本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯斯特鈉中間體的合成方法。

背景技術(shù)：

孟魯司特鈉(montrlukastsodium)的化學(xué)名為：2-(1-((1(r)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-(e)-乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2丙基)苯基)-丙硫基)甲基)環(huán)丙基)乙酸鈉，用作止喘劑、抗過敏劑等。首先由加拿大merk-frosst公司合成開發(fā)。

調(diào)研專利和期刊雜志發(fā)現(xiàn)，在合成孟魯斯特鈉的路線方法中，合成s-構(gòu)型的手性丙醇中間體都是最為重要的工作，無論是通過手性催化劑的控制，還是通過其它手性試劑的拆分得到單一手性產(chǎn)物，都會有很大的限制。在手性配體和金屬催化劑方面，主要通過ru、rh、ir、pd與手性含氮配體結(jié)合得到的手性催化劑，此類催化劑存在的最大問題和限制是金屬催化劑相對價(jià)格太高，而且存在較大的重金屬毒性，必須要經(jīng)過嚴(yán)格的重金屬分離。其次，此類均相催化劑反應(yīng)后無法回收重復(fù)使用，造成整個(gè)方法的成本較高，在放大規(guī)模使用方面有巨大的限制。傳統(tǒng)的合成工藝方法多采用手性拆分試劑進(jìn)行分離，但一半的產(chǎn)物是r構(gòu)型的丙醇，造成了極大的浪費(fèi)和工作損失。

隨著偶聯(lián)反應(yīng)深入研究，偶聯(lián)反應(yīng)的工業(yè)化引用變得越來越廣泛，2004年stoltz小組在adv.synth.catal.上報(bào)道了使用s構(gòu)型的手性丙醇原料7a，通過原料7a的3位的溴和2-乙烯基-7-氯喹啉上的雙鍵偶聯(lián)，從而把喹啉環(huán)和手性丙醇原料高效率的偶聯(lián)。在這篇文章中，作者也發(fā)展了一種新的合成s構(gòu)型孟魯斯特丙醇中間體的方法，主要是通過如圖三的思路，通過鈀絡(luò)合手性催化劑選擇性氧化r構(gòu)型的原料醇轉(zhuǎn)化為酮羰基，從而把s構(gòu)型的醇保留分離出來，再經(jīng)過酮羰基的還原成醇后再重復(fù)使用，可以高效率的得到手性醇。這樣的手性拆分方法在高昂價(jià)格的手性原料回收方面出較高的價(jià)值。反應(yīng)式如下式所示。

2001年，hashiguchi小組在joc雜志上報(bào)道了使用ru手性催化劑的還原方法，能夠把8a酮羰基還原成醇，收率為68%，產(chǎn)物丙醇ee值可以達(dá)到92%。但這個(gè)催化劑需要高昂的銠和手性配體，催化劑的合成成本和手性配體的合成難度都比較大，而且產(chǎn)物醇ee值還比較低，無法達(dá)到藥物使用的要求，手性雜質(zhì)的存在對后續(xù)的反應(yīng)影響也比較大。反應(yīng)如下式所示。

無論是最傳統(tǒng)的線性合成路線方法，在經(jīng)過手性拆分試劑的拆分得到手性醇，還是通過偶聯(lián)反應(yīng)構(gòu)建分子框架，以及使用手性催化劑的催化選擇拆分，都能明確的看到，手性醇的合成是孟魯斯特鈉合成中的關(guān)鍵步驟，手性醇原料的快捷合成至關(guān)重要。尋找研究合成手性醇中間體的方法，更加快捷高效的合成制備孟魯斯特鈉中間體手性醇中間體是非常重要的基礎(chǔ)研究方向，也有利于創(chuàng)造更大的經(jīng)濟(jì)社會價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題，是提供一種孟魯斯特鈉的手性醇中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的新型石墨烯鈀銅催化劑和雙膦配體催化還原的合成方法。具體涉及：

1、一種石墨烯鈀銅與手性雙膦配體復(fù)合催化合成孟魯斯特鈉手性醇中間體（ii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的方法，采用硼烷和by3還原劑，利用高活性石墨烯負(fù)載鈀銅納米與手性雙膦配體復(fù)合催化劑還原合成孟魯斯特鈉手性醇中間體（ii），如式所示的反應(yīng)式。

2、根據(jù)權(quán)利要求1一種孟魯斯特鈉手性醇中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯（ii）的方法步驟，反應(yīng)液溫度在-5~0^oc下滴加bh3，在30~40^oc反應(yīng)3~5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，在0-4^oc下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)。

3、一種孟魯斯特鈉手性醇中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯（ii）的方法，反應(yīng)溶劑為無水n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜；原料（i）：石墨烯鈀銅納米材料中鈀的摩爾比=400~500:1，優(yōu)選為400~450:1；配體l與石墨烯鈀銅催化劑中鈀的摩爾比為1:0.9~1.1，優(yōu)選為1:0.9~1.05；加入配體后攪拌反應(yīng)10~30分鐘；原料酮（i）：bh3的摩爾比=1:2.0~2.5，優(yōu)選為1:2.0~2.2；原料酮：by3的摩爾比=1:1.5~2.0，優(yōu)選為1:2.0~2.2。

一種孟魯斯特鈉手性醇中間體[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯（ii）的方法，過濾得到的石墨烯鈀銅催化劑，經(jīng)水、乙醇洗滌，50^oc真空干燥后可重復(fù)使用三次。

本發(fā)明有益效果：該方法采用非均相的石墨烯鈀銅納米材料結(jié)合軸手性雙膦配體催化還原酮羰基制備孟魯斯特鈉丙醇中間體。該方法手性選擇性好，操作簡單，催化劑易于分離回收重復(fù)使用，產(chǎn)率可達(dá)82.1%，ee值最好為99.5%，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施案例：

具體實(shí)施方式如下：

具體實(shí)施例1：[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：

取一干燥50毫升的三口圓底燒瓶中加入590.1mgmethyl(e)-2-(3-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)-3-oxopropyl)benzoate，20mg含鈀10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的石墨烯負(fù)載鈀銅納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10毫升無水n，n-二甲基甲酰胺，保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在-2~0^oc，向反應(yīng)液中加入配體11.4mg(1s,2s)-n¹,n²-bis(1-(2-(di-4-methoxyphenylphosphanyl)phenyl)ethyl)cyclohexane-1,2-diamine，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后再加入268mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.18mlbbr3，然后滴加0.22ml硼烷四氫呋喃溶液，升溫至35^oc下，反應(yīng)3.5小時(shí)至原料酮（i）完全還原反應(yīng)消失后。然后降溫至反應(yīng)液內(nèi)溫為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀銅催化劑，然后用100ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和鹽水(3×50毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時(shí)，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離，柱層析產(chǎn)品再用5ml乙醇重結(jié)晶即得到孟魯斯鈉中間體（ii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯474.5mg，產(chǎn)率79.7%，99.3%ee。

具體實(shí)施例2：[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：

取一干燥50毫升的三口圓底燒瓶中加入590.1mgmethyl(e)-2-(3-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)-3-oxopropyl)benzoate，20mg含鈀10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的石墨烯負(fù)載鈀銅納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10毫升無水n，n-二甲基甲酰胺，保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在-2~0^oc，向反應(yīng)液中加入配體12.4mg(1s,2s)-n¹,n²-bis(1-(2-(di-4-methoxyphenylphosphanyl)phenyl)ethyl)cyclohexane-1,2-diamine，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后再加入278.2mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.26mlbbr3，然后滴加0.32ml硼烷四氫呋喃溶液，升溫至35^oc下，反應(yīng)3.5小時(shí)至原料酮（i）完全還原反應(yīng)消失后。然后降溫至反應(yīng)液內(nèi)溫為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀銅催化劑，然后用100ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和鹽水(3×50毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時(shí)，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離，柱層析產(chǎn)品再用5ml乙醇重結(jié)晶即得到孟魯斯鈉中間體（ii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯364.5mg，產(chǎn)率82.1%，99.5%ee。

具體實(shí)施例3，[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：

取一干燥100毫升的三口圓底燒瓶中加入974.2mgmethyl(e)-2-(3-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)-3-oxopropyl)benzoate，30mg含鈀10%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的石墨烯負(fù)載鈀銅納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入30毫升無水n，n-二甲基甲酰胺，保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在-2~0^oc，向反應(yīng)液中加入配體19.2mg(1s,2s)-n¹,n²-bis(1-(2-(di-4-methoxyphenylphosphanyl)phenyl)ethyl)cyclohexane-1,2-diamine，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后再加入428.5mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.31mlbbr3，然后滴加0.35ml硼烷四氫呋喃溶液，升溫至35^oc下，反應(yīng)3.8小時(shí)至原料酮（i）完全還原反應(yīng)消失后。然后降溫至反應(yīng)液內(nèi)溫為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去鈀銅催化劑，然后用100ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和鹽水(3×80毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時(shí)，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離，柱層析產(chǎn)品再用5ml乙醇重結(jié)晶即得到孟魯斯鈉中間體（ii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯364.5mg，產(chǎn)率79.7%，99.4%ee。

實(shí)施例4：重復(fù)使用石墨烯鈀銅催化劑制備[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯的合成：

取一干燥50毫升的三口圓底燒瓶中加入595.1mgmethyl(e)-2-(3-(3-(2-(7-chloroquinolin-2-yl)vinyl)phenyl)-3-oxopropyl)benzoate，20mg抽濾回收的石墨烯負(fù)載鈀銅納米膠囊，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入10毫升無水n，n-二甲基甲酰胺，保持反應(yīng)體系的n2保護(hù)，冰水浴冷卻下，控制反應(yīng)液溫度在-2~0^oc，向反應(yīng)液中加入配體11.4mg(1s,2s)-n¹,n²-bis(1-(2-(di-4-methoxyphenylphosphanyl)phenyl)ethyl)cyclohexane-1,2-diamine，攪拌反應(yīng)20分鐘，然后再加入268mgα-蒎烯（alpha-pinene），注射器滴加0.18mlbbr3，然后滴加0.22ml硼烷四氫呋喃溶液，升溫至35^oc下，反應(yīng)3.5小時(shí)至原料酮（i）完全還原反應(yīng)消失后。然后降溫至反應(yīng)液內(nèi)溫為0^oc，滴加飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，過濾除去石墨烯鈀銅催化劑，回收的石墨烯鈀銅催化劑經(jīng)乙醇、水洗后可重復(fù)使用。濾液用100ml乙酸乙酯分兩次萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相再用飽和鹽水(3×50毫升)洗滌，無水硫酸鈉干燥1小時(shí)，過濾，旋干后固體經(jīng)柱層析分離，柱層析產(chǎn)品再用5ml乙醇重結(jié)晶即得到孟魯斯鈉中間體（ii）[s-(e)]-2-[3-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羥基丙基]苯甲酸甲酯474.5mg，產(chǎn)率79.7%，99.3%ee。

上述雖然結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行了描述，但并非對本發(fā)明實(shí)施方式的限定。對所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍以內(nèi)。