本發(fā)明屬于化學有機合成技術領域，具體涉及一種以炔烴和溴代二氟乙酰胺類化合物為原料催化合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物的方法。

背景技術：
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含氟雜環(huán)化合物廣泛應用于醫(yī)藥、農(nóng)用化學品和材料領域，雜環(huán)中氟原子的引入可以提高其生物活性，改善生物分子的穩(wěn)定性((a)Uneyama, K.; Sasaki, K. Pharmaceuticals containing fluorinated heterocyclic compounds. In Fluorinated Heterocyclic Compounds: Synthesis, Chemistry and Application;Petrov, V. A., Ed.; John Wiley & Sons: Hoboken. 2009, 419. (b) Kwiatkowski, P.; Beeson, T. D.; Conrad, J. C.; MacMillan, D. W. C.J.Am.Chem.Soc.2011, 133, 1738. (c) Silvester, M. J. Aldrichimica Acta. 1991, 24, 31.)。目前，一些含氟的雜環(huán)化合物已經(jīng)在工業(yè)、農(nóng)業(yè)和醫(yī)藥上有所應用（Filler R, Kobayashi Y, Yagupolskii L M. Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications. Amsterdam: Elsever, 1993.），其中，以吡咯啉為母核結構的化合物在醫(yī)藥中有廣泛的應用，并且由于分子中有C=C不飽和鍵存在，可以作為醫(yī)藥或者有機合成中間體，進一步發(fā)生官能團化反應，對具有消炎、抗老年癡呆、抗腫瘤及抗HIV等藥理活性的吡咯烷酮的修飾有重要的作用。在吡咯啉分子中引入氟原子必將進一步改善藥品的生理活性，因此，發(fā)展綠色環(huán)保、新型高效的合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物的方法是相當重要且具有重要藥用研究價值。

到目前為止，合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物的方法鮮有報道。近年來，炔烴的雙官能團化反應由于可以同時在分子中引入兩個不同的基團，所用原料簡單易得，原子經(jīng)濟性高，在合成復雜的有機分子中得到了迅速的發(fā)展。并且，反應后的產(chǎn)物有C=C不飽和鍵存在，可以進一步的發(fā)生官能團化反應，有利于對產(chǎn)物進行修飾。因此，發(fā)展高效、廉價、環(huán)保的利用炔烴的雙官能團化反應來合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物極其重要。

技術實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明目的在于提供一種以炔烴和溴代二氟乙酰胺類化合物為原料催化合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物的方法，該方法具有原子經(jīng)濟性高、反應步驟簡單、原料廉價易得、底物適用范圍廣泛等優(yōu)點。

一種3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物的合成方法，其包括以下步驟：

將溴代二氟乙酰胺類化合物用溶劑溶解，并加入炔烴混合均勻，然后加入配體鄰菲羅啉（Phen）、催化劑CuI和堿K₂CO₃，在密閉條件下升溫至110±10℃攪拌反應1－3小時，反應結束經(jīng)后處理即得。反應方程式如下所示：

式中，化合物1為炔烴，可以是芳環(huán)帶有各種取代基的苯乙炔類化合物、或乙炔基噻吩化合物等，具體的如苯乙炔、對氟苯乙炔、對溴苯乙炔等苯乙炔類化合物或3-乙炔基噻吩雜芳炔類化合物。化合物2為溴代二氟乙酰胺類化合物，可以是取代芳基、芐基或苯乙基的溴代二氟乙酰胺等，具體的如溴代二氟乙酰對甲苯胺、溴代二氟乙酰-3,4-二甲氧基苯胺或溴代二氟乙酰苯乙胺等。所用溶劑可以是乙腈（CH₃CN）等，1mmol溴代二氟乙酰胺類化合物添加8－15ml溶劑為宜。

具體的，所述溴代二氟乙酰胺類化合物與炔烴的摩爾比為1:1.2—1:2.0。

具體的，所述配體鄰菲羅啉與溴代二氟乙酰胺類化合物的摩爾比為5—15：100，催化劑CuI與溴代二氟乙酰胺類化合物的摩爾比為5—15：100，堿K₂CO₃與溴代二氟乙酰胺類化合物的摩爾比為1.5—2.5：1。

本發(fā)明方法以CuI為催化劑、鄰菲羅啉（Phen）為配體，K₂CO₃為堿在乙腈溶劑中進行反應，由炔烴和溴代二氟乙酰胺類化合物經(jīng)催化加成一步法得到3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物。和現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點和創(chuàng)新性在于：1）填補了有效合成3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物方法的空白，為其進一步在醫(yī)藥、材料及有機合成中的拓展應用提供了簡單實用的合成方法，且反應操作簡單，產(chǎn)率較高。2）該反應所用的原料易從工業(yè)產(chǎn)品中獲得，試劑廉價，底物范圍寬泛，適用于工業(yè)生產(chǎn)。3）合成產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮化合物為烯烴類化合物，結構式中有C=C不飽和鍵存在，可以作為醫(yī)藥或者有機合成中間體，進一步發(fā)生官能團化反應，合成具有重要醫(yī)用價值的多取代吡咯烷酮類化合物。

附圖說明

圖1為實施例1產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3a的¹H NMR譜圖；

圖2為實施例1產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3a的¹³C NMR譜圖；

圖3為實施例1產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3a的¹⁹F NMR譜圖；

圖4為實施例6產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3f的¹H NMR譜圖；

圖5為實施例6產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3f的¹³C NMR譜圖；

圖6為實施例6產(chǎn)物3,3-二氟-4-吡咯啉-2-酮3f的¹⁹F NMR譜圖。

具體實施方式

以下結合實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步地詳細介紹，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此。

實施例1：

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入79.2 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰對甲苯胺、3.0 ml乙腈，49 μL苯乙炔（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃?。? ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=50:1）分離得78.7 mg白色固體產(chǎn)物3a，產(chǎn)率92%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.32 (s, 3H), 5.63 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 21.1, 99.8 (t, J = 23.0 Hz), 112.9 (t, J = 244.0 Hz), 126.5, 127.9, 128.5, 128.8, 129.6, 130.6, 130.9, 137.9, 154.6 (t, J = 11.0 Hz), 166.9 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -110.1. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₇H₁₄F₂NO, [M+H]⁺m/z 286.1043, Found 286.1042。

實施例2：

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入79.2 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰對甲苯胺、3.0 ml乙腈，52 μL對氟苯乙炔（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃取（5 ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=50:1）分離得82.9 mg白色固體產(chǎn)物3b，產(chǎn)率91%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.33 (s, 3H), 5.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 21.1, 99.7 (t, J = 23.0 Hz), 112.8 (t, J = 244.0 Hz), 115.8 (d, J = 22.0 Hz), 124.9 (d, J = 3.0 Hz), 126.6, 129.8, 130.1 (d, J = 8.0 Hz), 130.8, 138.1, 153.5 (t, J = 11.0 Hz), 163.8 (d, J = 251.0 Hz), 166.7 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -110.0, -108.3. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₇H₁₃F₃NO, [M+H]⁺m/z 304,0949, Found 304,0944。

實施例3:

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入79.2 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰對甲苯胺、3.0 ml乙腈，81.5 mg 對溴苯乙炔（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃?。? ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=50:1）分離得89.6 mg白色固體產(chǎn)物3c，產(chǎn)率82%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.33 (s, 3H), 5.64 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 21.1, 100.1 (t, J = 23.0 Hz), 112.6 (t, J = 244.0 Hz), 125.2, 126.5, 127.7, 129.4, 129.8, 130.7, 131.9, 138.2, 153.5 (t, J = 11.0 Hz), 166.7 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -110.2. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₇H₁₃BrF₂NO, [M+H]⁺m/z 364.0149, Found 364.0156。

實施例4:

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入79.2 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰對甲苯胺、3.0 ml乙腈，45 μL 3-乙炔基噻吩（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃?。? ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=40:1）分離得62.9 mg白色固體產(chǎn)物3d，產(chǎn)率72%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.39 (s, 3H), 5.66 (s, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 21.2, 98.0 (t, J = 23.0 Hz), 113.0 (t, J = 244.0 Hz), 126.4, 126.6, 127.3, 127.5, 129.4, 129.9, 131.1, 138.7, 149.2 (t, J = 11.0 Hz), 166.9 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -109.6. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₅H₁₂F₂NOS, [M+H]⁺m/z 292.0608, Found 292.0610。

實施例5：

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入93.0 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰-3,4-二甲氧基苯胺、3.0 ml乙腈，49 μL苯乙炔（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃取（5 ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=40:1）分離得88.3 mg白色固體產(chǎn)物3e，產(chǎn)率89%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 3.68 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.63 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd,J₁ = 2.4 Hz,J₂ = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (t,J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t,J = 7.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 55.9, 55.9, 99.5 (t, J= 23.0 Hz), 110.4, 110.9, 112.8 (t, J = 244.0 Hz), 119.3, 126.3, 127.9, 128.4, 128.8, 130.5, 148.5, 149.0, 154.6 (t, J = 11.0 Hz), 166.8 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -110.2. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₈H₁₆F₂NO₃, [M+H]⁺m/z 332.1098, Found 332.1096。

實施例6：

首先，在35 mL的密封管中放入攪拌子，并依次加入83.4 mg（0.3 mmol）溴代二氟乙酰苯乙胺、3.0 ml乙腈，49 μL苯乙炔（0.45 mmol）混合均勻。其次，向混合均勻的溶液中依次加入5.4 mg Phen（0.03 mmol）、5.7 mg CuI（0.03 mmol）和82.9 mg K₂CO₃（0. 6 mmol），用旋塞密封緊管口，加熱至110℃攪拌反應2小時。反應結束后，體系冷卻到室溫，向反應混合物中加入3 ml蒸餾水，乙酸乙酯萃?。? ml×3），合并有機相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析（V_石油醚：V_乙酸乙酯=40:1）分離得56.5 mg白色固體產(chǎn)物3f，產(chǎn)率63%。反應見下式：

譜圖解析數(shù)據(jù)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 2.68 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 6.91-6.93 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 5H), 7.43-7.53 (m, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 34.3, 42.3, 99.7 (t, J = 23.0 Hz), 112.8 (t, J = 244.0 Hz), 126.7, 127.7, 128.6, 128.8, 128.9, 129.0, 130.6, 137.3, 154.9 (t, J = 11.0 Hz), 167.9 (t, J = 30.0 Hz); ¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃): δ = -112.8. HRMS(ESI-TOF)Calcd for C₁₈H₁₆F₂NO, [M+H]⁺m/z 300.1200, Found 300.1204。