本發(fā)明涉及殺菌劑丙硫菌唑的一種制備方法。
背景技術(shù)：
丙硫菌唑(prothivoconazole)是拜耳公司研制的一種低毒、高效、廣譜的三唑硫酮類殺菌劑，主要用于防治谷類、麥類和豆類作物等眾多病害。通過2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷(化合物iv)來合成丙硫菌唑，不僅可以從源頭避免異構(gòu)固廢的產(chǎn)生，還可以避免使用危險化學(xué)品、高溫等一系列不適用于工業(yè)化生產(chǎn)的反應(yīng)條件。目前，通過氧化2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷來制備丙硫菌唑的方法已有報道，例如：us6201128、us6559317和pctivnt.appl.2001046158等。但現(xiàn)有方法存在反應(yīng)條件不易控制、固廢多等不符合綠色環(huán)保要求、不利于工業(yè)化生產(chǎn)的問題。
例如：
us6201128的合成路線中，在制備化合物iv時，使用大大過量的水合肼作為反應(yīng)試劑，使得廢液增多，并且所生成游離狀態(tài)的肼中間體化合物相對不穩(wěn)定，容易發(fā)生副反應(yīng)，從而導(dǎo)致收率降低；在由化合物iv制備丙硫菌唑時，需要使用空氣/催化量的硫粉或是過量的硫粉作為反應(yīng)試劑，在較高溫度下進(jìn)行，生成具有異味的副產(chǎn)物，且合成產(chǎn)率不高。
us6559317的合成路線中，在制備化合物iv時，也使用了大大過量的水合肼作為反應(yīng)試劑，在反應(yīng)結(jié)束后通入氯化氫以成鹽的形式穩(wěn)定肼中間體化合物，在后續(xù)的反應(yīng)中再加入堿進(jìn)行游離，不僅增加了操作步驟，還增加了反應(yīng)路線固廢的產(chǎn)生；在由化合物iv制備丙硫菌唑時，使用了過量的三氯化鐵作為反應(yīng)試劑，導(dǎo)致反應(yīng)生成大量固廢。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟的、綠色環(huán)保的適合于工業(yè)化生產(chǎn)的丙硫菌唑的制備方法。
為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種丙硫菌唑的制備方法，將化合物iv(2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷)在氧化劑和溶劑的存在下，在20～120℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到丙硫菌唑，用反應(yīng)式表示如下：
優(yōu)選地，所述的化合物iv和所述的氧化劑的投料摩爾比為1:1.0～3.0，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.0～2.5，更優(yōu)選為1:1.0～2.0。
優(yōu)選地，所述的氧化劑為間氯過氧苯甲酸和/或雙氧水。
優(yōu)選地，所述的溶劑為甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、丙酮、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或幾種，進(jìn)一步優(yōu)選地，所述的溶劑為甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、甲醇中的一種。
優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為20～60℃。
優(yōu)選地，由所述的化合物iv制備所述的丙硫菌唑的具體方法為：將所述的化合物iv溶解于所述的溶劑中，然后加入所述的氧化劑，在20～120℃的條件下反應(yīng)1～16小時。
進(jìn)一步優(yōu)選地，反應(yīng)時間為1～12小時。
優(yōu)選地，所述的后處理方式為：向反應(yīng)體系中加入亞硫酸鈉，在0～40℃下攪拌50～70min，用淀粉碘化鉀試紙檢測合格后經(jīng)濃縮和重結(jié)晶，得到所述的丙硫菌唑。
本發(fā)明中，所述的化合物iv通過如下步驟制備得到：
步驟(1)、化合物i(2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇)和化合物ii在溶劑的存在下，在20～120℃下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到化合物iii，用反應(yīng)式表示如下：
其中，r為甲基、甲氧基或乙氧基；
步驟(2)、將步驟(1)得到的化合物iii在溶劑的存在下，在10～80℃下分別與xoh、甲醛、yscn和硫酸氫鈉反應(yīng)制得化合物iv(2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷)，用反應(yīng)式表示如下：
其中，r為甲基、甲氧基或乙氧基，xoh為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；yscn為硫氰酸鈉、硫氰酸鉀或硫氰酸銨。
優(yōu)選地，步驟(1)的反應(yīng)溫度為20～80℃。
優(yōu)選地，步驟(2)的反應(yīng)溫度為20～60℃。
優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的化合物i、所述的化合物ii的投料摩爾比為1：1.0～3.0，進(jìn)一步優(yōu)選為1：1～2.5，更優(yōu)選為1：1～2，最優(yōu)選為1：1～1.5。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的化合物iii、所述的xoh、所述的甲醛、所述的yscn和所述的硫酸氫鈉的投料摩爾比為1:1.0～3.0:1.0～3.0:1.0～2.0:1.0～3.0，進(jìn)一步優(yōu)選為1:1.0～2.5:1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～3.0，更優(yōu)選為1:1.0～2.0:1.0～1.8:1.0～1.8:1.0～2.5，最優(yōu)選為1:1.0～2.0:1.0～1.5:1.0～1.5:1.5～2.0。
優(yōu)選地，步驟(1)中所述的反應(yīng)在堿的存在下進(jìn)行，所述的堿為正丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、二異丙基乙基胺中的一種或多種；進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(1)中所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、叔丁醇鉀、三乙胺中的一種。
進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的化合物i、所述的堿的投料摩爾比為1：0.1～1.5，更優(yōu)選為1：0.5～1.2。
優(yōu)選地，步驟(1)中所述的溶劑為甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、正丁醇、異丁醇、叔丁醇中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的溶劑為甲苯、乙腈、二甲亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮中的一種。
優(yōu)選地，步驟(2)中所述的溶劑為甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、水中的一種或幾種；進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的溶劑為四氫呋喃、甲苯、水中的一種或幾種。
優(yōu)選地，步驟(1)的具體反應(yīng)方法為：將所述的化合物i溶解于所述的溶劑中，然后依次加入堿和所述的化合物ii，在20～120℃的條件下反應(yīng)2～16小時。
優(yōu)選地，步驟(1)中，所述的后處理方式為：將反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液加水后用有機溶劑萃取，干燥濃縮后重結(jié)晶得到所述的化合物iii或干燥濃縮后的粗品直接用于步驟(2)。
優(yōu)選地，步驟(2)中，所述的化合物iii先與所述的xoh反應(yīng)，然后與所述的甲醛反應(yīng)，最后與所述的yscn和所述的硫酸氫鈉反應(yīng)。
優(yōu)選地，步驟(2)的具體反應(yīng)方法為：將所述的化合物iii溶解在所述的溶劑中，然后加入所述的xoh，在10～60℃下攪拌1～3小時，接著加入所述的甲醛，在10～80℃下攪拌20～40min，接著加入所述的yscn和所述的硫酸氫鈉，在10～80℃下反應(yīng)2～16小時。
進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟(2)的具體反應(yīng)方法為：將所述的化合物iii溶解在所述的溶劑中，然后加入所述的xoh，在20～60℃下攪拌1～3小時，接著加入所述的甲醛，在20～60℃下攪拌20～40min，接著加入所述的yscn和所述的硫酸氫鈉，在20～60℃下反應(yīng)2～16小時
優(yōu)選地，步驟(2)中所述的后處理方式為：將反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液用水洗滌，干燥濃縮后重結(jié)晶，得到所述的化合物iv。
由于以上技術(shù)方案的實施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢：
本發(fā)明由化合物iv制備丙硫菌唑的反應(yīng)條件更為溫和，制備原料廉價易得，步驟簡單，試劑和反應(yīng)過程綠色清潔，大大減少了三廢的產(chǎn)生，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，并且最終產(chǎn)品的收率和含量均較高。
本發(fā)明中制備化合物iv時，不僅可以使中間體更穩(wěn)定，并且減少了試劑的量的使用，簡化了操作步驟，避免了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了反應(yīng)效率，三廢污染少，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)；另外，本發(fā)明的制備原料廉價易得，并且化合物iv的收率和含量均較高。
具體實施方式
以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)理解，這些實施例是用于說明本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點，而本發(fā)明不受以下實施例的限制。實施例中采用的實施條件可以根據(jù)具體要求做進(jìn)一步調(diào)整，未注明的實施條件通常為常規(guī)實驗中的條件。
實施例1
本實施例的2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的制備方法具有以下步驟：
步驟(1)、將2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇i(28.0g,0.10mol)溶于乙腈(50ml)中，隨后加入碳酸鉀(13.8g,0.10mol)和肼基甲酸乙酯ii(11.5g,0.11mol)。反應(yīng)液在80℃下攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水(50ml)，隨后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有機相合并后用硫酸鈉干燥后濃縮。得粗品36.8g，含量83.4％。所得粗品用乙醇重結(jié)晶得化合物iii(30.7g)，淡黃色固體，含量95％，收率84％。化合物iii的核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.60-7.64(1h,m),7.11-7.18(3h,m),4.96(1h,s),4.35(1h,s),4.10(2h,d,j＝8.0hz),2.56-2.98(4h,m),1.80(1h,s),1.21(3h,t,j＝8.0hz),0.84-0.99(2h,m),0.65-0.80(2h,m)。
步驟(2)、向化合物iii(30.7g，0.08mol)的甲苯(50ml)和水(10ml)溶液中加入氫氧化鈉(3.36g,0.08mol)。反應(yīng)液在60℃下攪拌2小時后降至室溫。接著向反應(yīng)體系中加入36.5％的甲醛水溶液(5.8ml，0.08mol)，并在25℃攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)體系中加入硫氰酸鈉(6.81g，0.08mol)和硫酸氫鈉(15.6g，0.13mol)，并在25℃攪拌3小時。反應(yīng)完全后分層，有機相用飽和食鹽水(30ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮。得粗品(31.2g)，含量81％。所得粗品用二氯甲烷和甲基叔丁基醚重結(jié)晶得2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷iv(24.5g)，淡黃色固體，含量95％，收率80％?；衔飅v的核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(600mhz,cdcl3)δ(ppm)7.55-7.56(1h,m),7.35-7.37(1h,m),7.16-7.26(2h,m),6.11(1h,s),5.11(1h,t,j＝17.4hz),4.57-4.60(2h,m),4.45-4.50(1h,m),4.17(2h,s),3.63(1h,d,j＝21.0hz),3.08(1h,d,j＝21.0hz),1.21-1.26(1h,m),0.99-1.04(1h,m),0.86-0.94(2h,m)。
實施例2
本實施例的2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的制備方法具有以下步驟：
步驟(1)、將2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇i(28.0g,0.10mol)溶于乙腈(50ml)中，隨后加入三乙胺(10.1g,0.10mol)和肼基甲酸乙酯ii(11.5g,0.11mol)。反應(yīng)液在80℃下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水(50ml)，隨后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有機相合并后用硫酸鈉干燥后濃縮。得粗品37.5g，含量86％。所得粗品用乙醇重結(jié)晶得化合物iii(33.1g)，淡黃色固體，含量95％，收率91％。
步驟(2)、向化合物iii(33.1g，0.09mol)的甲苯(60ml)和水(15ml)溶液中加入氫氧化鈉(3.60g,0.09mol)。反應(yīng)液在60℃下攪拌2小時后降至室溫。接著向反應(yīng)體系中加入36.5％的甲醛水溶液(6.5ml，0.09mol)，并在25℃攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)體系中加入硫氰酸鈉(7.66g，0.09mol)和硫酸氫鈉(18.0g，0.15mol)，并在25℃攪拌3小時。反應(yīng)完全后分層，有機相用飽和食鹽水(40ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮。得粗品(35.3g)，含量82％。所得粗品用二氯甲烷和甲基叔丁基醚重結(jié)晶得2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷iv(26.6g)，淡黃色固體，含量95％，收率81％。
實施例3
本實施例的2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷的制備方法具有以下步驟：
步驟(1)、將2-(1-氯環(huán)丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇i(28.0g,0.10mol)溶于乙腈(50ml)中，隨后加入三乙胺(10.1g,0.10mol)和乙酰肼ii(8.15g,0.11mol)。反應(yīng)液在80℃下攪拌3小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入水(50ml)，隨后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有機相合并后用硫酸鈉干燥后濃縮。得粗品36.3g，含量81％。所得粗品用乙醇重結(jié)晶得化合物iii(30.0g)，淡黃色固體，含量95％，收率90％。
步驟(2)、向化合物iii(30.0g，0.09mol)的甲苯(60ml)和水(15ml)溶液中加入氫氧化鉀(5.05g,0.09mol)。反應(yīng)液在60℃下攪拌2小時后降至室溫。接著向反應(yīng)體系中加入36.5％的甲醛水溶液(6.5ml，0.09mol)，并在25℃攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)體系中加入硫氰酸銨(6.85g，0.09mol)和硫酸氫鈉(18.0g，0.15mol)，并在25℃攪拌3小時。反應(yīng)完全后分層，有機相用飽和食鹽水(40ml)洗滌后，用硫酸鈉干燥，濃縮。得粗品(32.4g)，含量81％。所得粗品用二氯甲烷和甲基叔丁基醚重結(jié)晶得2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷iv(25.6g)，淡黃色固體，含量95％，收率78％。
實施例4
本實施例的丙硫菌唑的制備方法具有以下步驟：
將2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷iv(34.6g,0.10mol)溶于丙酮(50ml)中，隨后滴入雙氧水(0.15mmol)。反應(yīng)液在25℃下攪拌2個小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入亞硫酸鈉(6.5g)，并在室溫下攪拌1小時后用淀粉碘化鉀試紙檢測。向反應(yīng)體系中加入水(50ml)，隨后用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有機相合并后用硫酸鈉干燥后濃縮。得粗品(35g)，含量90％。所得粗品用甲苯重結(jié)晶，得丙硫菌唑(31.6g)，白色固體，含量98％，收率90％。核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(600mhz,dmso-d6)δ(ppm)13.67(1h,s),8.43(1h,s),7.53-7.55(1h,m),7.37-7.39(1h,m),7.21-7.26(2h,m),5.06(1h,s),4.48(2h,s),3.34(1h,d,j＝21.0hz),3.18(1h,d,j＝21.0hz),0.81-0.91(2h,m),0.71-0.75(2h,m)。
實施例5
本實施例的丙硫菌唑的制備方法具有以下步驟：
將2-(1-氯-環(huán)丙-1-基)-1-(2-氯苯基)-2-羥基-3-(1，2，4-三唑烷-5-硫酮-1-基)-丙烷iv(34.6g,0.10mol)溶于二氯甲烷(50ml)中，隨后滴入雙氧水(0.15mmol)。反應(yīng)液在25℃下攪拌2個小時。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)溶液中加入亞硫酸鈉(6.5g)，并在室溫下攪拌1小時后用淀粉碘化鉀試紙檢測。反應(yīng)體系加入水(50ml)洗滌，有機相合并后用硫酸鈉干燥后濃縮。得粗品(34g)，含量89％。所得粗品用甲苯重結(jié)晶，得丙硫菌唑(30.0g)，白色固體，含量98％，收率85％。
上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。