本發(fā)明屬于藥物化學領域，涉及藥物中間體合成工藝的的改進，具體涉及一種6-硝基-脫氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制備方法。
背景技術：
硝基糖常用于合成含有β-氨基醇結構的糖類化合物，后者通常存在于核苷類和氨基糖苷類抗生素及抗腫瘤藥中，同時硝基糖烯也用做一種糖苷化反應的有機合成中間體。值得注意的是，某些蒽醌類抗生素比如cororubicin和螺環(huán)糖類抗生素everninomicin中就含有硝基糖的結構，因此合成硝基糖化合物具有前景廣闊的工業(yè)應用價值。6位硝基取代脫氧的六碳糖常用于藥物的合成，如文獻(carbohydrateresearch，2006，341，912–917)報道的以6-硝基葡萄糖合成具有糖苷酶抑制活性的七元氮雜糖，6-硝基甲硫基半乳糖苷被用于林可霉素的合成(tetrahedronletters，1970,11,33-36)。6-硝基糖化合物的合成有兩種，一是通過糖側鏈的醛基的henry反應引入硝基，二是通過6位碘代糖和亞硝酸鈉反應得到。前者的難點在于醛基的制備比較困難，而且henry反應會產生手性異構體，而后者的方法不改變糖環(huán)的碳原子構型，反應較為簡便易行。6-硝基三乙?；谆咸烟擒盏闹苽湟话悴捎煤笠环N方法，首先通過甲基葡萄糖苷的6位羥基和對甲苯磺酰氯合成磺酸酯，產物再和碘化鈉反應得到6位碘代糖苷，后者再和亞硝酸鈉反應得到目標產物，但該路線合成步驟繁瑣，需要多次硅膠柱層析，成本高，不適合工業(yè)化生產的需要。本發(fā)明在此展現了一種以甲基葡萄糖苷三步法合成6-硝基三乙酰甲基葡萄糖苷的方法，路線合成簡便易行，既適合實驗室小量制備做科研，又適合工業(yè)化生產放大。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種6-硝基-脫氧-三乙酰基甲基葡萄糖苷的制備方法。
本發(fā)明的上述目的通過如下技術方案實現：
一種6-硝基-脫氧-三乙?；谆咸烟擒盏闹苽浞椒ǎㄈ缦虏襟E：
步驟s1，以甲基葡萄糖苷為原料，對甲基葡萄糖苷的6位伯羥基以碘、三苯基膦和咪唑直接進行碘代化制備6-碘代甲基葡萄糖苷；
步驟s2，對6-碘代甲基葡萄糖苷采用乙?；Ｗo羥基；
步驟s3，將步驟s2產物和亞硝酸鈉、間苯三酚反應得到目標產物；
反應式如下，
優(yōu)選地，步驟s1先使用有機溶劑將三苯基磷和咪唑溶解，再分批向體系中添加碘，每次加入碘后直至顏色褪去再加入下一批，最后再向體系中添加甲基葡萄糖苷。
優(yōu)選地，所述有機溶劑為dmf。
優(yōu)選地，步驟s2使用乙酸酐對6-碘代甲基葡萄糖苷進行乙?；?。
優(yōu)選地，反應體系使用吡啶為溶劑。
優(yōu)選地，步驟s3反應體系以dmf為溶劑，先將步驟s2乙?；a物與亞硝酸鈉、間苯三酚混合，再加入dmf溶解，攪拌反應。
本發(fā)明的優(yōu)點：
本發(fā)明以甲基葡萄糖苷為原料得到6-硝基三乙酰基甲基葡萄糖的合成方法，通過對甲基葡萄糖苷的6位伯羥基以碘、三苯基膦和咪唑直接進行碘代化制備6-碘代甲基葡萄糖苷，然后乙?；Ｗo羥基，所得產物和亞硝酸鈉、間苯三酚在dmf中反應得到6-硝基糖。產物熔點和文獻描述的一致，并經核磁共振氫譜和質譜檢測確認結構，優(yōu)化的合成工藝，三步反應無需硅膠柱層析，三步反應6-硝基三乙?；谆咸烟擒盏目偖a率30％。本發(fā)明路線簡單易行，每一步反應結束后都不需要使用硅膠柱層析，既適合實驗室小量制備做科研，又適合工業(yè)化生產放大，效率高、成本低。
具體實施方式
下面結合實施例具體介紹本發(fā)明的實質性內容，但并不以此限定本發(fā)明的保護范圍。實驗中未詳述的試驗操作均為本領域技術人員所熟知的常規(guī)試驗操作。
反應實例16-碘-脫氧-1-甲基葡萄糖苷的制備
取100ml單口瓶，加入4.04g(15.5mmol)三苯基磷、2.10g(31mmol)咪唑，加入20mldmf溶解攪拌；稱取3.63g碘(14.4mmol)分批加入溶液中(每次加入碘后直至顏色褪去再加入下一批)；分批加入2.0g(10.3mmol)α-甲基葡萄糖苷，水浴加熱至70℃，攪拌反應2h，停止加熱，降溫到室溫反應20h后經tlc點板(展開劑為甲醇：乙酸乙酯＝1：4.5)監(jiān)測反應完全。停止反應，加入20ml蒸餾水攪拌，有白色沉淀析出，過濾，濾餅經水洗，濾液減壓蒸干(除去水和dmf)，分離得到產物粗產品，直接投入下步反應。
反應實例26-碘-脫氧-2,3,4-三乙?；?1-甲基葡萄糖苷的制備
取100ml單口瓶，加入上一步產物的粗產品，在冰水浴中冷卻，磁力攪拌下加入11.7ml吡啶溶解，量取10ml乙酸酐緩慢滴加至溶液中，室溫攪拌反應20h，tlc點板分析(展開劑為甲醇：乙酸乙酯＝1：4.5)，原料基本消失，反應完全。停止反應，加入20ml冰水于反應液，攪拌，淡黃色固體沉淀產生，過濾，烘干。加入少量乙醇加熱溶解后置于冰箱中冷卻，重結晶，干燥后得1.80g白色固體，2步總產率為45％。熔點：144-145℃。
反應實例36-硝基-脫氧-2,3,4-三乙?；?1-甲基葡萄糖苷的制備
取6-碘-脫氧-2,3,4-三乙?；?1-甲基葡萄糖苷0.7g(1.6mmol)加入100ml單口瓶中，加入0.21g(3mmol)亞硝酸鈉、0.42g(2.6mmol)間苯三酚，加入20mldmf溶解攪拌，室溫反應，72h后經tlc點板(展開劑為乙酸乙酯：石油醚＝1：3)發(fā)現反應完全。將反應液倒入125ml冰水中，攪拌，抽濾得白色粉末，將產物真空干燥2h后得到0.35g白色絮狀固體物，產率為62％。熔點：175-177℃。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.55(t,1h,h-6a),4.95(t,1h,h-6b)，4.91(d,1h,h-1)，4.88(dd,1h,h-4)，4.65(ddd,1h,h-5)，4.55(dd,1h,h-3)，4.42(dd,1h,h-2)，3.44(s,3h,h-me)，2.01-2.10(m,9h,h-ac).lc-ms：calculatedc13h19o10n1，349.10，found367.1(m+h2o)。
本發(fā)明以甲基葡萄糖苷為原料得到6-硝基三乙?；谆咸烟堑暮铣煞椒?，通過對甲基葡萄糖苷的6位伯羥基以碘、三苯基膦和咪唑直接進行碘代化制備6-碘代甲基葡萄糖苷，然后乙酰基保護羥基，所得產物和亞硝酸鈉、間苯三酚在dmf中反應得到6-硝基糖。產物熔點和文獻描述的一致，并經核磁共振氫譜和質譜檢測確認結構，優(yōu)化的合成工藝，三步反應無需硅膠柱層析，三步反應6-硝基三乙?；谆咸烟擒盏目偖a率30％。本發(fā)明路線簡單易行，每一步反應結束后都不需要使用硅膠柱層析，既適合實驗室小量制備做科研，又適合工業(yè)化生產放大，效率高、成本低。
上述實施例的作用在于具體介紹本發(fā)明的實質性內容，但本領域技術人員應當知道，不應將本發(fā)明的保護范圍局限于該具體實施例。