本發(fā)明涉及一種鹽酸替吡嘧啶中間體——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

鹽酸替吡嘧啶是一種胸苷磷酸化酶抑制劑，與曲氟尿苷組成復(fù)方制劑，被開發(fā)用于治療晚期結(jié)直腸癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批準(zhǔn)上市。6-氯甲基尿嘧啶是生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶的關(guān)鍵中間體，生產(chǎn)鹽酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶為原料，先進(jìn)行氯代反應(yīng)，然后與2-亞胺基吡咯烷縮合制得。

日本大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社申請(qǐng)的專利(WO9630346)提到了一種6-氯甲基尿嘧啶的制備方法，其合成路線如下所示：

其存在以下不足之處：該路線第一步反應(yīng)用到了劇毒的二氧化硒，對(duì)相關(guān)作業(yè)人員是很大的安全隱患；起始原料6-甲基尿嘧啶價(jià)格較高；第一步反應(yīng)收率較低，僅為35％，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其操作簡單安全，反應(yīng)條件溫和，收率較高，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，以乳清酸為起始原料，在二氯亞砜條件下與甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1)，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下經(jīng)硼氫化鈉還原得到6-羥甲基尿嘧啶(化合物2)，6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜發(fā)生氯代反應(yīng)得到6-氯甲基尿嘧啶。

本發(fā)明的合成方法的反應(yīng)式如下所示：

優(yōu)選的，本發(fā)明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步驟：

(1)酯化反應(yīng)：將乳清酸加入無水甲醇中，保持溫度在-20～30℃滴加二氯亞砜，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢減壓蒸干溶劑，加入有機(jī)溶劑，室溫?cái)嚢?，抽濾，干燥得乳清酸甲酯(化合物1)；

(2)還原反應(yīng)：將乳清酸甲酯(化合物1)溶于無水甲醇中，加入路易斯酸，保持溫度在0～5℃加入硼氫化鈉，加畢室溫?cái)嚢?2～16小時(shí)，反應(yīng)完畢后用冰乙酸中和至pH為6～7，減壓蒸干溶劑，加入有機(jī)溶劑，室溫?cái)嚢?，抽濾，干燥，得6-羥甲基尿嘧啶(化合物2)；

(3)氯代反應(yīng)：將6-羥甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有機(jī)溶劑中，加入二氯亞砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)，降至室溫，抽濾、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。

所述步驟(1)中，滴加二氯亞砜時(shí)的溫度為0～5℃。

所述步驟(1)中，乳清酸與二氯亞砜的摩爾比為1:1～2，優(yōu)選為1:1.5。

所述步驟(1)中，有機(jī)溶劑選自甲基叔丁基醚、異丙醚、乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)或丙酮。

所述步驟(2)中，路易斯酸選自無水氯化鈣、氯化鋅、無水三氯化鋁或三氟化硼。

所述步驟(2)中，乳清酸甲酯與路易斯酸的摩爾比為1:1～5，優(yōu)選為1:2。

所述步驟(2)中，乳清酸甲酯與硼氫化鈉的摩爾比為1:1～5，優(yōu)選為1:3。

所述步驟(2)中，有機(jī)溶劑選自叔丁醇、異丙醇或乙醇。

所述步驟(3)中，有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃。

所述步驟(3)中，6-羥甲基尿嘧啶與二氯亞砜的摩爾比為1:1～5，優(yōu)選為1:3。

本發(fā)明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，避免了劇毒試劑的使用，反應(yīng)條件溫和，原料價(jià)廉易得，收率較高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

下述實(shí)施例中所涉及的儀器、試劑、材料等，若無特別說明，均為現(xiàn)有技術(shù)中已有的常規(guī)儀器、試劑、材料等，可通過正規(guī)商業(yè)途徑獲得。下述實(shí)施例中所涉及的實(shí)驗(yàn)方法，檢測方法等，若無特別說明，均為現(xiàn)有技術(shù)中已有的常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法，檢測方法等。

本發(fā)明中，室溫一般為默認(rèn)值25℃。

本發(fā)明中，未作明確轉(zhuǎn)速限定的攪拌為常規(guī)的攪拌方式，轉(zhuǎn)速一般為100～300轉(zhuǎn)/分鐘。

實(shí)施例1：化合物1的制備

在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜(10.9mL，0.15mol)，滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。

實(shí)施例2：化合物1的制備

在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜(14.5mL，0.20mol)，滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL丙酮，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，丙酮洗。干燥，得15.2g化合物1，收率89.4％。

實(shí)施例3：化合物2的制備

在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL無水甲醇，室溫?cái)嚢枞芮?，加入無水氯化鈣(20.6g，0.19mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(17.6g，0.28mol)，加畢升至室溫?cái)嚢?2小時(shí)。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝7，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL叔丁醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。

實(shí)施例4：化合物2的制備

在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL無水甲醇，室溫?cái)嚢枞芮?，加入無水三氯化鋁(26.7g，0.20mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(18.9g，0.30mol)，加畢升至室溫?cái)嚢?5小時(shí)。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝6，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL異丙醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，異丙醇洗。干燥，得12.1g化合物2，收率85.2％。

實(shí)施例5：化合物2的制備

在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL無水甲醇，室溫?cái)嚢枞芮澹尤肴鹨颐?25.2mL，0.20mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(31.5g，0.50mol)，加畢升至室溫?cái)嚢?6小時(shí)。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝6.5，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL乙醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，乙醇洗。干燥，得11.2g化合物2，收率78.9％。

實(shí)施例6：化合物3的制備

在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶，收率90.8％。

實(shí)施例7：化合物3的制備

在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL二氯甲烷、氯化亞砜(36.3mL，0.50mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得13.2g 6-氯甲基尿嘧啶，收率82.2％。

實(shí)施例8：化合物3的制備

在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL四氫呋喃、氯化亞砜(21.9mL，0.30mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，四氫呋喃洗，干燥，得13.5g 6-氯甲基尿嘧啶，收率84.1％。

實(shí)施例9：6-氯甲基尿嘧啶的制備

步驟如下：

(1)在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL無水甲醇，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃滴加氯化亞砜(10.9mL，0.15mol)，滴畢升溫至回流攪拌反應(yīng)6小時(shí)。稍冷，減壓蒸干溶劑，加入50mL無水甲醇脫帶。加入150mL甲基叔丁基醚，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。

(2)在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL無水甲醇，室溫?cái)嚢枞芮澹尤霟o水氯化鈣(20.6g，0.19mol)，攪拌下降溫至0℃，保持溫度0～5℃分批加入60％硼氫化鈉(17.6g，0.28mol)，加畢升至室溫?cái)嚢柽^夜。抽濾，30mL無水甲醇泡洗濾餅，濾液用冰乙酸中和至pH＝7，然后減壓蒸干溶劑，加入100mL叔丁醇，室溫?cái)嚢?小時(shí)，抽濾，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。

(3)在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亞砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加畢升溫至回流攪拌反應(yīng)2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶，收率90.8％。