細(xì)度200-400目的活性炭，升溫至40℃，攪拌脫色，過濾除去活性炭，向脫色后的溶液中加入正庚烷，黃色固體析出，過濾，真空干燥濾餅，得黃色固體0.75g，得率為89.3％，純度98.2％；1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ：8.06(m，1h)；7.56(m，1h)；7.40(s，2h)；6.73(m，1h)；6.60(m，1h)；esi-msm/z(％)：94.1([m+1]+)。
通過本發(fā)明純化方法得到的氨基吡啶，反應(yīng)條件溫和，同時適合制備2-、3-、4-氨基吡啶，純化方法簡單易操作，純化后的產(chǎn)品純度均在98.5％以上。
需要說明的是，在本文中，諸如第一和第二等之類的關(guān)系術(shù)語僅僅用來將一個實體或者操作與另一個實體或操作區(qū)分開來，而不一定要求或者暗示這些實體或操作之間存在任何這種實際的關(guān)系或者順序。而且，術(shù)語“包括”、“包含”或者其任何其他變體意在涵蓋非排他性的包含，從而使得包括一系列要素的過程、方法、物品或者設(shè)備不僅包括那些要素，而且還包括沒有明確列出的其他要素，或者是還包括為這種過程、方法、物品或者設(shè)備所固有的要素。在沒有更多限制的情況下，由語句“包括一個……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的過程、方法、物品或者設(shè)備中還存在另外的相同要素。
以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明各實施例技術(shù)方案的精神和范圍。