本申請是中國發(fā)明申請(發(fā)明名稱：作為激酶抑制劑的雜環(huán)酰胺；申請?zhí)枺?01480021120.8；國際申請?zhí)枺簆ct/ib2014/059004；申請日：2014年2月14日)的分案申請。本發(fā)明涉及抑制rip1激酶的雜環(huán)酰胺及其制備和使用方法。
背景技術(shù)：
：受體相互作用蛋白1(rip1)激酶，最初被稱為rip，其是一種涉及先天免疫信號傳導(dǎo)的tkl家族絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。rip1激酶是一種包含蛋白的rhim結(jié)構(gòu)域，其具有n端激酶結(jié)構(gòu)域和c端死亡結(jié)構(gòu)域((2005)trendsbiochem.sci.30,151-159)。rip1死亡結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與其他包含死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白的相互作用，所述蛋白包括fas和tnfr-1((1995)cell81513-523)，trail-r1和trail-r2((1997)immunity7,821-830)和tradd((1996)immunity4,387-396)，而rhim結(jié)構(gòu)域?qū)Y(jié)合其他包含rhim結(jié)構(gòu)域的蛋白非常關(guān)鍵，所述蛋白如trif((2004)natimmunol.5,503-507)，dai((2009)emborep.10,916-922)和rip3((1999)j.biol.chem.274,16871-16875),(1999)curr.biol.9,539-542)，并通過這些相互作用實現(xiàn)其眾多作用。rip1是一種細(xì)胞信號傳導(dǎo)的中心調(diào)節(jié)劑，其參與介導(dǎo)促存活和程序性細(xì)胞死亡通路二者，詳細(xì)討論如下。rip1在細(xì)胞信號傳導(dǎo)中的作用已經(jīng)在不同條件下進行了評估[包括tlr3((2004)natimmunol.5,503-507)，tlr4((2005)j.biol.chem.280,36560-36566)，trail((2012)j.virol.epub,aheadofprint)，fas((2004)j.biol.chem.279,7925-7933)]，但是在死亡受體tnfr1下游介導(dǎo)信號中能夠獲得最佳理解((2003)cell114,181-190)。通過tnf實現(xiàn)tnfr銜接，導(dǎo)致低聚反應(yīng)，將多種蛋白，包括線性k63連接的多泛素化rip1((2006)mol.cell22,245-257)，traf2/5((2010)j.mol.biol.396,528-539)，tradd((2008)nat.immunol.9,1037-1046)和ciaps((2008)proc.natl.acad.sci.usa.105,11778-11783)，募集至受體的胞質(zhì)尾區(qū)。依賴于rip1的這種復(fù)合物作為支架蛋白(即非激酶依賴性)，稱作復(fù)合物i，它通過激活nfκb和map激酶通路為促存活信號傳導(dǎo)提供了一個平臺((2010)sci.signal.115,re4)。另外，在促進rip1脫泛素的條件下，tnf與其受體結(jié)合(通過例如a20和cyld蛋白或ciap抑制)，將導(dǎo)致受體內(nèi)化和復(fù)合物ii或disc(死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物)的形成((2011)celldeathdis.2,e230)。disc(包括rip1、tradd、fadd和半胱天冬酶8)的形成，導(dǎo)致半胱天冬酶8的激活，還以非rip1激酶依賴性方式開始程序性凋亡細(xì)胞死亡((2012)febsj278,877-887)。細(xì)胞凋亡很大程度上是一種靜止形式的細(xì)胞死亡，其參與例如發(fā)育和細(xì)胞體內(nèi)穩(wěn)態(tài)等常規(guī)過程。在disc形成和rip3表達，但是細(xì)胞凋亡被抑制的條件下(如fadd/半胱天冬酶8缺失、半胱天冬酶抑制或病毒感染)，就可能存在第三種rip1激酶依賴性。現(xiàn)在，rip3可以進入這個復(fù)合物，通過rip1實現(xiàn)磷酸化，通過mlkl和pgam5激活開始不依賴半胱天冬酶的程序性壞死細(xì)胞凋亡((2012)cell148,213-227)；((2012)cell148,228-243)；((2012)proc.natl.acad.sci.usa.109,5322-5327)。與細(xì)胞凋亡相反，程序性壞死(不要與非程序性被動壞死混淆)導(dǎo)致從細(xì)胞釋放危險相關(guān)分子模式(damp)。這些damp能夠向周圍細(xì)胞和組織提供一種“危險信號”，誘發(fā)促炎反應(yīng)，包括炎性體激活、細(xì)胞因子生成和細(xì)胞募集反應(yīng)((2008nat.rev.immunol8,279-289)。通過使用rip3基因敲除小鼠(其中rip1介導(dǎo)的程序性壞死被完全阻斷)和necrostatin-1(一種具有較差的口服生物利用度的rip1激酶活性的工具抑制劑)已經(jīng)證明，rip1激酶介導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)異常與各種炎癥有關(guān)。rip3敲除小鼠已經(jīng)顯示對炎性腸病(包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)((2011)nature477,330-334)，銀屑病((2011)immunity35,572-582)，視網(wǎng)膜脫離誘導(dǎo)的感光細(xì)胞壞死((2010)pnas107,21695-21700)，色素性視網(wǎng)膜炎((2012)proc.natl.acad.sci.,109:36,14598–14603)，蛙皮素誘導(dǎo)的急性胰腺炎((2009)cell137,1100-1111)和敗血癥/全身炎癥反應(yīng)綜合癥(sirs)((2011)immunity35,908-918)具有保護作用。已經(jīng)顯示necrostatin-1能有效緩解缺血性腦損傷((2005)nat.chem.biol.1,112-119)，視網(wǎng)膜缺血/再灌注損傷((2010)j.neurosci.res.88,1569-1576)，亨廷頓氏病((2011)celldeathdis.2e115)，腎缺血再灌注損傷((2012)kidneyint.81,751-761)，順鉑誘導(dǎo)的腎損傷((2012)ren.fail.34,373-377)和創(chuàng)傷性腦損傷((2012)neurochem.res.37,1849-1858)。至少部分由rip1依賴性細(xì)胞凋亡、壞死或細(xì)胞因子生成調(diào)節(jié)的其他疾病或病癥包括，血液和實體器官惡性腫瘤((2013)genesdev.27:1640-1649)，細(xì)菌感染和病毒感染((2014)cellhost&microbe15,23–35)(包括但不限于結(jié)核病和流感((2013)cell153,1–14)))和溶酶體貯積癥(尤其是戈謝病，naturemedicineadvanceonlinepublication，2014年1月19日，doi:10.1038/nm.3449)。一種有效的、選擇性的、小分子的rip1激酶活性抑制劑，能夠阻斷rip1依賴性細(xì)胞壞死，從而能夠為與damp、細(xì)胞死亡和/或炎癥有關(guān)的疾病或事件提供治療效果。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(i)化合物：其中：x為o、s、so、so2、nh、co、ch2、cf2、ch(ch3)、ch(oh)或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1為n、ch或cr1；z2為ch或cr2；z3為n、ch或cr3；z4為ch或cr4；r1為氟或甲基；r2和r3之一為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基c(o)nh-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、3-6元環(huán)烷基、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述3-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被1或2個各自獨立地選自下列的取代基所取代：(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基-cn；并且r2和r3中的另一個為鹵素或(c1-c6)烷基；r4為氟、氯或甲基；r5為h或甲基；a為苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基，其中所述羰基部分和l取代在環(huán)a的1,3位；m為0或m為1和ra為(c1-c4)烷基；和l為o、s、nh、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、chf、cf2、ch2o、ch2n(ch3)、ch2nh或ch(oh)；b為任選取代的(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基；其中所述(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基未被取代或者被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-；或-l-b部分為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基、鹵代(c3-c6)烷氧基、(c3-c6)烯基或(c3-c6)烯基氧基；或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。式(i)化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽是rip1激酶抑制劑。因此，本發(fā)明還涉及抑制rip1激酶的方法，所述方法包括將細(xì)胞與式(i)化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽相接觸。本發(fā)明還涉及一種治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其包括對有需要的患者(人或其他哺乳動物，尤其是人)給藥治療有效量的式(i)化合物或其鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽。這種rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥包括炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和sojia)、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、多發(fā)性硬化和與腫瘤壞死因子受體-相關(guān)的周期性綜合癥。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括式(i)化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。特別地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，其中該組合物包括式(i)化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。附圖說明圖1a示出在預(yù)先口服給藥實施例12的化合物或媒介物，隨后同時靜脈注射給藥小鼠tnf和zvad后，小鼠隨時間體溫下降情況。圖1b示出在預(yù)先口服給藥實施例12化合物或媒介物，隨后同時靜脈注射給藥小鼠tnf和zvad之后2.5小時，小鼠體溫下降情況。圖2a示出在預(yù)先口服給藥實施例12化合物或媒介物，隨后靜脈注射給藥小鼠tnf后，小鼠隨時間的體溫下降情況。圖2b示出在預(yù)先口服給藥實施例12化合物或媒介物，隨后靜脈注射給藥小鼠tnf之后6小時小鼠體溫下降情況。圖3a示出用實施例77化合物預(yù)治療，隨后利用tnfα+qvd治療的小鼠l929纖維肉瘤細(xì)胞內(nèi)atp的細(xì)胞水平。圖3b示出用實施例77化合物預(yù)治療，隨后利用tnfα+qvd治療的人類單核細(xì)胞白血病u937纖維肉瘤細(xì)胞中atp的細(xì)胞水平。圖4a示出在預(yù)先口服給藥實施例161化合物或媒介物，隨后同時靜脈注射給藥小鼠tnf和zvad后，小鼠隨時間體溫下降情況。圖4b示出在預(yù)先口服給藥實施例161化合物或媒介物，隨后同時靜脈注射給藥小鼠tnf和zvad之后6個小時，小鼠體溫下降情況。圖5a示出在預(yù)先口服給藥實施例161化合物或媒介物，靜脈注射給藥小鼠tnf后，小鼠隨時間體溫下降情況。圖5b示出在預(yù)先口服給藥實施例161化合物或媒介物，隨后靜脈注射給藥小鼠tnf之后6個小時，小鼠體溫下降情況。圖6a示出利用實施例161化合物預(yù)治療，隨后利用tnfα+qvd治療的小鼠l929纖維肉瘤細(xì)胞內(nèi)atp的細(xì)胞水平。圖6b示出利用實施例161化合物預(yù)治療，隨后利用tnfα+qvd治療的人類單核細(xì)胞白血病u937纖維肉瘤細(xì)胞內(nèi)atp的ic50曲線。數(shù)據(jù)歸一化為10mmnec-1，將其設(shè)定為100％存活。圖7示出無水的(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)晶體形式的粉末x射線衍射(pxrd)圖。發(fā)明詳述本發(fā)明還涉及式(i)化合物，其中：x為o、s、so、so2、nh、co、ch2、cf2、ch(ch3)、ch(oh)或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1為n、ch或cr1；z2為ch或cr2；z3為n、ch或cr3；z4為ch或cr4；r1為氟或甲基；r2和r3之一為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基c(o)nh-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被1或2個各自獨立地選自下列的取代基所取代：(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基-cn；并且r2和r3中另一個為鹵素或(c1-c6)烷基；r4為氟、氯或甲基；r5為h或甲基；a為苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基，其中所述羰基部分和l取代在環(huán)a的1,3位；m為0或m為1和ra為(c1-c4)烷基；和l為o、s、nh、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、chf、cf2、ch2o、ch2n(ch3)、ch2nh或ch(oh)；b為任選取代的(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基；其中所述(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基未被取代或者被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-；或-l-b部分為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基、鹵代(c3-c6)烷氧基、(c3-c6)烯基或(c3-c6)烯基氧基；或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。在整個說明書中所提供的式(i)的各種基團和取代基的可選定義旨在個別地具體描述在本文中公開的各化合物物質(zhì)，以及一種或多種化合物物質(zhì)的組。本發(fā)明的范圍包括這些基團和取代基定義的任一組合。本發(fā)明的化合物僅為那些本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為“化學(xué)穩(wěn)定”的化合物。本文所用術(shù)語“烷基”表示具有指定數(shù)目碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴基。術(shù)語“(c1-c4)烷基”表示含有1到4個碳原子的烷基部分。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。當(dāng)取代基術(shù)語例如"烷基"與其它取代基術(shù)語組合使用時，例如在術(shù)語“羥基(c1-c4)烷基”或“芳基(c1-c4)烷基”中，該連接取代基術(shù)語(例如烷基)旨在包含二價的部分，其中連接點通過所述連接取代基?！胺蓟?c1-c4)烷基”的實例包括但不限于芐基(苯基甲基)、1-甲基芐基(1-苯基乙基)和苯乙基(2-苯基乙基)?！傲u基(c1-c4)烷基”的實例包括但不限于羥基甲基、羥基乙基和羥基異丙基。術(shù)語“鹵代(c1-c4)烷基”表示在包括1到4個碳原子的烷基部分的一個或多個碳原子上具有一個或多個可以相同或不同的鹵素原子的基團?！胞u代(c1-c4)烷基”的實例包括但不限于-cf3(三氟甲基)、-ccl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟異丙基。"烯基"指的是具有至少1個和最多3個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基和丙烯基。"烷氧基”指的是"烷基-氧基-”基團，其含有通過氧連接原子結(jié)合的烷基部分。例如術(shù)語"(c1-c4)烷氧基”表示通過氧連接原子結(jié)合的具有至少1個和最多4個碳原子的飽和的、直鏈或支鏈烴部分。示例性的"(c1-c4)烷氧基"包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基。術(shù)語“鹵代(c1-c4)烷氧基”指的是"鹵代烷基-氧基-"基團，其含有通過氧連接原子結(jié)合的“鹵代(c1-c4)烷基”部分，其中“鹵代(c1-c4)烷基”指的是在包括1到4個碳原子的烷基部分的一個或多個碳原子上具有一個或多個可以相同或不同的鹵素原子的部分。示例性的“鹵代(c1-c4)烷氧基”包括但不限于-ochf2(二氟甲氧基)、-ocf3(三氟甲氧基)、-och2cf3(三氟乙氧基)和-och(cf3)2(六氟異丙氧基)。碳環(huán)基是其中所有的環(huán)成員都是碳原子的環(huán)狀基團，其可為飽和的、部分不飽和的(非芳香的)或完全不飽和的(芳香的)。術(shù)語"碳環(huán)的"包括環(huán)烷基和芳基?！碍h(huán)烷基”表示含有指定數(shù)目碳原子的非芳香的、飽和的、環(huán)狀的烴基。例如，術(shù)語“(c3-c6)環(huán)烷基”指的是具有3-6個環(huán)碳原子的非芳香的環(huán)狀烴環(huán)。示例性的“(c3-c6)環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。術(shù)語“環(huán)烷基氧基”或“環(huán)烷氧基”指的是含有通過氧連接原子結(jié)合的如上所定義的環(huán)烷基部分的基團?！?c3-c6)環(huán)烷基氧基”的實例包括環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基?！胺蓟北硎景枷愕膯苇h(huán)或雙環(huán)烴原子團的基團或部分，其含有6到10個碳環(huán)原子且具有至少一個芳香環(huán)?！胺蓟钡膶嵗秊楸交?、萘基、茚基和二氫茚基(茚滿基)。通常，在本發(fā)明化合物中，芳基為苯基。雜環(huán)基為具有至少兩種不同元素的原子作為環(huán)成員的環(huán)狀基團，其中該環(huán)狀基團可為飽和的、部分不飽和的(非芳香的)或完全不飽和的(芳香的)。術(shù)語"雜環(huán)的"或“雜環(huán)基”包括雜環(huán)烷基和雜芳基。應(yīng)當(dāng)理解術(shù)語雜環(huán)的、雜環(huán)基、雜芳基和雜環(huán)烷基意在包括穩(wěn)定的基團，其中環(huán)氮雜原子任選被氧化(例如含n-氧化物的雜芳基，例如氧代-吡啶基(吡啶-n-氧化物)和氧代-噁二唑基(氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑基)或其中環(huán)硫雜原子任選被氧化(例如含砜或亞砜部分的雜環(huán)烷基，例如四氫噻吩基-1-氧化物(四氫噻吩基亞砜(tetrahydrothienylsulfoxide或tetrahydrothiophenylsulfoxide))和四氫噻吩基-1,1-二氧化物(四氫噻吩基砜))。"雜環(huán)烷基"表示含有3到10個環(huán)原子的非芳香的單環(huán)或雙環(huán)基團，其為飽和的或具有一個多個不飽和度，且含有一個或多個(通常為一個或兩個)獨立地選自氧、硫和氮的雜原子取代。“雜環(huán)烷基”的實例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧硫雜環(huán)戊烷基、1,3-氧硫雜環(huán)己烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧硫雜環(huán)戊烷基、1,4-氧硫雜環(huán)己烷基、1,4-二噻烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫-1h-1,4-二氮雜基、氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬基、氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬基、氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、1,1-二氧化四氫-2h-噻喃基和1,5,9-三氮雜環(huán)十二烷基?！?-元雜環(huán)烷基”的實例包括氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基和氮雜環(huán)丁烷基。術(shù)語"5-6-元雜環(huán)烷基"表示含有5或6個環(huán)原子的非芳香的單環(huán)基團，其為飽和的或部分不飽和的，且其含有一個或兩個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子。5至6-元雜環(huán)烷基的示例性實例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基和硫嗎啉基。"雜芳基"表示包含芳香的單環(huán)或雙環(huán)原子團(其含有5到10個環(huán)原子)的基團或部分，其包括1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。該術(shù)語還包括雙環(huán)雜環(huán)芳基，其中含有與雜環(huán)烷基環(huán)部分稠合的芳基環(huán)部分，或者含有與環(huán)烷基環(huán)部分稠合的雜芳基環(huán)部分。雜芳基的示例性實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、氧代-吡啶基(吡啶基-n-氧化物)、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二氫苯并二氧雜環(huán)己烯基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、二氫苯并咪唑基、苯并噁唑基、二氫苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、二氫苯并異噻唑基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、1,6-二氮雜萘基、1,7-二氮雜萘基、1,8-二氮雜萘基和蝶啶基。本文所用術(shù)語"5-6-元雜芳基"表示包含5或6個環(huán)原子的芳香的單環(huán)基團，其包括至少一個碳原子和1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。所選的5-元雜芳基含有一個氮、氧或硫環(huán)雜原子，并且其任選含有1、2或3個另外的氮環(huán)原子。所選的6-元雜芳基含有1、2或3個氮環(huán)雜原子。5-元雜芳基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基和氧代-噁二唑基。所選的6-元雜芳基包括吡啶基、氧代-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基和三嗪基。雙環(huán)雜芳基包括6,5-稠合的雜芳基(9-元雜芳基)和6,6-稠合的雜芳基(10-元雜芳基)。6,5-稠合的雜芳基(9-元雜芳基)的實例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吲嗪基、異苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、1,3-苯并氧雜硫雜環(huán)戊烷-2-酮基(2-氧代-1,3-苯并氧雜硫雜環(huán)戊烷基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。6,6-稠合的雜芳基(10-元雜芳基)的實例包括喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、二氮雜萘基(1,5-二氮雜萘基、1,6-二氮雜萘基、1,7-二氮雜萘基、1,8-二氮雜萘基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、四氫喹啉基、噌啉基和蝶啶基。除非另外說明，所有的雙環(huán)體系可在任一環(huán)的合適位置相連。術(shù)語“鹵素”和“鹵”表示氯、氟、溴或碘取代基?！把醮北硎倦p鍵的氧部分；例如，如果直接連接到碳原子上形成一個羰基部分(c＝o)?！傲u基”(hydroxy或hydroxyl)旨在表示-oh原子團。本文所用術(shù)語“氰基”是指基團-cn。本文所用術(shù)語“任選取代的”表示基團(例如烷基、環(huán)烷基、烷氧基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基基團)或環(huán)或部分(例如碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)或部分)可不被取代，或所述基團、環(huán)或部分可被一個或多個所定義的取代基取代。在其中基團可選自許多替代性基團的情況下，該所選的基團可以相同或不同。術(shù)語“獨立地”是指當(dāng)一個以上的取代基選自許多可能的取代基時，那些取代基可以相同或不同。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指那些化合物、材料、組合物和劑型，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適用于與人類和動物組織接觸而沒有過度的毒性、刺激，或其他的問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。本文所用術(shù)語“本發(fā)明化合物”或“該發(fā)明化合物”表示本申請所定義的式(i)化合物，特別是式(i-iv)化合物中的任一個，其為任何形式，即，任何鹽或非鹽形式(例如游離酸或堿的形式，或其鹽的形式，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)以及其任一物理形式(例如包括非固體形式(例如液體或半固體形式)，以及固體形式(例如無定形或晶體形式，尤其是多晶型，溶劑合物形式，包括水合物形式(例如單水合物、二水合物和半水合物))，以及各種形式的混合物。因此，本發(fā)明包括本申請所定義的式(i)化合物，特別是式(i-iv)化合物中的任一個，其為任何鹽或非鹽形式以及其任一物理形式，以及各種形式的混合物。當(dāng)本發(fā)明包括該化合物時，應(yīng)當(dāng)理解的是，本申請所定義的式(i)化合物，特別是式(i-iv)化合物中的任一個(其為任何鹽或非鹽形式以及其任一物理形式)可根據(jù)制劑的目的，具有不同水平的活性、不同的生物利用度和不同的操作性能。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，x為o、s、so、so2、nh、co、ch2、cf2、ch(ch3)、n(ch3)或ch(oh)。在具體的實施方案中，x為o、s、so、so2、nh、co、ch2或n(ch3)。在另外的實施方案中，x為s、so、so2或co。在另外的實施方案中，x為cf2、ch(ch3)或ch(oh)。在另外的實施方案中，x為o、ch2、nh或n(ch3)。在所選的實施方案中，x為o或ch2。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，y為ch2或ch2ch2。在另外的實施方案中，y為ch2ch2。在所選的實施方案中，y為ch2。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，z1、z2、z3和z4各自為ch。在另外的實施方案中，z1為cr1和z2、z3和z4各自為ch。在另外的實施方案中，z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3。在另外的實施方案中，z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2。在另一實施方案中，z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4。在另外的實施方案中，z1和z2為ch，z3為cr3和z4為cr4。在另外的實施方案中，z1和z4為ch，z2為cr2和z3為cr3。在另外的實施方案中，z1和z3為ch，z2為cr2和z4為cr4。在另外的實施方案中，z1為ch，z2為cr2，z3為cr3和z4為cr4。在本發(fā)明化合物的另一實施方案中，z1和z3都為n，z2為ch，且z4為ch或cr4。在本發(fā)明化合物的另一實施方案中，z1和z3都為n，z2為ch或cr2和z4為ch。在其它實施方案中，z1為n，z2為cr2且z3和z4為ch。在其它實施方案中，z3為n和z2，z3和z4為ch。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，r1為氟。在另外的實施方案中，r1為甲基。在一個實施方案中，r2和r3之一為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基c(o)nh-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、3-6元環(huán)烷基，5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述3-6元環(huán)烷基，5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被1或2個各自獨立地選自下列的取代基所取代：(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基-cn；并且r2和r3中另一個為鹵素、氰基或(c1-c6)烷基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，r2和r3之一為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基c(o)nh-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被1或2個各自獨立地選自下列的取代基所取代：(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基-cn；并且r2和r3中另一個為鹵素或(c1-c6)烷基。在另外的實施方案中，r2為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、(c1-c6)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、3-5元環(huán)烷基或5-6元雜芳基，其中所述3-5元環(huán)烷基或5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基取代基所取代；且z3為ch或cr3，且r3為氰基、(c1-c6)烷基或5-6元雜芳基，其任選被(c1-c3)烷基取代基所取代。在另外的實施方案中，r2為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基或5-6元雜芳基，其中所述5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基取代基所取代；和z3為ch。在另外的實施方案中，r3為鹵素、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、鹵代(c1-c6)烷氧基、b(oh)2、-cooh、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基或-(c1-c3)烷基-cn所取代；和z2為ch。在另外的實施方案中，r3為鹵素、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、b(oh)2、-cooh、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基或-(c1-c3)烷基-cn所取代；和z2為ch。在具體的實施方案中，r2為氟、氯、溴、-cn、-ch3、-och3、-ochf2、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、環(huán)丙基、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。在其他的具體實施方案中，r2為氟、氯、溴、-cn、-ch3、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。在另外的具體實施方案中，r2為氯、溴、-cn、-ch3、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。在具體的實施方案中，r3為氟、氯、溴、-cn、-och3、-ochf2、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、吡啶-2-基、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基。在其他的具體實施方案中，r3為氟、氯、溴、-och3、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基。在其它實施方案中，r3為氟、氯、溴、-och3、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，r4為氟、氯、甲基或三氟甲基。在另外的實施方案中，r4為氟。在另外的實施方案中，r4為甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，r5為h。在另外的實施方案中，r5為甲基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，a為苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基，其中所述羰基部分和l取代在環(huán)a的1,3位。在另外的實施方案中，a為5元雜芳基，其含有一個氧原子或硫原子并且任選含有一個或兩個氮原子；特別地，a為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或噁二唑基(更特別地，a為1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)。在另外的實施方案中，特別地，a為5元雜芳基，其含有一個氮原子并且任選含有一個、兩個或三個另外的氮原子；a為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(更特別地，a為1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)或四唑基。在所選的實施方案中，a為三唑基。在本發(fā)明的另外的實施方案中，特別地，a為5或6元雜環(huán)烷基，a為哌啶基或吡咯烷基。在本發(fā)明的另一實施方案中，a為6元芳族基團，其選自苯基和吡啶基。本發(fā)明另一實施方案涉及式(ii)化合物：其中：a1為c，a4為c或n，且a2、a3和a5各自獨立地選自：ch、cra、o、s、n、nh和nra以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基環(huán)部分，其中所述環(huán)部分含有0或1個cra和nra；和其中x、z1、z2、z3、z4、r5、l和b如本申請所定義，或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。在所選的實施方案中，a1為c，a4為c或n，且a2、a3和a5各自獨立地選自：ch、o、n和nh以形成噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基環(huán)部分。在其他所選的實施方案中，a1和a4各自為c，且a2、a3和a5各自獨立地選自：n和nh以形成三唑基環(huán)部分。本發(fā)明的另一實施方案，其中a為哌啶基或吡咯烷基，該化合物可由式(iii)所表示：其中s為0或1，a10為n，且x、z1、z2、z3、z4、r5、ra、m、l和b如本申請所定義。在具體的實施方案中，m為0和a為未取代的哌啶基或吡咯烷基部分。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，m為0。在另外的實施方案中，m為1和ra為(c1-c4)烷基，特別地，ra為(c1-c2)烷基。在所選的實施方案中，ra為甲基。本發(fā)明的另一實施方案，其中a為苯基、吡啶基或吡啶基-n-氧化物，所述化合物可由式(iv)表示：其中：a6、a7、a8和a9各自為ch；a6、a7、a8和a9之一為cra，且其它a6、a7、a8和a9為ch；a6、a7、a8和a9之一為n，且其它a6、a7、a8和a9為ch；a6、a7、a8和a9之一為n-o，且其它a6、a7、a8和a9為ch；并且x、z1、z2、z3、z4、r5、l和b如本申請所定義。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，l為o、s、nh、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、chf、cf2、ch2o、ch2n(ch3)、ch2nh或ch(oh)。在另外的實施方案中，l為o、s、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、cf2、ch2o、ch2n(ch3)或ch(oh)。在另外的實施方案中，l為ch2o、ch2ch2、ch2nh或ch2n(ch3)。在另外的實施方案中，l為n(ch3)、ch(ch3)或ch(oh)。在另一實施方案中，l為-(r)ch(ch3)。在另一實施方案中，l為o、ch2或nh。在一個所選的實施方案中，l為o。在另一個所選的實施方案中，l為ch2。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，b為任選取代的(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基；其中所述(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基未被取代或者被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，b為任選取代的5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基。在一個實施方案中，b為任選取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基、四氫吡喃基或四氫呋喃基任選被一個或兩個獨立地選自(c1-c4)烷基取代基的基團所取代。在另外的實施方案中，b為任選取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基或四氫呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基或四氫呋喃基任選被一個或兩個獨立地選自(c1-c4)烷基取代基的基團所取代。在具體的實施方案中，b為噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫吡喃-3-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基或2-甲基嘧啶-5-基。在其他的具體實施方案中，b為噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。在具體的實施方案中，b為噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。在本發(fā)明的另一實施方案中，b為未取代的(c3-c6)環(huán)烷基或苯基。在本發(fā)明所選的實施方案中，b為未取代的環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基或環(huán)己基。在具體的實施方案中，b為未取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。在本發(fā)明化合物的另外所選的實施方案中，b為未取代的苯基。在另一個所選的實施方案中，b為取代的苯基。在一個實施方案中，b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-。在其他的實施方案中，b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c3)烷基和(c1-c3)烷氧基。在具體的實施方案中，b為苯基，其被選自下列的取代基所取代：氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基和-coch3。在具體的實施方案中，b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：碘、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。在一個所選的實施方案中，b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：氟、氯、溴和甲基，特別地，b為苯基，其被1或2個氟取代基所取代。在具體的實施方案中，b為環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。在其他實施方案中，b為2,3-二氟苯基或2,6-二氟苯基。在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，-l-b部分為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基、鹵代(c3-c6)烷氧基、(c3-c6)烯基或(c3-c6)烯基氧基。在另外的實施方案中，-l-b部分為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基或(c3-c5)烯基氧基。在具體的實施方案中，-l-b為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-ch2ch2ch(ch3)2。在其他的具體實施方案中，-l-b為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch(ch3)2。本發(fā)明的代表性化合物包括實施例化合物。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式(i)化合物，其為游離堿形式及其鹽形式，例如其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的一個實施方案涉及游離堿形式的式(i)化合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及鹽形式、特別是藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(i)化合物。還應(yīng)當(dāng)理解，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及游離堿形式的實施例化合物。本發(fā)明另一實施方案涉及鹽形式、特別是藥學(xué)上可接受的鹽形式的實施例化合物。具體地，本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；(s)-5-芐基-n-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；和5-芐基-n-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽。具體地，本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；(s)-5-芐基-n-(6-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺；或5-芐基-n-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。更特別地，本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明的一個具體化合物為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的鹽。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的堿加成鹽。在另一實施方案中，本發(fā)明化合物為結(jié)晶形式的無水的(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)，其特征在于具有圖7的pxrd圖。在另外的實施方案中，本發(fā)明的具體化合物為結(jié)晶形式的無水的(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)，其特征在于具有表1的衍射數(shù)據(jù)。本發(fā)明涉及(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。因此，本發(fā)明的一個具體化合物為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的鹽。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在另外的實施方案中，本發(fā)明化合物為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺的堿加成鹽。在具體的實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物，其中：x為o、s、so、so2、nh、co、ch2或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1、z2、z3和z4各自為ch；或z1為cr1，且z2、z3和z4各自為ch；或z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3；或z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2；或z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4；或z1和z2為ch，z3為cr3，且z4為cr4；或z1和z4為ch，z2為cr2，且z3為cr3；或z1和z3為ch，z2為cr2，且z4為cr4；或z1為ch，z2為cr2、z3為cr3，且z4為cr4；或z1和z3都為n，z2為ch，且z4為ch或cr4；或z1和z3都為n，z2為ch或cr2，且z4為ch；或z1為n，z2為cr4，且z3和z4為ch；或z3為n，且z2、z3和z4為ch；r1為甲基，r2為氟、氯、溴、-cn、-ch3、-och3、-ochf2、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、環(huán)丙基、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；r3為氟、氯、溴、-cn、-och3、-ochf2、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、吡啶-2-基、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基；r4為氟、氯、甲基或三氟甲基；r5為h或甲基；a為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；m為0或m為1，且ra為甲基；l為o、s、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、-(r)ch(ch3)、cf2、ch2o、ch2n(ch3)或ch(oh)；和b為噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫吡喃-3-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二氟苯基或2,6-二氟苯基；或-l-b-rb為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-ch2ch2ch(ch3)2；或其鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物，其中：x為o、s、so、so2、nh、co、ch2或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1、z2、z3和z4各自為ch；或z1為cr1，且z2、z3和z4各自為ch；或z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3；或z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2；或z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4；或z1和z3為ch，z2為cr2，且z4為cr4；或z1和z3都為n，z2為ch，且z4為ch或cr4；或z1為n，z2為cr4，且z3和z4為ch；或z3為n，且z2、z3和z4為ch；r1為甲基，r2為氟、氯、溴、-cn、-ch3、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；r3為氟、氯、溴、-och3、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基；r4為氟、氯、甲基或三氟甲基；r5為h或甲基；a為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；m為0或m為1，且ra為甲基；l為o、s、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、cf2、ch2o、ch2n(ch3)或ch(oh)；和b為噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；或-l-b-rb為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-ch2ch2ch(ch3)2；或其鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物，其中：x為o、ch2、nh或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1、z2、z3和z4各自為ch；或z1為cr1和z2、z3和z4各自為ch；或z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3；或z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2；或z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4；或z1和z3為ch，z2為cr2和z4為cr4；或z1和z3都為n，z2為ch，且z4為ch或cr4；或z1為n，z2為cr4，且z3和z4為ch；或z3為n和z2、z3和z4為ch；r1為甲基，r2為氯、溴、-cn、-ch3、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；r3為氟、氯、溴、-och3、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基；r4為氟或甲基；a為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；m為0或m為1，且ra為甲基；l為o、s、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、cf2、ch2o、ch2n(ch3)或ch(oh)；和b為噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基、2-甲基嘧啶-5-基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基；或-l-b為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3或-ch2ch(ch3)2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及式(i)化合物，其中x為o或ch2；y為ch2；z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3；或z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2；或z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4；或z1和z3為ch，z2為cr2，且z4為cr4；r2為氟、氯、溴或-ch3；r3為5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基；r4為氟；r5為h或甲基；a為三唑基；m為0；l為ch2；和b為環(huán)戊基或苯基；或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明化合物含有一個或多個不對稱中心(也稱為手性中心)，例如手性碳或手性–so–部分。存在于本發(fā)明化合物中的手性碳的立體化學(xué)通常在本申請所述的化學(xué)名稱和/或化學(xué)結(jié)構(gòu)中表示。含有一個或多個手性中心的本發(fā)明化合物可以以外消旋混合物、非對映異構(gòu)體混合物、對映異構(gòu)體富集混合物、非對映異構(gòu)體富集混合物、或?qū)τ钞悩?gòu)體純或非對映異構(gòu)體純的單獨立體異構(gòu)體存在?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分本發(fā)明單獨的異構(gòu)體(或異構(gòu)體富集的混合物)。例如，可如下進行所述拆分：(1)通過形成非對映異構(gòu)體鹽、復(fù)合物或其他衍生物；(2)通過與立體異構(gòu)體特異性試劑的選擇性反應(yīng)，例如通過酶促氧化或還原；或(3)通過在手性環(huán)境中的氣-液色譜或液相色譜，所述手性環(huán)境例如在手性載體上(例如結(jié)合有手性配體的硅膠)或在手性溶劑存在下。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，當(dāng)將所需立體異構(gòu)體通過上述分離方法之一轉(zhuǎn)化成另一化學(xué)實體時，需要其他步驟來釋放所需形式。或者，特異性立體異構(gòu)體可通過使用光學(xué)活性試劑、底物、催化劑或溶劑的不對稱合成法來合成，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將一種對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化成另一種異構(gòu)體。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的各種氘代形式，一個具體實施例是n-[(3s)-7-氘-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜-3-基]-5-(苯基甲基)-1h-吡唑-3-甲酰胺。每個可以利用的連接于碳原子上的氫原子，均可獨立地被氘原子替換。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可知，如何合成本發(fā)明氘代形式的化合物。例如，α氘代α-氨基酸可以通過商業(yè)途徑獲取，或者通過傳統(tǒng)技術(shù)制備(參見例如elemes,y.和ragnarsson,u.j.chem.soc.,perkintrans.1,1996,6,537-40)。使用這種化合物，應(yīng)考慮到化合物的制備，在該化合物中手性中心的氫原子被氘原子替換。其他通過商業(yè)途徑可以獲取的氘代原料，也可用于本發(fā)明化合物氘代類似物的制備中(參見例如得自aldrichchemicalco.,milwaukee,wi的甲基-d3-胺)，或者它們可利用傳統(tǒng)技術(shù)使用氘代試劑合成(例如，利用氘化鋰鋁或硼氘化鈉的還原反應(yīng)，或者利用金屬鹵素交換，然后再利用d2o或甲醇-d3進行淬滅)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式(i)的化合物的溶劑化物(尤其是水合物)，特別是式(i-iv)中任意一種化合物，包括式(i)化合物鹽的溶劑化物，特別是式(i-iv)中任意一種化合物，可在結(jié)晶過程中當(dāng)溶劑分子摻入晶格時形成。本發(fā)明范圍包括所有可能的化學(xué)計量和非化學(xué)計量的鹽和/或水合物形式。當(dāng)公開的化合物或其鹽被命名或按結(jié)構(gòu)描述時，應(yīng)當(dāng)理解該化合物或鹽，包括其溶劑化物(尤其水合物)，可以結(jié)晶形態(tài)、非結(jié)晶形態(tài)或其混合形態(tài)存在。該化合物或鹽，或其溶劑化物(尤其水合物)，也可表現(xiàn)出多晶型(即，可能體現(xiàn)為不同晶型)。這些不同晶型通常被稱為“多晶型物”。應(yīng)當(dāng)理解，通過結(jié)構(gòu)命名或描述時，公開的化合物或其溶劑化物(尤其水合物)還包括它們的所有多晶型物。多晶型物具有相同化學(xué)組成，但是在固態(tài)晶體的堆積、幾何排列和其他描述性特征方面存在差異。因此，多晶型物可能具備不同物理性質(zhì)，如形狀、密度、硬度、變形能力、穩(wěn)定性和溶解性質(zhì)。通常，多晶型物表現(xiàn)出不同熔點、紅外光譜，和x射線粉末衍射圖，其可用于多晶型物的鑒別。本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解例如通過改變或調(diào)整化合物結(jié)晶/重結(jié)晶條件，可以生成不同多晶型物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道且了解，使用的設(shè)備、濕度、溫度、粉末晶體的取向，以及獲取粉末x射線衍射(pxrd)圖過程涉及的其他參數(shù)，可能引起衍射圖的外形、強度和線位置的變化。與本發(fā)明提供的附圖“基本上一致”的粉末x射線衍射圖是pxrd圖，本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)為該pxrd圖表示的化合物具有與附圖的pxrd圖中提供的化合物相同的晶型。例如，pxrd圖可與圖7相同，或者更有可能存在一定差異。這種pxrd圖可不必顯示本申請衍射圖案中的每一個線條，和/或外觀、強度可存在輕微變化，或者獲取數(shù)據(jù)的條件差異導(dǎo)致的所述線條位置的移動。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠通過對比它們的pxrd圖，確定該結(jié)晶化合物樣品與本文公開的晶型相同或不同。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以將(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)無水晶體樣品的pxrd圖與圖7的pxrd圖重疊，利用專業(yè)技能和知識，容易地確定該樣品的pxrd圖與圖7的pxrd圖是否基本一致。如果pxrd圖與圖7基本一致，樣品的晶型可以容易和準(zhǔn)確地確定為與本文描述的(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)無水晶體的晶型相同。類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定由pxrd圖獲得的給定衍射角(以°2θ表示)與記載的值是否位置大致相同。由于潛在的醫(yī)藥用途，式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物的鹽優(yōu)選為藥學(xué)上可接受的。合適的藥學(xué)上可接受的鹽可包括酸或堿加成鹽。正如本文所說，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指適合制藥用途的化合物。適合藥用目的的本發(fā)明化合物的鹽和溶劑化物(如水合物和鹽的水合物)是那些其中平衡離子或相關(guān)溶劑為藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。具有非藥學(xué)上可接受的平衡離子或相關(guān)溶劑的鹽類和溶劑化物在本發(fā)明范圍內(nèi)，例如用作制備本發(fā)明其他化合物和它們的鹽和溶劑化物過程中的中間體。在式(i)化合物，尤其式(i-iv)中的任一化合物的最終分離和純化期間，可原位制備鹽。如果式(i-iv)的堿性化合物被分離為鹽，該化合物的相應(yīng)游離堿形式可以通過任何合適的本領(lǐng)域已知的方法制備，包括利用無機堿或有機堿對鹽進行處理，合適地，無機或有機堿具有比該化合物游離堿形式更高的pka。類似地，如果包含羧酸或其他酸性官能團的公開的化合物被分離為鹽，該化合物的相應(yīng)游離酸形式可以通過本領(lǐng)域已知的任何合適的方法制備，包括利用無機酸或有機酸(合適地為具有比本發(fā)明化合物的游離酸形式更低pka的無機酸或有機酸)對鹽進行處理。本發(fā)明還提供轉(zhuǎn)化方法，將本發(fā)明化合物的一種鹽如鹽酸鹽，轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的另一種鹽，如硫酸鹽。包含堿性胺或其他堿性官能團的式(i)化合物，特別是式(i-iv)化合物的鹽，可以通過本領(lǐng)域已知的合適的方法制備，如利用酸處理游離堿。由此形成的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦-磺酸鹽(右旋樟腦磺酸)、癸酸鹽(caprate或decanoate)、己酸鹽(caproate或hexanoate)、辛酸鹽(caprylate或octanoate)、碳酸鹽、碳酸氫鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate或estolate)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽)、甲酸鹽、富馬酸鹽、半乳糖酸鹽(粘酸鹽)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate或gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、羥丙茶堿鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、十一烯酸鹽、1-羥基-2-萘甲酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、2-氧代戊二酸鹽、4-乙酰氨基苯甲酸鹽和4-氨基水楊酸鹽。包含羧酸或其他酸性官能團的公開的化合物的鹽可以通過與合適的堿反應(yīng)制備。該藥學(xué)上可接受的鹽可以通過具有藥學(xué)上可接受的陽離子的堿來制備，其包括堿金屬鹽(特別是鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(特別是鈣鹽和鎂鹽)，鋁鹽和銨鹽，以及由生理學(xué)可接受的有機堿制備的鹽，該堿例如三甲胺，三乙胺，嗎啉，吡啶，哌啶，甲基吡啶，二環(huán)己胺，n,n'-二芐基乙二胺，2-羥基乙胺，雙-(2-羥乙基)胺，三-(2-羥乙基)胺，普魯卡因，二芐基哌啶、去氫樅胺、n,n’-雙去氫樅胺，葡糖胺、n-甲基葡糖胺、三甲吡啶、膽堿、奎寧、喹啉和堿性氨基酸，如賴氨酸和精氨酸。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受的式(i)化合物堿加成鹽是該化合物的鈉鹽或鉀鹽。由于本發(fā)明化合物旨在用于藥物組合物，所以本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解它們各自優(yōu)選以基本上純的形式提供，如至少達到60％純度，更合適地為至少達到75％純度，且優(yōu)選至少達到85％純度，特別是至少達到98％純度(百分比按重量計算)。不純的本發(fā)明化合物的制品可以用來制備在藥物組合物中使用的更純的形式。一般合成方法本發(fā)明化合物可通過使用下列方案中闡述的合成方法或通過利用有機化學(xué)技術(shù)人員的知識來獲得。這些方案提供的合成方法適用于應(yīng)用合適前體制備具有多種不同r基團的本發(fā)明化合物，如果需要則將其適當(dāng)?shù)乇Ｗo，以使其與本文概括的反應(yīng)實現(xiàn)相容。需要的話，隨后進行脫保護，得到具有通常公開的性質(zhì)的化合物。盡管僅顯示了式(i-iv)化合物的方案，但其示例說明了可用于制備本發(fā)明化合物的方法。中間體(用于制備本發(fā)明化合物的化合物)也可以以鹽的形式存在。因此，當(dāng)提及中間體時，短語“結(jié)構(gòu)式(數(shù)字)化合物”表示具有該結(jié)構(gòu)式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。(s)-n-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)甲酰胺可通過方案1中概述的一般方法制備?？捎脡A將boc-l-絲氨酸與合適取代的1-氟-2-硝基苯縮合，隨后將硝基還原成胺，并使用酰胺偶合試劑環(huán)化成boc保護的(s)-3-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮。可使用酸性條件除去boc保護基，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。還可將boc保護的(s)-3-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮甲基化，得到boc保護的(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，然后可使用酸性條件將其脫保護，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。方案1(r)-n-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)甲酰胺可通過方案2中概述的一般方法制備。可用堿將boc-l-半胱氨酸與合適取代的1-氟-2-硝基苯縮合，隨后將硝基還原成胺，并使用酰胺偶合試劑環(huán)化成boc保護的(r)-3-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮。可使用酸性條件除去boc保護基，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。還可將boc保護的(r)-3-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮甲基化，得到boc保護的(r)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮，然后可使用酸性條件將其脫保護，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。方案2(s)-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)甲酰胺可通過方案3中概述的一般方法制備?？捎脡A將3-氨基丙氨酸與合適取代的1-氟-2-硝基苯縮合，隨后將硝基還原成胺，并使用酰胺偶合試劑環(huán)化成boc保護的(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮?？墒褂盟嵝詶l件除去boc保護基，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。還可使用氫化鈉作為堿，用碘甲烷將boc保護的(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮甲基化，得到boc保護的(s)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮，然后可使用酸性條件將其脫保護，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。或者，使用碳酸鉀作為堿，在乙醇中用碘甲烷也可以使boc保護的(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮甲基化，得到boc保護的(s)-3-氨基-5-甲基-4,5-二氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-2(3h)-酮，然后可使用酸性條件將其脫保護，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合。方案3(s)-n-(6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)甲酰胺可通過方案4中概述的一般方法制備。在堿如三乙胺存在下，可使boc-l-絲氨酸與4,6-二氯嘧啶-5-胺進行縮合，隨后使用酰胺偶合試劑環(huán)化成boc保護的(s)-7-氨基-4-氯-8,9-二氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-6(7h)-酮?？赏ㄟ^使用鈀/碳催化劑的氫化還原以除去氯化物。然后可使用酸性條件將boc保護基除去，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合?；蛘咴趬A存在下，可將boc保護的(s)-7-氨基-8,9-二氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-6(7h)-酮甲基化，使用酸性條件脫保護，并使用酰胺偶合試劑，將生成的游離胺與合適的酸偶合，生成(s)-n-(5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)甲酰胺(方案4，r＝h)。如果沒有除去氯化物，然后可重復(fù)該順序，得到相應(yīng)的(s)-n-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)甲酰胺(方案4，r＝cl)。方案4(s)-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)甲酰胺可通過方案5中概述的一般方法制備?？赏ㄟ^與疊氮化鈉進行酸介導(dǎo)的schmidt反應(yīng)或通過與羥基胺反應(yīng)所形成的相應(yīng)的酮肟的beckmann重排，將合適取代的四氫萘酮轉(zhuǎn)化成1,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜-2-酮。然后可通過三甲基碘硅烷-介導(dǎo)的碘化反應(yīng)，將該1,3,4,5-四氫-1-苯并氮雜-2-酮轉(zhuǎn)化成α-碘苯內(nèi)酰胺(α-iodobenzlactam)，隨后用疊氮化鈉轉(zhuǎn)化成α-疊氮基苯內(nèi)酰胺，并接著用三苯基膦進行staudinge還原，生成α-氨基苯內(nèi)酰胺?？墒褂胠-焦谷氨酸和5-硝基水楊醛實現(xiàn)α-氨基苯內(nèi)酰胺的外消旋化/拆分，得到(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮，正如armstrong等，tetrahedronletters1994,第3239-42頁中所述。然后可使用酰胺偶合試劑將該胺與合適的酸偶合?；蛘撸摪房墒褂胋oc保護基進行保護,然后在內(nèi)酰胺的氮上用碘甲烷進行甲基化，隨后使用酸性條件進行脫保護?？墒褂悯０放己显噭⑸傻挠坞x胺與合適的酸進行偶合。方案55-取代的-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸可通過方案6中概述的一般方法制備。合適取代的乙酰肼在乙醇中與2-乙氧基-2-亞氨基乙酸乙酯進行縮合。然后將生成的2-氨基-2-(2-取代的亞肼基)乙酸乙酯無溶劑(neat)加熱或在高沸點的溶劑如二甲苯中加熱，進行環(huán)化反應(yīng)生成5-取代的-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯。然后可將其使用堿水溶液例如氫氧化鋰在thf和水中進行水解。方案65-芐基-1h-吡唑-3-甲酸可通過下面方案7中所示的方法制備。在堿如叔丁醇鉀存在下，在乙醇中將合適取代的芐基甲基酮與草酸二乙酯縮合。然后將生成的5-(取代的-苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯與肼在乙醇中縮合，環(huán)化成5-取代的芐基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯。然后可使用堿水溶液例如氫氧化鋰，在thf和水中將其進行水解。方案75-甲基-1-取代的-1h-吡唑-3-甲酸可通過下面方案8中所示的方法制備。將3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯在堿如氫氧化鉀存在下，與合適的烷基化試劑例如烷基或芳基溴化物進行烷基化，得到所需的5-甲基-1-丙基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯和不需要的3-甲基-1-取代的-1h-吡唑-5-甲酸乙酯區(qū)域異構(gòu)體的混合物。可使用色譜法分離5-甲基-1-取代的-1h-吡唑-3-甲酸乙酯，然后使用堿水溶液例如氫氧化鋰，在thf和水中進行水解，得到5-甲基-1-丙基-1h-吡唑-3-甲酸。方案8本發(fā)明化合物對rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的治療特別有效。這種rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥是通過激活rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥；因此，rip1激酶的抑制對這些疾病或病癥的治療有益。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療可能至少部分由程序性壞死調(diào)節(jié)的疾病/病癥，尤其是炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia))、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、干燥綜合癥、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征(aps)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc))、腎炎、乳糜瀉、自身免疫itp、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、腦血管意外(cva)、心肌梗死(mi)、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、變應(yīng)性疾病(包括哮喘和特應(yīng)性皮炎)、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(ice，也稱為半光天冬酶-1)相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病(copd)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合癥(traps)和牙周炎。特別地，本發(fā)明化合物可用于治療可能至少部分由程序性壞死、細(xì)胞凋亡或炎性細(xì)胞因子生成調(diào)節(jié)的疾病/病癥，特別是炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia)、銀屑病關(guān)節(jié)炎)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征(aps)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝臟損傷/疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、對乙酰氨基酚毒性、肝毒性)、腎損害/損傷(腎炎、腎移植、手術(shù)、腎毒性藥物如順鉑給藥、急性腎損傷(aki))、乳糜瀉、自身免疫性特發(fā)性血小板減少性紫癜(自身免疫性itp)、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、腦血管意外(cva、中風(fēng))、心肌梗死(mi)、動脈粥樣硬化、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)、變應(yīng)性疾病(包括哮喘和特應(yīng)性皮炎)、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(ice，也稱為半光天冬酶-1)相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病(copd)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合癥(traps)和牙周炎、nemo-缺陷綜合征(nf-κ-b關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子基因(也稱為ikkγ或ikkg)缺陷綜合征)、hoil-1缺陷綜合征((也稱為rbck1)血紅素氧化irp2泛素連接酶-1缺陷)、線性聚泛素鏈組合體復(fù)合物(lubac)缺陷綜合征、血液和實體器官惡性腫瘤、細(xì)菌感染和病毒感染(如結(jié)核病和流感)、溶酶體貯積病(特別是戈謝病，包括神經(jīng)節(jié)苷脂gm2貯積病、α-甘露糖苷貯積癥、天冬氨酰葡萄糖胺尿癥、膽固醇酯沉積病、慢性己糖胺酶a缺乏癥、胱氨酸貯積癥、danon病、法布里病、法勃氏病、巖藻糖貯積癥、半乳糖苷唾液酸貯積癥、gm1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、粘多糖癥、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶a缺乏癥、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏癥、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏癥、尼曼-皮克病、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)貯積病、糖原貯積癥ⅱ型、致密性成骨不全癥、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病和沃爾曼病)。上述疾病/病癥的治療可能更具體地涉及上述疾病導(dǎo)致的器官損壞或損傷的改善。例如，本發(fā)明化合物可能對于缺血性腦損傷或創(chuàng)傷性腦損傷后腦組織損傷或損壞的改善，或者心肌梗死后心臟組織損傷或損壞的改善，或與亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥或帕金森氏病有關(guān)的腦組織損傷或損壞的改善，或與非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病或原發(fā)性硬化性膽管炎有關(guān)的肝臟組織損傷或損壞的改善特別有用。此外，本文所述疾病/病癥的治療可能更具體地涉及對乙酰氨基酚過量使用導(dǎo)致的肝臟組織損傷或損壞的改善，或腎臟移植或給藥腎毒性藥物或物質(zhì)(如順鉑)后腎臟組織的損傷或損壞的改善。本發(fā)明化合物對下列疾病的治療特別有效：炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和sojia)、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥和/或腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期綜合征。更特別地，本發(fā)明化合物可對下列疾病的治療特別有效，炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia))、移植排斥和/或?qū)嶓w器官的缺血再灌注損傷。rip1介導(dǎo)的疾病的治療，或者更加寬泛地免疫介導(dǎo)的疾病(例如但不限于變應(yīng)性疾病、自身免疫性疾病、移植排斥預(yù)防等)的治療均可通過利用本發(fā)明化合物作為單一治療藥物，或者二聯(lián)療法或多聯(lián)療法實現(xiàn)，特別是頑固性疾病的治療，如與其他抗炎和/或抗tnf藥劑組合治療，這些藥物可以本領(lǐng)域已知的治療有效量給藥。式(i-iv)任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，均可單獨使用或者與其他治療藥劑結(jié)合使用。因此，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括給藥至少一種式(i-iv)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種其他治療活性劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療包括給藥至少一種式(i-iv)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種其他治療活性劑。任意式(i-iv)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，以及其他治療活性劑可以單一藥物組合物使用，也可分開使用，當(dāng)分開使用時，可以同時給藥或以任何次序依次給藥。式(i-iv)中任一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及其他治療活性劑的數(shù)量和給藥相對時間均可選擇以獲得預(yù)期的聯(lián)合治療效果。因此，另一方面本發(fā)明提供了一種組合，其包括式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種其他治療活性劑。一方面，本發(fā)明提供了一種組合，其包括(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種其他治療活性劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種組合，其包括(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種其他治療活性劑。因此，在本發(fā)明的一方面，式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，和包含式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物，可以與一種或多種其他治療劑組合使用或者可以包括一種或多種其他治療劑，所述治療劑例如抗炎劑和/或抗tnf藥劑。例如，本發(fā)明化合物可以按上述說明與其他抗炎藥劑組合使用，所述抗炎藥劑包括口服或局部皮質(zhì)類固醇(如強的松和布地萘德)、抗tnf藥劑(包括抗tnf生物制劑)、5-氨基水楊酸和美沙拉嗪制劑、羥基氯喹、硫代嘌呤(硫唑嘌呤、巰嘌呤)、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、jak抑制劑(托法替尼)、抗il6生物制劑、抗il1或il12或il23生物制劑(ustekinumab)、抗整聯(lián)蛋白藥劑(那他株單抗)、抗cd20或cd4生物制劑，以及t細(xì)胞或b細(xì)胞受體或白細(xì)胞介素的其他細(xì)胞因子抑制劑或生物制劑。本發(fā)明化合物可以與其他抗炎藥劑組合給藥用于上述病癥，所述抗炎藥劑包括口服或局部給藥皮質(zhì)類固醇(如潑尼松和布地萘德)、抗tnf藥劑(包括抗tnf生物制劑)、5-氨基水楊酸和氨基水楊酸制劑、羥基氯喹、硫代嘌呤(硫唑嘌呤、巰嘌呤)、氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢菌素、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(環(huán)孢菌素、吡美莫司、他克莫司)、霉酚酸mtor抑制劑(坦羅莫司、依維莫司)、jak抑制劑(托法替尼)、syk抑制劑(fostamatinib)、抗il6生物制劑、抗il1(阿那白滯素卡那單抗利納西普)、抗il12和il23生物制劑(ustekinumab)、抗il17生物制劑(secukinumab)、抗cd22(依帕珠單抗)、抗整聯(lián)蛋白制劑(那他珠單抗)、維多珠單抗抗ifna(西法木單抗)、抗cd20或cd4生物制劑和t細(xì)胞或b細(xì)胞受體或白細(xì)胞介素的其他細(xì)胞因子抑制劑或生物制劑。合適的抗炎性生物制劑的實例包括(抗-il6rmab)、抗-cd20mabs(利妥昔單抗和奧法木單抗)、阿巴西普阿那白滯素烏司奴單抗和貝利木單抗其他合適的抗炎性生物制劑的實例包括(托珠單抗,抗-il6rmab)、抗cd20mabs(利妥昔單抗和奧法木單抗)、阿巴西普阿那白滯素卡那單抗利納西普secukinumab、依帕珠單抗、西法木單抗、ustekinumab和貝利木單抗合適的抗-tnf生物制劑的實例包括依那西普阿達木單抗英夫利昔單抗賽妥珠單抗和戈利木單抗因此，本發(fā)明的一個實施方案涉及抑制rip1激酶的方法，所述方法包括將細(xì)胞與本發(fā)明化合物相接觸。在另外的實施方案中，本發(fā)明涉及治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥(特別地，本申請所述的疾病或病癥)的方法，所述方法包括向需要該治療的人給藥治療有效量的式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一的化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥(特別地，本申請所述的疾病或病癥)的方法，所述方法包括向需要該治療的人給藥治療有效量的(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一具體實施方案中，本發(fā)明涉及治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥(特別地，本申請所述的疾病或病癥)的方法，所述方法包括向需要該治療的人給藥治療有效量的(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。特別地，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，其用于治療。本發(fā)明還提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。本發(fā)明尤其提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥(例如，本申請所述的疾病或病癥)。特別地，本發(fā)明提供了本申請所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。更特別地，本發(fā)明提供了(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。本發(fā)明還提供了(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物，其用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥。特別地，本發(fā)明提供了本申請所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療可能至少部分由程序性細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡或炎性細(xì)胞因子的生成調(diào)節(jié)的疾病/病癥，特別是炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia))、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征(aps)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝臟損壞/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性特發(fā)性血小板減少性紫癜(自身免疫itp)、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、腦血管意外(cva、中風(fēng))、心肌梗死(mi)、動脈粥狀硬化、亨廷頓氏癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)、變應(yīng)性疾病(包括哮喘和特應(yīng)性皮炎)、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(ice，也稱為半胱天冬酶-1)相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病(copd)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征(traps)、牙周炎、nemo-缺陷綜合征(nf-κ-b關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子基因(也稱為ikkγ或ikkg)缺陷綜合征)、hoil-1缺陷綜合征((也稱為rbck1)血紅素氧化irp2泛素連接酶-1缺陷)、線性聚泛素鏈組合體復(fù)合物(lubac)缺陷綜合征、血液和實體器官惡性腫瘤、細(xì)菌感染和病毒感染(如結(jié)核病和流感)、溶酶體貯積病(特別是戈謝病，包括神經(jīng)節(jié)苷脂gm2貯積病、α-甘露糖苷貯積癥、天冬氨酰葡萄糖胺尿癥、膽固醇酯沉積病、慢性己糖胺酶a缺乏癥、胱氨酸貯積癥、danon病、法布里病、法勃氏病、巖藻糖貯積癥、半乳糖苷唾液酸貯積癥、gm1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、粘多糖癥、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶a缺乏癥、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏癥、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏癥、尼曼-皮克病、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)貯積病、糖原貯積癥ⅱ型、致密性成骨不全癥、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病和沃爾曼病)，其中可涉及上述疾病/病癥的治療，更特別是涉及所述疾病導(dǎo)致的器官損傷或損壞的改善。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療炎性腸病。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療克羅恩氏病。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療銀屑病。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療視網(wǎng)膜脫離。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療色素性視網(wǎng)膜炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療關(guān)節(jié)炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療脊椎關(guān)節(jié)炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療痛風(fēng)。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療移植排斥。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療實體器官的缺血再灌注損傷。本發(fā)明尤其提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性治療物質(zhì)的用途。更特別地，本發(fā)明提供了本申請所述的化合物在治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥中的用途。因此，本發(fā)明提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性治療物質(zhì)在治療需要該治療的人中rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的用途。本發(fā)明還提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其鹽，特別是藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，例如本申請所述的疾病和病癥的藥物中的用途。特別地，本發(fā)明還提供了本申請所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，例如本申請所述的疾病和病癥的藥物中的用途。更特別地，本發(fā)明還提供了(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，例如本申請所述的疾病和病癥的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥，例如本申請所述的疾病和病癥的藥物中的用途。因此，本發(fā)明提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療需要該治療的人中rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療可能至少部分由程序性細(xì)胞壞死、細(xì)胞凋亡或炎性細(xì)胞因子的生成調(diào)控的疾病/病癥的藥物中的用途，特別地，所述疾病/病癥為炎性腸病(包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎)、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sojia))、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征(aps)、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、肝臟損壞/疾病(非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎(psc)、腎炎、乳糜瀉、自身免疫性特發(fā)性血小板減少性紫癜(自身免疫itp)、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)、腦血管意外(cva、中風(fēng))、心肌梗死(mi)、動脈粥狀硬化、亨廷頓氏癥、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)、變應(yīng)性疾病(包括哮喘和特應(yīng)性皮炎)、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶(ice，也稱為半胱天冬酶-1)相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病(copd)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征(traps)、牙周炎、nemo-缺陷綜合征(nf-κ-b關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子基因(也稱為ikkγ或ikkg)缺陷綜合征)、hoil-1缺陷綜合征((也稱為rbck1)血紅素氧化irp2泛素連接酶-1缺陷)、線性聚泛素鏈組合體復(fù)合物(lubac)缺陷綜合征、血液和實體器官惡性腫瘤、細(xì)菌感染和病毒感染(如結(jié)核病和流感)、溶酶體貯積病(特別是戈謝病，包括神經(jīng)節(jié)苷脂gm2貯積病、α-甘露糖苷貯積癥、天冬氨酰葡萄糖胺尿癥、膽固醇酯沉積病、慢性己糖胺酶a缺乏癥、胱氨酸貯積癥、danon病、法布里病、法勃氏病、巖藻糖貯積癥、半乳糖苷唾液酸貯積癥、gm1神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、粘多糖癥、小兒游離唾液酸貯積病、幼年己糖胺酶a缺乏癥、克拉伯病、溶酶體酸脂酶缺乏癥、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、粘多糖病、多硫酯酶缺乏癥、尼曼-皮克病、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)貯積病、糖原貯積癥ⅱ型、致密性成骨不全癥、桑德霍夫病、辛德勒病、唾液酸貯積病、泰-薩二氏病和沃爾曼病)，其中可涉及上述疾病/病癥的治療，更特別是涉及所述疾病導(dǎo)致的器官損傷或損壞的改善。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療炎性腸病的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療克羅恩氏病的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療銀屑病的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療視網(wǎng)膜脫離的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療色素性視網(wǎng)膜炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療脊椎關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療痛風(fēng)的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療移植排斥的藥物中的用途。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了式(i)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療實體器官的缺血再灌注損傷的藥物中的用途。治療“有效量”旨在表示如本文所定義，當(dāng)給予有此需要的患者所述治療時，足夠達到治療效果的化合物的量。因此，例如，式(i)化合物，特別是式(i-iv)中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量是指：當(dāng)給予有此需要的人時，足以調(diào)節(jié)或抑制rip1激酶活性，使所述活性介導(dǎo)的疾病癥狀降低、減緩或阻止的量。對應(yīng)于所述量的給定化合物的量依據(jù)多種因素而改變，例如具體化合物(例如，具體化合物的效能(pic50)、有效性(ec50)和生物半衰期)、疾病病癥及其嚴(yán)重程度、所需治療患者的個體差異(例如，年齡、體型和體重)，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可以按常規(guī)決定。同樣地，所述化合物的治療持續(xù)時間和給藥的時間期限(給藥間的時間期限和給藥時機，例如，飯前/隨餐/飯后)根據(jù)需治療的哺乳動物的個體差異(例如，體重)、具體化合物及其性質(zhì)(例如，藥物動力學(xué)特性)、疾病或病癥及其嚴(yán)重程度和具體的藥物組合物及其使用方法而變化，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員仍可以決定。“治療”或“療法”是指患者的疾病或病癥至少有所減輕。減輕疾病或病癥的治療方法包括本發(fā)明化合物在任一常規(guī)可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滯、預(yù)防、治療或治愈本發(fā)明描述的rip1激酶介導(dǎo)的的疾病或病癥。本發(fā)明化合物可以以任一合適的給藥途徑給藥，包括系統(tǒng)給藥和局部給藥。系統(tǒng)給藥包括口服給藥、腸胃外給藥、透皮給藥、直腸給藥和吸入給藥。腸胃外給藥表示除腸內(nèi)、透皮或吸入以外的給藥途徑，通常為注射或輸注。腸胃外給藥包括靜脈、肌內(nèi)和皮下注射或輸注。吸入表示給藥至患者肺部，無論是通過嘴或是鼻道吸入。局部給藥包括施用至皮膚。在一定時間內(nèi)，本發(fā)明化合物可給藥一次或根據(jù)給藥方案給藥，其中在給定時間段以不同的時間間隔給藥一定次數(shù)。例如，劑量可以每天給藥一次、二次、三次或四次。劑量可以給藥直到實現(xiàn)所需治療效果，或無限期給藥以維持所需治療效果。本發(fā)明化合物的合適給藥方案取決于化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，其可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。此外，本發(fā)明化合物的合適的給藥方案(包括該給藥方案的持續(xù)時間)取決于待治療的疾病或病癥、待治療的疾病或病癥的嚴(yán)重程度、待治療的患者的年齡和身體狀況、待治療的患者的病史、并行治療的性質(zhì)、所需治療效果和本領(lǐng)域技術(shù)人員知識和專業(yè)內(nèi)的類似因素。該技術(shù)人員還將理解，合適的給藥方案可根據(jù)個別患者對于給藥方案的反應(yīng)或由于個別患者需要隨時間變化來進行調(diào)整?？偟娜談┝糠秶鸀?-2000毫克，優(yōu)選總的日劑量范圍為1-250毫克。對于治療用途而言，本發(fā)明化合物通常(但不必須)在給藥于患者前配制成藥物組合物。因此，本發(fā)明也涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括具有圖7的pxrd圖的結(jié)晶(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括特征在于具有表1所示的衍射數(shù)據(jù)的結(jié)晶(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物可被制備和包裝成散裝形式，其中可以提取有效量的本發(fā)明化合物然后給予患者，例如用粉末、糖漿和注射用溶液。或者，本發(fā)明的藥物組合物可被制備和包裝成單位劑型。對于口服給藥，例如，可給藥一個或多個片劑或膠囊。所述藥物組合物的劑量包含至少治療有效量的本發(fā)明化合物(即式(i)化合物，特別是式(i-iv)中的任一化合物或其鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的鹽)。當(dāng)制備單位劑型時，本發(fā)明的藥物組合物可包含1mg到1000mg的本發(fā)明化合物。如本文所提供的那樣，含有1mg-1000mg本發(fā)明化合物的單位劑型(藥物組合物)可每天給藥一次、二次、三次或四次，優(yōu)選每天一次、二次或三次，以及更優(yōu)選每天一次或二次，從而實現(xiàn)對rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的治療。本發(fā)明的藥物組合物通常包含一種本發(fā)明化合物。但是，在一些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含多于一種本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可任選地包含一種或多種其他的藥學(xué)活性化合物。本文所用“藥學(xué)上可接受的賦形劑”表示在給定形式中涉及的或與組合物相容的物質(zhì)、組合物或載體。當(dāng)混合時，各賦形劑必須與藥物組合物的其他成分相容，從而避免對患者給藥時將實質(zhì)性地降低本發(fā)明化合物的療效的相互作用和將導(dǎo)致藥物組合物成為藥學(xué)上不可接受的相互作用。此外，各賦形劑的純度當(dāng)然必須足夠高，使其成為藥學(xué)上可接受。本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑通常被配制成通過所需給藥途徑適于給藥至患者的劑型。常規(guī)的劑型包括(1)適于口服給藥的劑型，例如片劑、膠囊劑、小膠囊劑、丸劑、錠劑、粉末、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳劑、囊劑和扁囊劑；(2)適于腸胃外給藥的劑型，例如無菌溶液、懸浮液和用于重構(gòu)(reconstitution)的粉末；(3)適于透皮給藥的劑型，例如透皮貼劑；(4)適于直腸給藥的劑型，例如栓劑；(5)適于吸入的那些，例如氣霧劑和溶液；和(6)適于局部給藥的劑型，例如乳劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑將根據(jù)具體的所選劑型而變化。此外，可根據(jù)在組合物中發(fā)揮的具體功能來選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。例如，可根據(jù)促進制備均一劑型的能力來選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？筛鶕?jù)促進制備穩(wěn)定的劑型的能力來選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑?？筛鶕?jù)在給藥至患者后促進本發(fā)明化合物從一個器官或身體部分運載或運輸至另一器官或身體部分的能力來選擇某些藥學(xué)上可接受的賦形劑。可根據(jù)提高患者順應(yīng)性的能力某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可選擇其提高患者順應(yīng)性的能力來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括下列賦形劑類型：稀釋劑、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、?；瘎?、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、增甜劑、調(diào)味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和緩沖劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可以發(fā)揮多于一種功能以及可發(fā)揮替代性功能，取決于所述賦形劑在制劑中存在多少和在制劑中存在何種其他成分。具有本領(lǐng)域的知識和技術(shù)的技術(shù)人員能夠選擇出以適當(dāng)量用于本發(fā)明的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，有若干本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的資源，這些資源描述了藥學(xué)上可接受的賦形劑且其可用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實例包括remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)、thehandbookofpharmaceuticaladditives(gowerpublishinglimited)，以及thehandbookofpharmaceuticalexcipients(theamericanpharmaceuticalassociationandthepharmaceuticalpress)。本發(fā)明的藥物組合物是使用本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員已知的技術(shù)和方法制備的。通常用于本領(lǐng)域的一些方法描述在remington'spharmaceuticalsciences(mackpublishingcompany)。因此，本發(fā)明另一實施方案是制備藥物組合物的方法，其包括將具有圖7的pxrd圖的結(jié)晶(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。在另外的實施方案中，本發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，其包括將特征在于具有表1所示的衍射數(shù)據(jù)的結(jié)晶(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(游離堿)與一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。一方面，本發(fā)明涉及固體口服劑型，例如片劑或膠囊劑，其包含有效量的本發(fā)明化合物以及稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑和填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣和磷酸氫鈣。口服固體劑型還可包含粘合劑。合適的粘合劑包括淀粉(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和預(yù)膠化淀粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、海藻酸、西黃蓍膠、瓜爾膠、聚維酮和纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型還可包含崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素、海藻酸和羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型還可包含潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石。實施例用下列實施例來示例說明本發(fā)明。這些實施例不是為了限制本發(fā)明的范圍，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供關(guān)于制備和使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法的指導(dǎo)。雖然本發(fā)明描述了具體的實施方案，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的情況下，可作出各種變化和修改。本申請所述的反應(yīng)可用于制備具有本申請所定義的不同取代基(如r1、r2等)的本發(fā)明化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，如果一個具體取代基與本文描述的合成方法不相容，則可以利用在該反應(yīng)條件下穩(wěn)定的合適保護基來保護該取代基。保護基可從反應(yīng)順序的合適點移除，提供所需中間體或目標(biāo)化合物。利用此類合適保護基保護和去保護不同取代基的合適保護基和保護方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的；其實例可參考t.greene和p.wuts,protectinggroupsinchemicalsynthesis(3rded.),johnwiley&sons,ny(1999)。本申請描述的中間體和最終化合物的命名是通過使用軟件命名程序acd/nameprov6.02(來自advancedchemistrydevelopment,inc.,110yongestreet,14thfloor,toronto,ontario,canada,m5c1t4(http://www.acdlabs.com/))或chemdraw中的命名程序,struct＝namepro12.0(chembiodrawultra的一部分，來自cambridgesoft.100cambridgeparkdrive,cambridge,ma02140usa(www.cambridgesoft.com))產(chǎn)生的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在某些情況下，對于一個用結(jié)構(gòu)描述的化合物，這些程序可以該化合物的互變異構(gòu)體來命名。應(yīng)理解，提及任何給定命名的化合物或用結(jié)構(gòu)描述的化合物時，均意在包括該類化合物所有互變異構(gòu)體及其互變異構(gòu)體的任何混合物。實施例在下列實驗說明中，可使用下列縮寫：制備1(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸在0℃，向氫化鈉(9.75g,244mmol)在dmf(250ml)中的懸浮液中用10分鐘的時間滴加(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丙酸(25g,122mmol)的50mldmf溶液。觀察到劇烈地放出氣體。一旦停止放出氣體，在0℃滴加純的1-氟-2-硝基苯(12.85ml,122mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(1000ml)和0.5mhcl溶液(1000ml)之間分配。分離各層，將有機層用水(3x400ml)、鹽水(400ml)洗滌，并減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗的化合物通過使用0-10％meoh的dcm溶液的硅膠柱純化，得到(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸(32g,76mmol,62.3％產(chǎn)率)，為紅黃色的半固體。1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm7.88(dd,j＝8.46,1.64hz,1h),7.52-7.61(m,1h),7.06-7.15(m,2h),5.68(br.d.,1h),4.75(br.s.,1h),4.60-4.72(m,1h),2.07(s,2h),1.48(s,9h)。ms(m/z)325.13(m-h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體使用(s)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-丙酸，如scottb.hoyt等人，在專利申請wo2008/106077中所述的方法合成。制備2(s)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸將(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-硝基苯氧基)丙酸(32g,98mmol)和pd/c(2.82g,2.65mmol)在甲醇(500ml)中的溶液在室溫在60psi下使用帕爾(parr)裝置氫化2小時。tlc(10％meoh的dcm溶液；rf：0.4)顯示所有的起始物完全轉(zhuǎn)化，并將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊(celitebed)過濾。將硅藻土墊用甲醇(130ml,3次)洗滌，并將合并的濾液濃縮，得到(s)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(32g,95mmol,97％產(chǎn)率)，為淡褐色半固體。將殘余物不需進一步純化用于下一步驟中。1hnmr(dmso-d6)δ：7.42(br.s.,1h),6.74(d,j＝7.1hz,1h),6.64-6.70(m,1h),6.57-6.62(m,1h),6.47(td,j＝7.6,1.6hz,1h),4.40(d,j＝4.3hz,1h),4.24(dd,j＝9.5,4.9hz,1h),4.00(dd,j＝9.6,3.5hz,1h),1.41(s,9h)。ms(m/z)295.19(m-h+),222.15(-tbuo基團)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備3(s)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在攪拌下在氮氣下于10℃，用15分鐘的時間向(s)-3-(2-氨基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(23g,78mmol)和dipea(14.91ml,85mmol)的dmso(230ml)溶液中分批加入hatu(29.5g,78mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。將該反應(yīng)用水(900ml)(形成固體)淬滅，并于18℃攪拌20分鐘。過濾生成的固體，用過量的水洗滌(3次)，并真空(高真空)干燥，得到(s)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(18g,61.6mmol,79％產(chǎn)率)，為淡褐色固體。tlc：50％etoac的己烷溶液；rf：0.55。1hnmr(400mhz,dmso-d6)dppm9.92(s,1h),6.99-7.21(m,5h),4.17-4.45(m,3h),1.36(s,9h)。ms(m/z)：179.16([m-boc]+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備4(s)-(7-氟-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫，向(s)-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.89g,2.70mmol)和k2co3(0.392g,2.84mmol)在dmf(10.0ml)中的懸浮液中加入mei(0.161ml,2.57mmol)的dmf溶液。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后加入另外的0.74eq的mei，并加入k2co3，將該反應(yīng)通過lcms監(jiān)測。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用水(2x)、飽和的nh4cl水溶液和鹽水洗滌。將有機相真空濃縮，然后通過fcc[etoac/hex：15-50％]純化，得到所需的產(chǎn)物(640mg,76％)。1hnmr(dmso-d6)δ：7.44(dd,j＝9.9,3.0hz,1h),7.17-7.25(m,2h),7.10(td,j＝8.5,3.0hz,1h),4.23-4.42(m,3h),3.28(s,3h),1.35(s,9h)。ms(m/z)211.1([m-boc]+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備5(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在氮氣下在室溫，用15分鐘的時間，向(s)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(30g,108mmol)和cs2co3(49.2g,151mmol)的dmf(300ml)溶液中在攪拌下滴加碘甲烷(8.09ml,129mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時。tlc(30％etoac的己烷溶液；rf：0.4)顯示反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物倒入到冷水(1500ml)中，形成固體，將生成的固體過濾，將濾餅用水洗滌(兩次)并真空干燥，得到粗的化合物。將其用5％et2o的己烷溶液(300ml)研磨，得到(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(19g,62.7mmol,58.1％產(chǎn)率)，為褐色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：7.47(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.23-7.33(m,2h),7.14-7.21(m,2h),4.25-4.41(m,3h),3.28(s,3h),1.34(s,9h)。ms(m/z)193.33([m-boc]+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備6(s)-3-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮三氟乙酸鹽向(s)-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(105.0mg,0.354mmol)的dcm(1.5ml)懸浮液中加入tfa(0.191ml,2.481mmol)。該反應(yīng)混合物幾乎立刻變成勻相，并在室溫攪拌，通過lcms(約2h)監(jiān)測。將該反應(yīng)混合物用乙醚稀釋，并在減壓下濃縮(重復(fù)3次)，得到所需的產(chǎn)物，為tfa鹽。將該樣品與甲苯一起共沸一次。假定定量回收。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備74,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮用15分鐘的時間分5批向在冰/鹽水浴中冷卻的3,4-二氫萘-1(2h)-酮(4.55ml,34.2mmol)的甲磺酸(40ml)溶液中加入疊氮化鈉(2.5g,38.5mmol)。放出適量的氣體。將該混合物攪拌冷卻15分鐘，然后在室溫放置30分鐘。將該反應(yīng)混合物倒入到冰中，并攪拌10分鐘。將生成的固體過濾，用水和己烷洗滌，并干燥得到6.10g黃褐色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：9.51(br.s.,1h),7.16-7.29(m,2h),7.04-7.12(m,1h),6.96(d,j＝7.6hz,1h),2.68(t,j＝6.8hz,2h),2.04-2.19(m,4h)；ms(m/z)162.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備83-碘-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮向在冰/水浴中冷卻的4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(10.6g,65.8mmol)的dcm(150ml)混合物中加入tmeda(29.8ml,197mmol)，然后用20分鐘滴加tmsi(26.9ml,197mmol)。將混合物攪拌冷卻60分鐘，加入碘(25.03g,99mmol)，并將該混合物攪拌冷卻另外60分鐘。將該反應(yīng)用5％na2s2o3淬滅，并攪拌15分鐘。將生成的固體過濾并干燥，得到11.3g黃褐色固體。分離濾液層。將有機物濃縮成固體，在乙醚中研磨，并將固體過濾并干燥，得到5.52g淡褐色固體(87％產(chǎn)率,兩批量)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.93(s,1h),7.22-7.30(m,2h),7.09-7.17(m,1h),6.99(d,j＝7.3hz,1h),4.63(dd,j＝9.1,6.8hz,1h),2.52-2.81(m,4h)；ms(m/z)288.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備93-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮步驟1：向3-碘-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(16.8g,58.5mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(100ml)溶液中加入疊氮化鈉(4.57g,70.2mmol)(溫和的放熱)，并混合物在室溫攪拌1小時。30分鐘后形成沉淀。將冰加入到該反應(yīng)混合物中，然后將其用300ml水稀釋。沉淀出更多的固體，并將該混合物攪拌10分鐘。過濾黃褐色固體，用水洗滌，并用于下一步驟中(由于下一步驟含有水，因此沒有將其干燥)。干燥少量用于hnmr分析。1hnmr(dmso-d6)δ：10.05(s,1h),7.20-7.33(m,2h),7.06-7.17(m,1h),7.00(d,j＝7.8hz,1h),3.89(dd,j＝11.6,8.1hz,1h),2.65-2.81(m,2h),2.41(tt,j＝12.7,7.8hz,1h),2.04-2.17(m,1h)；ms(m/z)203.0(m+h+)。步驟2：向3-疊氮基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮的thf(120ml)溶液中加入1.0ml水和pph3樹脂(21.5g,3mmol/g負(fù)載量,1.1eq,64.4mmol,aldrich)。在室溫攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物過濾以除去樹脂，用thf清洗，并將濾液濃縮。在10％dcm/乙醚中研磨固體，過濾并干燥，得到黃褐色固體(9.13g,85％產(chǎn)率，經(jīng)2步)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.68(br.s.,1h),7.18-7.29(m,2h),7.04-7.13(m,1h),6.96(d,j＝7.8hz,1h),3.13(dd,j＝11.4,7.8hz,1h),2.55-2.70(m,2h),2.27(tt,j＝12.9,7.7hz,1h),1.70-1.83(m,1h),1.62(br.s.,2h)；ms(m/z)177.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備10(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮在70℃，向3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(24.1g,127mmol)的異丙醇(300ml)溶液中加入l-焦谷氨酸(16.42g,127mmol)，攪拌30分鐘。加入400ml更多的異丙醇以促進攪拌。然后加入2-羥基-5-硝基苯甲醛(0.638g,3.82mmol)，并將混合物于70℃攪拌3.5天。將該混合物冷卻至室溫，過濾該固體，用異丙醇和己烷清洗。干燥該固體，得到黃褐色固體，為焦谷氨酸鹽(33g,84％)。％ee＝97.4％@220nm和97.8％@254nm。ms(m/z)177.0(m+h+)。將(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮，焦谷氨酸鹽(33g)用最少量的濃nh4oh堿化，并用dcm萃取四次。將合并的有機物濃縮成固體，將其在乙醚中研磨，過濾并干燥，得到淡橙色/黃褐色固體，為游離堿(19.01g,81％)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.70(br.s.,1h),7.17-7.30(m,2h),7.05-7.13(m,1h),6.96(d,j＝7.8hz,1h),3.15(dd,j＝11.5,8.0hz,1h),2.56-2.73(m,2h),2.28(tt,j＝12.9,7.6hz,1h),2.04(br.s.,2h),1.69-1.83(m,1h)；ms(m/z)177.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備11(s)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮，hcl鹽步驟1：向(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(0.615g,3.49mmol)的dcm(20ml)混合物中加入tea(0.730ml,5.24mmol)和boc2o(0.851ml,3.66mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，用水稀釋，并分離各層。將有機物濃縮并干燥，得到950mg的(s)-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，為灰白色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：9.71(s,1h),7.22-7.30(m,2h),7.08-7.15(m,1h),6.95-7.03(m,2h),3.87(dt,j＝12.1,8.2hz,1h),2.61-2.70(m,2h),2.19(ddd,j＝12.0,8.0,4.0hz,1h),2.01-2.12(m,1h),1.34(s,9h)；ms(m/z)277(m+h+)。步驟2：向碳酸銫(1.592g,4.89mmol)和(s)-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(950mg,3.40mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(10ml)混合物中加入碘甲烷(0.262ml,4.19mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌20小時，然后加入水(30ml)，并將混合物劇烈攪拌15分鐘。將生成的固體過濾，用水和己烷洗滌并干燥，得到800mg的(s)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，為灰白色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：7.34-7.39(m,2h),7.29(d,j＝7.3hz,1h),7.18-7.24(m,1h),7.03(d,j＝8.6hz,1h),3.86(dt,j＝11.6,8.3hz,1h),3.27(s,3h),2.60-2.66(m,2h),2.01-2.13(m,2h),1.33(s,9h)；ms(m/z)291(m+h+)。步驟3：向(s)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(800mg,2.73mmol)的dcm(20ml)溶液中加入hcl(4.0m的二噁烷溶液)(4.0ml,16.00mmol)。將混合物在室溫攪拌1.5小時，然后濃縮并干燥，得到670mg的(s)-3-氨基-1-甲基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮，hcl鹽，為黃褐色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：8.33(br.s.,3h),7.39-7.43(m,2h),7.36(d,j＝7.1hz,1h),7.24-7.30(m,1h),3.62(dd,j＝11.4,8.1hz,1h),3.57(s,3h),2.70-2.77(m,2h),2.44(ddd,j＝12.1,8.0,4.2hz,1h),2.07-2.17(m,1h)；ms(m/z)191(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備128-溴-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮步驟1：向乙酸鈉(7.47g,91mmol)的水(13.33ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(6.33g,91mmol)，然后加入乙醇(40ml)和7-溴-3,4-二氫萘-1(2h)-酮(10.25g,45.5mmol)。將白色漿狀物于80℃加熱45分鐘。將反應(yīng)混合物從熱源移除，攪拌10分鐘，然后倒入到冰中，并攪拌直至所有的冰溶化。過濾生成的固體，用水洗滌并干燥，得到白色固體(10.58g,95％)。1hnmr(dmso-d6)δ：11.29(s,1h),7.94(d,j＝2.0hz,1h),7.42(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.17(d,j＝8.3hz,1h),2.66(dt,j＝16.9,6.3hz,4h),1.74(quin,j＝6.4hz,2h)；ms(m/z)240/242(m+h+),溴裂分模式。步驟2：向甲磺酸(100ml)中加入五氧化二磷(9.70g,68.3mmol)，并將混合物于90℃加熱1.5小時。除去熱源，并用10分鐘的時間分批加入7-溴-3,4-二氫萘-1(2h)-酮肟(10.58g,43.2mmol)。將混合物于80℃加熱20小時。將反應(yīng)混合物從熱源移除，并倒入到冰上，然后緩慢地加入50％w/wnaoh，同時加入冰以控制溫度。將生成的沉淀物攪拌10分鐘，過濾，用水洗滌并干燥，得到粉色粉末，其為80％純(9.81g,74％)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.61(s,1h),7.19-7.32(m,2h),7.13(d,j＝2.0hz,1h),2.66(t,j＝6.9hz,2h),2.04-2.21(m,4h)；ms(m/z)240/242(m+h+),溴裂分模式。制備13(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸向(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-巰基丙酸(5.02g,22.69mmol)的水(32ml)溶液中加入nahco3(5.72g,68.1mmol)，于25℃攪拌，緩慢地加入1-氟-2-硝基苯(3.20g,22.69mmol)的乙醇(40ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流攪拌4小時，并冷卻至室溫。lcms顯示該反應(yīng)完成。將乙醇真空除去，并將生成的水相用水(50ml)稀釋，用乙醚(2x100ml)洗滌，(除去乙醚層，lcms顯示少量產(chǎn)物)。將水溶液用1nhcl水溶液酸化成ph4，并用dcm(2x300ml)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸(7g,20.4mmol,90％產(chǎn)率)。ms(m/z)343(m+h+)。制備14(r)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸在25℃，向(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-((2-硝基苯基)硫基)丙酸(0.8g,2.337mmol)的meoh(100ml)溶液中加入氯化銨(0.250g,4.67mmol)和鋅(1.528g,23.37mmol)。在室溫攪拌1小時后，將混合物于75℃加熱2小時。然后將生成的混合物直接通過硅藻土過濾，并將硅藻土用沸騰的meoh(2x100ml)洗滌。將合并的有機物部分地真空濃縮(25ml)，并將殘余物在室溫靜置過夜。過濾除去固體鹽，然后將dcm(100ml)和水(100ml)加入到濾液中，將生成的有機相用水(3x100ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，并真空濃縮，得到為固體的標(biāo)題化合物(r)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(700mg,2.241mmol,96％產(chǎn)率)。ms(m/z)313(m+h+)。制備15(r)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(r)-3-((2-氨基苯基)硫基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.3g,10.56mmol)的dcm(100ml)溶液中加入n1-((乙基亞氨基)亞甲基)-n3,n3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(2.228g,11.62mmol)。在室溫攪拌5分鐘，然后加入4-甲基嗎啉(1.742ml,15.85mmol)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌5小時。lcms顯示為產(chǎn)物，且反應(yīng)完成。除去所有的dcm，并加入200ml的etoac，并將該混合物用水、0.1nhcl(aq)、nahco3(aq)和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，并減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。isco純化(使用0-70％etoac的己烷溶液洗脫)，得到純的標(biāo)題化合物，為(r)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g,5.10mmol,48.2％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝7.73-7.57(m,1h),7.39(td,j＝1.4,7.6hz,2h),7.27-7.03(m,2h),5.58(br.s.,1h),4.49(dt,j＝7.2,11.8hz,1h),3.85(dd,j＝6.7,11.0hz,1h),2.95(t,j＝11.4hz,1h),1.42(s,9h)。ms(m/z)295(m+h+)。制備16(r)-3-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮，鹽酸鹽向(r)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.340mmol)的二噁烷溶液(3ml)中加入hcl(0.425ml,1.699mmol,4m的二噁烷溶液)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌18小時。lcms顯示產(chǎn)物沒有起始物。除去所有溶劑，并用乙醚洗滌該固體，該固體不需進一步純化而使用。ms(m/z)195(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備17(r)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(r)-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.679mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(5ml)溶液中加入cs2co3(332mg,1.019mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌5分鐘，然后加入mei(0.051ml,0.815mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時，lcms顯示該反應(yīng)完成。加入etoac，并用水、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥。除去所有溶劑，得到標(biāo)題化合物，為(r)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.649mmol,95％產(chǎn)率)。ms(m/z)309(m+h+)。制備18(r)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮鹽酸鹽向(r)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(290mg,0.940mmol)的dcm(3ml)溶液中加入hcl(7.05ml,28.2mmol,4m的二噁烷溶液)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌3小時。lcms顯示產(chǎn)物沒有起始物。除去所有溶劑，并將固體(200mg,87％)用乙醚和己烷洗滌，不需進一步純化而使用。ms(m/z)209(m+h+)。制備19(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸向酯(500.0mg,1.427mmol)的thf(16ml)/水(5ml)溶液中加入lioh(2.141ml,2.141mmol)的水(1.0ml)溶液。3小時后，將反應(yīng)混合物倒入到冷水(70ml)中，然后用etoac萃取兩次。將水相酸化成ph～3，然后用etoac萃取兩次，以萃取出所需的產(chǎn)物。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，然后真空濃縮。將該固體用甲苯共沸兩次，然后濃縮成最終的固體，其是完全純的，從而用于下面的步驟。不必進行另外的純化。產(chǎn)率：456mg(90％)白色固體。ms(m/z)337.3(m+h+)。制備20(s)-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(228mg,0.678mmol)在干燥的dcm(5.5ml)中的懸浮液中加入固體的cdi(115mg,0.712mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時30分鐘，然后在室溫將該混合物緩慢地滴加到單獨的攪拌下的無水肼(217mg,6.78mmol)在3.0ml干燥dcm中的溶液中。1小時后，將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，然后用水和鹽水洗滌。將樣品經(jīng)na2so4干燥并濃縮后，將固體產(chǎn)物充分純化用于下面的步驟(164mg,69％)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.84(s,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.71(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.26(d,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),4.55(br.s.,1h),4.30-4.41(m,4h),3.31(s,3h),1.34(s,9h)。ms(m/z)351.3(m+h+)。制備21(s)-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(191.0mg,0.545mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(3.0ml)溶液中加入tea(0.114ml,0.818mmol)，隨后加入cdi(97mg,0.600mmol)。將混合物在室溫攪拌。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用冷的稀hcl、水(2x)和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，然后真空濃縮。將殘余物用少量的dcm洗滌，然后過濾，并收集白色粉末，然后不需進一步純化用于下一步驟中(150.0mg,80％)。1hnmr(dmso-d6)δ：12.67(br.s.,1h),7.83(d,j＝2.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.35(d,j＝8.3hz,1h),7.23(d,j＝7.8hz,1h),4.32-4.45(m,3h),1.35(s,9h)。ms(m/z)377.3(m+h+)。制備22(s)-3-氨基-5-甲基-7-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，鹽酸鹽向(s)-(5-甲基-4-氧代-7-(5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(40.0mg,0.106mmol)的dcm(1.0ml)溶液中加入4mhcl的1,4-二噁烷溶液(0.531ml,2.126mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后將其用甲苯共沸兩次，得到所需的產(chǎn)物。ms(m/z)277.1(m+h+)。制備23(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸甲酯(332mg,0.762mmol)的thf(6ml)/水(2.0ml)溶液中加入lioh(1.144ml,1.144mmol)的水溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌約2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用etoac萃取兩次。將水相酸化成ph～3.0，然后將其用etoac萃取。將后者的有機相經(jīng)na2so4干燥，然后過濾，并真空濃縮，得到固體的所需產(chǎn)物。將該固體在甲苯中溫?zé)?，然后輕輕倒出，得到最終的固體產(chǎn)物，將其直接用于下面的步驟。1hnmr(dmso-d6)δ：13.18(br.s.,1h),8.87(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.25-7.38(m,6h),6.55(s,1h),4.87(dt,j＝11.8,7.7hz,1h),4.64(dd,j＝11.6,10.1hz,1h),4.46(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),4.22(s,2h)。ms(m/z)422.3(m+h+)。制備24(s)-5-芐基-n-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(178.0mg,0.422mmol)在dcm(6.0ml)中的懸浮液中加入cdi(75mg,0.465mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時30分鐘。然后將該混合物緩慢地滴加到肼(0.199ml,6.34mmol)在0.50mldcm中的溶液中。1小時后，lcms顯示約79％轉(zhuǎn)化成所需的產(chǎn)物。將反應(yīng)混合物用dcm稀釋，然后用水和鹽水洗滌。將樣品經(jīng)na2so4干燥并濃縮后，該固體產(chǎn)物足夠純用于下面的步驟中。1hnmr(dmso-d6)δ：9.86(s,1h),8.90(d,j＝8.1hz,1h),7.91(d,j＝2.3hz,1h),7.73(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.27-7.38(m,6h),6.55(s,1h),4.85(dt,j＝11.8,7.9hz,1h),4.62(dd,j＝11.6,10.1hz,1h),4.54(br.s.,2h),4.44(dd,j＝9.9,7.8hz,1h),4.22(s,2h),3.33(s,3h)。ms(m/z)436.2(m+h+)。制備25(s)-5-芐基-n-(7-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-1h-吡唑-3-甲酰胺向(s)-3-(5-芐基-1h-吡唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸甲酯(191.0mg,0.440mmol)的meoh(5.0ml)溶液中加入肼一水合物(0.058ml,1.199mmol)的meoh(1.0ml)溶液。將反應(yīng)混合物回流過夜，然后將其用etoac稀釋，并用水分配。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，然后真空濃縮。將殘余物通過fcc(meoh-dcm：0-7.0％])純化，得到所需的產(chǎn)物(119.0mg,62.3％)。1hnmr(dmso-d6)δ：13.22(s,1h),9.85(s,1h),8.09(d,j＝8.1hz,1h),7.90(d,j＝2.0hz,1h),7.73(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.18-7.34(m,6h),6.37(d,j＝1.5hz,1h),4.84(dt,j＝11.6,7.8hz,1h),4.48-4.62(m,3h),4.36-4.47(m,1h),3.99(s,2h)。ms(m/z)435.2(m+h+)。制備26(s)-(7-((2-氰基乙基)氨基甲?；?-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯用1分鐘的時間，向(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(185.0mg,0.550mmol)在dcm(5.0ml)中的懸浮液中滴加1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(88mg,0.660mmol)的dcm(0.10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，成為勻相溶液。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后滴加3-氨基丙腈(154mg,2.200mmol)的dcm(0.25ml)溶液。10分鐘后，除去冰浴，然后加入10％檸檬酸水溶液，并將該混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機相分離，用飽和的碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后經(jīng)na2so4干燥，并真空濃縮。將殘余物通過fcc[etoac-hex：45-80％]純化，得到所需的產(chǎn)物(190.0mg,89％)。ms(m/z)389.3(m+h+)。制備27(s)-(7-(1-(2-氰基乙基)-1h-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1，4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-(7-((2-氰基乙基)氨基甲酰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(188.0mg,0.484mmol)和吡啶(0.243ml,3.00mmol)的dcm(2.0ml)溶液中加入五氯化磷(161mg,0.774mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并持續(xù)3.0小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入tmsn3(0.257ml,1.936mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在20h時，加入5.0eq的tms-n3，隨后加入3.0eq的吡啶。將反應(yīng)混合物在45℃的油浴中溫?zé)帷?小時。將反應(yīng)混合物首先小心地用幾滴飽和的nahco3水溶液淬滅，然后5分鐘后加入過量的nahco3，并將該混合物攪拌15分鐘。將有機相分離，并用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌。將有機溶液經(jīng)na2so4干燥，過濾，并真空濃縮。將殘余物通過fcc(etoac-hex：50-70％)純化，得到所需的產(chǎn)物(152.0mg,72％)。1hnmr(dmso-d6)δ：7.87(d,j＝2.0hz,1h),7.68(dd,j＝8.2,2.1hz,1h),7.44(d,j＝8.3hz,1h),7.21(d,j＝8.6hz,1h),4.73-4.87(m,2h),4.35-4.54(m,3h),3.24(t,j＝6.3hz,2h),1.36(s,9h)。ms(m/z)414.3(m+h+)。制備28(s)-3-(5-(3-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-基)-1h-四唑-1-基)丙腈,三氟乙酸鹽向(s)-(7-(1-(2-氰基乙基)-1h-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(152mg,0.368mmol)的dcm(1.0ml)溶液中加入tfa(0.50ml,6.49mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到殘余物，將其與甲苯共沸，得到固體產(chǎn)物，將其直接用于下面的步驟(149.0mg,95％)中。ms(m/z)314.2(m+h+)。制備29(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-n-(2-氰基乙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酰胺用1分鐘的時間，向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(87.0mg,0.206mmol)在dcm(2.0ml)中的懸浮液中滴加1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(33.1mg,0.248mmol)的dcm(0.10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，成為勻相溶液。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后滴加3-氨基丙腈(57.9mg,0.826mmol)的dcm(0.25ml)溶液。除去冰浴，然后加入10％檸檬酸水溶液，并將該混合物劇烈攪拌15分鐘。將有機相分離，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將殘余物通過fcc(etoac-hex：60-80％)純化，得到所需的產(chǎn)物(67.0mg,68.5％)。ms(m/z)474.4(m+h+)。制備30(s)-(5-甲基-7-(n,n-二甲基氨基甲?；?-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(100.0mg,0.297mmol)的dmso(2.0ml)溶液中加入diea(0.109ml,0.624mmol)，然后加入hatu(113mg,0.297mmol)。5分鐘后，加入二甲胺(0.156ml,0.312mmol)，并將反應(yīng)混合物于室溫攪拌。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用飽和的nh4cl水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，并真空濃縮，將殘余物通過fcc[etoac-hex：15-50％]純化，得到所需的產(chǎn)物(44.0mg,40.7％)。1hnmr(dmso-d6)δ：7.53(d,j＝1.8hz,1h),7.27-7.31(m,1h),7.21-7.25(m,1h),7.18(d,j＝8.1hz,1h),4.27-4.44(m,3h),3.29(s,3h),2.99(br.s.,6h),1.35(s,9h)。ms(m/z)364.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備31(s)-3-氨基-n,n,5-三甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酰胺三氟乙酸鹽向(s)-(5-甲基-7-(n,n-二甲基氨基甲?；?-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(46.0mg,0.113mmol)在dcm(1.5ml)中的懸浮液中加入tfa(0.175ml,2.269mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌4小時，通過lc/ms發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與甲苯共沸兩次。將殘余物不需進一步純化而使用，并直接用于下面的步驟。ms(m/z)264.0(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備32(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3,7-二基)二氨基甲酸二-叔丁基酯將(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(78.0mg,0.232mmol)、二苯基磷?；B氮化物(dppa)(0.070ml,0.325mmol)、tea(0.091ml,0.649mmol)和tbuoh(0.439ml,4.59mmol)在甲苯中的混合物首先加熱至70℃持續(xù)30分鐘，然后加熱至100℃過夜。20分鐘后觀察到一些所需的產(chǎn)物；將反應(yīng)混合物放置過夜，并表現(xiàn)出反應(yīng)完成。真空除去溶劑，然后將殘余物通過fcc[e/h25％]純化。(不需要進行后處理，將該樣品通過柱很好的純化)；1hnmr(dmso-d6)δ：9.47(br.s.,1h),7.54(d,j＝1.5hz,1h),7.25(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.15(d,j＝8.8hz,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),4.30-4.39(m,1h),4.20-4.26(m,2h),3.23(s,3h),1.48(s,9h),1.35(s,9h)。ms(m/z)408.3(m+h+)。制備33(s)-3,7-二氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮向(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3,7-二基)二氨基甲酸二叔丁基酯(75.0mg,0.184mmol)在dcm(1.5ml)中的懸浮液中加入hcl(0.782ml,3.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物與甲苯共沸，得到固體殘余物，將其不需進一步純化用于下面的步驟；假定為定量產(chǎn)率。ms(m/z)208.1(m+h+)。制備34(s)-n-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-芐基異噁唑-3-甲酰胺將5-芐基異噁唑-3-甲酸(37.4mg,0.184mmol)和hatu(77mg,0.202mmol)在乙腈(2.5ml)(1ml)中的溶液攪拌1小時。將該混合物緩慢地加入到(9.0eq)n-甲基嗎啉(0.182ml,1.656mmol)和(s)-3,7-二氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，2鹽酸鹽(51.5mg,0.184mmol)混合物的第二混合物中。lcms顯示主要為一種產(chǎn)物70％加上雙偶合的物質(zhì)23％。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用水和鹽水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并過濾后，將樣品真空濃縮，通過fcc[etoac-hex：20-60％]純化。1hnmr(dmso-d6)δ：8.78(d,j＝8.3hz,1h),7.27-7.39(m,5h),6.87(d,j＝8.3hz,1h),6.58(d,j＝2.8hz,1h),6.55(s,1h),6.43(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),5.16(s,2h),4.77-4.87(m,1h),4.36-4.44(m,1h),4.20-4.27(m,3h),3.22(s,3h)。ms(m/z)393.2(m+h+)。制備35(s)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3,7-二基)二氨基甲酸二叔丁基酯(60.0mg,0.147mmol)在dmf(1.0ml)中的懸浮液中加入cs2co3(48.0mg,0.147mmol)，然后加入mei(9.21μl,0.147mmol)。將反應(yīng)混合物與第二批的40mg規(guī)模的反應(yīng)混合物混合，將兩者一起進行處理。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后依次用水和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥并過濾。將濃的殘余物通過fcc(etoac-hex：15-35％)純化，得到86.0mg所需產(chǎn)物與一些起始物的混合物(7：3，通過lc/ms測定)，將其用于下面的步驟。ms(m/z)422.4(m+h+)。制備36(s)-3-氨基-5-甲基-7-(甲基-氨基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮向前面的步驟獲得的(s)-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(86.0mg,0.204mmol)的dcm(3.0ml)混合物中加入hcl(1.020ml,4.08mmol)(其為4mhcl溶液的1,4-二噁烷溶液)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜，然后加入另外0.5ml的4mhcl的1,4-二噁烷溶液，并繼續(xù)攪拌1小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后與甲苯共沸，得到具有所需產(chǎn)物的殘余的固體，將其直接用于下面的步驟。ms(m/z)222.1(m+h+)。制備37(s)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸在室溫，向4,6-二氯嘧啶-5-胺(0.402g,2.448mmol)和三乙胺(0.751ml,5.39mmol)在buoh(10ml)中的懸浮液中加入(s)-3-氨基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(0.5g,2.448mmol)。將反應(yīng)混合物于90℃加熱。加熱1小時后，將另外的10ml的buoh和etoh(15ml)加入到反應(yīng)混合物中。加熱2天后(注意：仍然還殘留一些起始物)，將反應(yīng)混合物濃縮，然后用水和etoac稀釋。分離后，將該水溶液用etoac(x2)萃取，然后將該水溶液用1nhcl(ph大約3)酸化。用etoac(x3)萃取后，將合并的有機溶液用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥。過濾并真空蒸發(fā)后，得到淡褐色固體的(s)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(430mg,1.296mmol,52.9％產(chǎn)率)，將其不需進一步純化而用于下面的反應(yīng)中。ms(m/z)332.2(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：12.67(br.s.,1h),7.75(s,1h),7.09(d,j＝8.3hz,1h),6.85-6.91(m,1h),5.05(s,2h),4.24(td,j＝8.0,5.3hz,1h),3.71-3.82(m,1h),3.55-3.68(m,1h),1.35-1.41(m,9h)。利用類似于上述的方法，使用4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺和2-氯-5-氟-3-硝基吡啶，在作為溶劑的dmso中，在70℃合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備38(s)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫，向(s)-3-((5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氨基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(300mg,0.904mmol)和hatu(378mg,0.995mmol)的dmso(4.0ml)溶液中加入diea(0.237ml,1.356mmol)。在室溫5小時后，加入另外的378mg的hatu和0.24ml的diea。在室溫攪拌過夜后，加入水，然后用etoac萃取(x3)。將合并的有機溶液用鹽水洗滌，并經(jīng)mgso4干燥。過濾并真空蒸發(fā)后，將粗物質(zhì)通過硅膠柱色譜法(biotage,25g柱,10％至60％etoac的己烷溶液)純化，得到(s)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(125mg,0.394mmol,43.6％產(chǎn)率)，為無色固體。ms(m/z)314.2(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：9.49(s,1h),8.14-8.22(m,1h),8.07(s,1h),6.95(d,j＝7.1hz,1h),4.23-4.34(m,1h),3.41-3.51(m,2h),1.39(s,9h)。制備39(s)-(6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫，向(s)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.956mmol)在etoh(5ml)、etoac(5.00ml)和meoh(7.5ml)中的懸浮液中加入pd/c(153mg,0.143mmol)。將反應(yīng)混合物在h2氣球下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物過濾，并用etoac和meoh洗滌。將合并的濾液真空蒸發(fā)，并將生成的固體(s)-(6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(260mg,0.912mmol,95％產(chǎn)率)不需進一步純化用于下面的反應(yīng)中。ms(m/z)280.2(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：10.32(s,1h),9.41(br.s.,1h),8.50(s,1h),8.01(s,1h),7.06(d,j＝7.1hz,1h),4.36-4.50(m,1h),3.53-3.63(m,1h),3.40-3.52(m,1h),1.40(s,9h)。由(s)-(4-氯-2,5-二甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯，使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下列中間體。制備40(s)-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯在室溫向(s)-(4-氯-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.7g,2.231mmol)的dmf(10ml)溶液中加入nah(0.094g,2.343mmol)。在室溫30分鐘后，加入碘甲烷(0.146ml,2.343mmol)，并攪拌1小時20分鐘。添加水引起沉淀。將該固體過濾，并用水和己烷洗滌。收集濕的固體，并在真空烤箱中于50℃干燥，得到(s)-(4-氯-5-甲基-6-氧代-6,7,8,9-四氫-5h-嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮雜-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(620mg,1.797mmol,81％產(chǎn)率)，為無色固體，將其不需進一步純化而用于下面的反應(yīng)中。ms(m/z)328.2(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：8.18(s,1h),8.09(br.d,1h),7.02(d,j＝7.6hz,1h),4.38-4.48(m,1h),3.37-3.54(m,2h),3.12(s,3h),1.38(s,9h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備41(s)-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-3-氨基-7-溴-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(800mg,3.14mmol)的dcm(20ml)混合物中加入net3(0.656ml,4.70mmol)和boc2o(0.764ml,3.29mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時，然后用h2o(20ml)稀釋。將有機層分離并濃縮。將生成的殘余物通過iscocombiflash(20％-80％etoac/己烷；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到為白色固體的所需產(chǎn)物(900mg,81％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3)δppm9.21(s,1h),7.32(d,j＝2.0hz,1h),7.24(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),6.83(d,j＝8.3hz,4h),5.68(d,j＝7.8hz,1h),4.17-4.31(m,1h),2.76-2.95(m,1h),2.52-2.68(m,2h),1.94-2.01(m,1h),1.39(s,9h)；ms(m/z)：355(m+h+)。制備42(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯將(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.563mmol)、氰化鋅(99mg,0.845mmol)、pd2dba3(258mg,0.282mmol)和s-phos(277mg,0.676mmol)在5ml微波管中混合。將該管用n2吹掃3次，然后加入2ml的dmf。將反應(yīng)混合物使用emrysoptimizer(150w,吸收正常,120℃,20分鐘)微波處理。然后將混合物過濾，并將濾液濃縮。將殘余物通過iscocombiflash(20％-50％etoac/己烷；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為褐色油狀物。將該油狀物冷凍干燥，得到淡黃色固體(146mg,86％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3)δ.ppm9.18(s,1h),7.47-7.59(m,2h),7.13(d,j＝8.1hz,1h),5.50(d,j＝7.8hz,1h),4.26(dt,j＝11.4,7.7hz,1h),2.84-3.00(m,1h),2.62-2.79(m,2h),1.98-2.12(m,1h),1.41(s,9h)；ms(m/z)：302(m+h+)。制備433-氨基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-7-甲腈向(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg,0.234mmol)的dcm(5ml)混合物中加入hcl(4n的二噁烷溶液)(0.31ml,1.23mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。然后將該混合物濃縮并干燥。將該粗物質(zhì)不需純化用于下面的步驟(47mg,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：202(m+h+)。制備44(s)-(2-氧代-7-(1h-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯將(s)-(7-氰基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.332mmol)溶于dmf(2ml)中，然后加入疊氮化鈉(64.9mg,0.999mmol)和氯化銨(53.8mg,1.006mmol)。將混合物在120℃保持16小時。將混合物過濾，然后將濾液濃縮，并將殘余物通過iscocombiflash(2％-10％meoh/ch2cl2,10％net3的meoh溶液；12gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(114mg,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：345(m+h+)。制備45(s)-3-氨基-7-(1h-四唑-5-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮將(s)-(2-氧代-7-(1h-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(114mg,0.332mmol)溶于dcm(2ml)中，然后加入hcl(4n的二噁烷溶液,0.83ml)。將混合物在室溫保持2小時。將反應(yīng)混合物濃縮，得到灰白色固體。ms(m/z)：245(m+h+)。制備46(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向3-氨基-7-溴-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(1.7g,6.66mmol)的dcm(50ml)混合物中加入net3(1.393ml,10.00mmol)和boc2o(1.625ml,7.00mmol)。將混合物在室溫保持1小時。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，并將有機層分離，在高真空下濃縮并干燥16小時。將該粗物質(zhì)不需進一步純化用于下面的步驟(2.36g,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：355(m+h+)。制備47(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向碳酸銫(3.04g,9.33mmol)和(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(2.36g,6.66mmol)在1mldmf和thf(50ml)混合溶液中的混合物中加入碘甲烷(0.500ml,8.00mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫保持20小時。然后將該混合物過濾，并將濾液濃縮。將殘余物通過iscocombiflash(10％-50％etoac/己烷；330gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(1.6g,65％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3)δppm7.44(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),7.37(d,j＝2.3hz,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),5.47(d,j＝7.6hz,1h),4.23(dt,j＝11.5,7.5hz,1h),3.39(s,3h),2.73-2.91(m,1h),2.49-2.65(m,2h),1.87-2.03(m,1h),1.42(s,9h)；ms(m/z)：369(m+h+)。制備48(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜-3-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯-d1將(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg,0.217mmol)溶于50mlthf中，然后冷卻至-78℃。在-78℃滴加正丁基鋰(2.5m的己烷溶液)(0.217ml,0.542mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃保持30分鐘，然后通過meod淬滅。將混合物通過飽和的nahco3(aq)洗滌。將有機層分離并通過iscocombiflash(20％-80％etoac/己烷；12gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(64mg,100％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.41(s,9h)1.95(dd,j＝7.45,3.92hz,1h)2.51-2.68(m,2h)2.73-2.98(m,1h)3.41(s,3h)4.19-4.34(m,1h)5.37-5.64(m,1h)7.11-7.24(m,2h)7.23-7.38(m,1h)；ms(m/z)：292(m+h+)。制備493-氨基-1-甲基-1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜-2-酮-d1將(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜-3-基)氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯-d1(64mg)溶于2mldcm中，然后滴加0.54mlhcl(4n的二噁烷溶液)。將反應(yīng)混合物在室溫保持4小時。然后將該混合物濃縮，并將粗物質(zhì)不需進一步純化用于下一步驟(35mg,84％產(chǎn)率)。ms(m/z)：192(m+h+)。制備503-氨基-1-甲基-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜-2-酮將(7-溴-1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(100mg,0.271mmol)溶于50mlthf中，然后冷卻至-78℃。在-78℃滴加正丁基鋰(2.5m的己烷溶液,0.271ml,0.677mmol)。將該混合物在-78℃保持30分鐘，然后在-78℃滴加2,2,2-三氟乙酸乙酯(0.129ml,1.083mmol)。添加后該混合物變成無色溶液。將該混合物在-78℃保持1小時，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)混合物通過meoh淬滅，然后通過飽和的nh4cl(aq)洗滌。將有機層分離并濃縮。將殘余物通過iscocombiflash(20％-80％etoac/己烷；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為黃色油狀物(24mg,23％產(chǎn)率)。ms(m/z)：404(m+h+)。將[1-甲基-2-氧代-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)-2,3,4,5-四氫-1h-1-苯并氮雜-3-基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯(125mg,0.324mmol)溶于dcm(2ml)中，然后加入hcl(4n的二噁烷溶液)(0.809ml,3.24mmol)。將該黃色溶液在室溫保持16小時。然后將該溶液濃縮，得到3-氨基-1-甲基-7-(2,2,2-三氟-1,1-二羥基乙基)-1,3,4,5-四氫-2h-1-苯并氮雜-2-酮，為黃色油狀物(92mg,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：304(m+h+)。制備51(s)-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯將(s)-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(200mg,0.563mmol)、雙(頻那醇合)二硼烷(157mg,0.619mmol)、pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(46.0mg,0.056mmol)和乙酸鉀(182mg,1.858mmol)在1,4-二噁烷(2ml)中混合。將反應(yīng)混合物置于emrysoptimizer(150w,吸收正常,120℃,10分鐘)中。然后將反應(yīng)混合物在h2o和dcm之間分配。將有機層用鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥，并濃縮，得到褐色殘余物。將該殘余物通過iscocombiflash(10％-80％etoac/己烷；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為白色固體(82mg,36％產(chǎn)率)。ms(m/z)：402(m+h+)。制備52(s)-3-氨基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮將(s)-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(82mg,0.205mmol)溶于2mldcm中，然后滴加hcl(4n的二噁烷溶液,1.408ml,5.63mmol)。將該反應(yīng)溶液在室溫保持16小時。然后將該溶液濃縮成黃色油狀物(62mg,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：302(m+h+)。制備53(s)-5-芐基-n-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺在室溫，向磁力攪拌的5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸(41.7mg,0.205mmol)的5mldcm溶液中加入4-甲基嗎啉(66.4mg,0.657mmol)和hatu(94mg,0.246mmol)。將(s)-3-氨基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(62mg,0.205mmol)在2mldcm中的溶液加入到該混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫保持16小時。然后將該粗的混合物通過iscocombiflash(20％-50％etoac/己烷；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為黃色固體(65mg,65％產(chǎn)率)。ms(m/z)：488(m+h+)。制備54(s)-3-氨基-8-羥基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮將(s)-(8-甲氧基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(300mg,0.973mmol)溶于dcm(15ml)中，并在冰/鹽水浴中冷卻。然后加入三溴化硼(2.92ml,2.92mmol)，并將該反應(yīng)混合物攪拌冷卻10分鐘。除去冰浴，并在室溫攪拌60分鐘。加入另外2.0mlbbr3，并攪拌45分鐘，然后加入另外2mlbbr3，并攪拌另外20分鐘。將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，用5ml飽和的nahco3淬滅，并劇烈攪拌5分鐘。該水溶液的ph為～7-8。分離各層，并將水層用10％meoh/dcm萃取：兩個有機相都含有雜質(zhì)，水相含有大多數(shù)的產(chǎn)物。濃縮水相，得到2.4g粗的固體(含有無機鹽)。將其用于下面的步驟中。ms(m/z)195.0(m+h+)。制備55(s)-3-氨基-5-甲基-7-(1h-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮將(s)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮(50.5mg,0.186mmol)、(1h-吡唑-3-基)硼酸(31.3mg,0.279mmol)、碳酸鈉(59.2mg,0.559mmol)和pd(pph3)4(21.53mg,0.019mmol)在dme(2ml)和水(0.7ml)中混合，并將該反應(yīng)混合物在85℃在油浴中加熱3小時。2小時后，加入更多的pd(pph3)4(15mg)和硼酸(15mg)。在油浴中3小時后，將該反應(yīng)混合物置于120℃微波中15分鐘。將該反應(yīng)混合物在10％meoh/dcm和水之間分配。濃縮有機物，并通過biotage(4g硅膠柱；0.5-5％meoh/dcm(添加nh4oh),15分鐘)純化，得到30mg淡黃色油狀物，60％產(chǎn)率。1hnmr(dmso-d6)δ：7.79(m,2h),7.66(m,1h),7.19(m,1h),6.76(m,1h),4.27(m,1h),4.00(m,1h),3.65(m,1h),3.35(s,3h),1.72(br.s.,2h)；ms(m/z)259.1(m+h+)。制備56(s)-3-氨基-5-甲基-7-(1h-吡唑-1-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮將(s)-3-氨基-7-溴-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮(100mg,0.369mmol)、1h-吡唑(50.2mg,0.738mmol)和碳酸鉀(153mg,1.107mmol)加入到1,4-二噁烷(2.0ml)中，并在氮氣下將混合物除氣10分鐘。然后加入碘化亞銅(i)(35.1mg,0.184mmol)和n1,n2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.020ml,0.184mmol)，并將混合物于100℃加熱3天。冷卻至室溫，用水和10％meoh/dcm稀釋，并分離各層。濃縮有機物，并通過biotage(12g硅膠柱；0.5-3％meoh/dcm(添加nh4oh),15分鐘；3-4.5％,3分鐘；4.5％5分鐘)純化，得到18mg淡褐色固體，19％產(chǎn)率。1hnmr(dmso-d6)δ：8.54(d,j＝2.5hz,1h),7.85(d,j＝2.5hz,1h),7.76(d,j＝1.5hz,1h),7.69(dd,j＝8.7,2.7hz,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),6.54-6.59(m,1h),4.29(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),4.02(t,j＝10.7hz,1h),3.68(br.s.,1h),3.36(s,3h),1.75(br.s.,2h)；ms(m/z)259.1(m+h+)。制備57(s)-(2-氧代-8-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯將聚合物結(jié)合的pph3(3mmol/g負(fù)載量,2.5eq,330mg)、(s)-(8-羥基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(130mg,0.400mmol)和2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.094ml,0.800mmol)在thf(4ml)中混合。然后加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(184mg,0.800mmol)，并將混合物在室溫攪拌3天。加入0.5eq更多的下面的試劑：聚合物結(jié)合的pph3、偶氮二羧酸二叔丁基酯和2-(吡咯烷-1-基)乙醇，并再攪拌24小時。將該反應(yīng)混合物通過小的硅藻土塞過濾，用10％meoh/dcm清洗。將濾液濃縮，在dcm和6nnaoh之間分配，分離各層。將粗物質(zhì)濃縮，并通過biotage(4g硅膠柱；1-5％meoh/dcm(添加nh4oh),15分鐘)純化，得到74mg白色泡沫狀物質(zhì)，46％產(chǎn)率。1hnmr(dmso-d6)δ：9.64(s,1h),7.15(d,j＝8.3hz,1h),6.97(d,j＝8.3hz,1h),6.70(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),6.57(d,j＝2.5hz,1h),3.96-4.10(m,2h),3.88(dt,j＝11.9,8.3hz,1h),2.77(t,j＝5.9hz,2h),2.54-2.62(m,2h),2.53(m,1h),2.09-2.22(m,2h),1.95-2.07(m,2h),1.62-1.71(m,5h),1.34(s,9h)；ms(m/z)390.3(m+h+)。制備584-丁氧基吡啶-2-甲酸丁酯向4-氯吡啶-2-甲酸(1g,6.35mmol)和丁-1-醇(5.80ml,63.5mmol)的混合物中加入硫酸(0.101ml,1.904mmol)，并于80℃加熱2天。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用1nnaoh溶液中和至ph5-6，然后用etoac萃取(x3)。經(jīng)mgso4干燥后，過濾，并真空蒸發(fā)，將殘余物通過biotage(50g柱,0％至40％etoac的己烷溶液)純化，得到4-丁氧基吡啶-2-甲酸丁酯(765mg,3.04mmol,48.0％產(chǎn)率)。ms(m/z)252.1(m+h+)。1hnmr(cdcl3)δ：8.55(d,j＝6.1hz,1h),7.65(d,j＝2.3hz,1h),6.95(dd,j＝5.7,2.7hz,1h),4.42(t,j＝6.8hz,2h),4.09(t,j＝6.4hz,2h),1.77-1.87(m,4h),1.43-1.57(m,4h),0.97-1.03(m,6h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備592-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙?；?亞肼基)乙酸乙酯將2-(3-氟苯基)乙酰肼(2.90g,17.22mmol)和2-乙氧基-2-亞氨基乙酸乙酯(2.5g,17.22mmol)在乙醇(30ml)中的溶液在氮氣下在室溫攪拌過夜，將生成的懸浮液過濾。將白色固體用etoh洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物2-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙?；?亞肼基)乙酸乙酯(3g,11.23mmol,65.2％產(chǎn)率)，將其不需進一步純化而使用。ms(m/z)268(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備605-(3-氟芐基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯將2-氨基-2-(2-(2-(3-氟苯基)乙?；?亞肼基)乙酸乙酯(3g,11.23mmol)在燒瓶中在預(yù)加熱的油浴中于200℃放置15分鐘。將熔化物冷卻，將生成的固體吸收到meoh(20ml)中，然后蒸發(fā)溶劑。將生成的白色固體懸浮到乙醚(30ml)中，攪拌10分鐘，濾出，用乙醚(40ml)洗滌，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物5-(3-氟芐基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.2g,4.81mmol,42.9％產(chǎn)率)，將其不需進一步純化而使用。ms(m/z)250(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備615-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸向5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(8.29g,35.85mmol)的thf(100ml)溶液中加入氫氧化鋰(2.00g,84mmol)的水(20ml)溶液。將混合物在室溫攪拌20小時。將該反應(yīng)混合物濃縮以除去thf，加入濃hcl直至ph～2，此時沉淀出固體。將懸浮液在冰/水浴中攪拌15分鐘，過濾，用冷水清洗，并真空干燥，得到6.93g(80％產(chǎn)率)的5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸鹽酸鹽。ms(m/z)204(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備621-(3-氟芐基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯向1h-咪唑-4-甲酸乙酯(1g,7.14mmol)、cs2co3(2.56g,7.85mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)(5ml)溶液中加入1-(溴甲基)-3-氟苯(1.349g,7.14mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5小時。lcms顯示該反應(yīng)完成，含有產(chǎn)物。加入150ml的etoac，并用水、鹽水萃取，經(jīng)na2so4干燥。蒸發(fā)所有的溶劑，得到粗產(chǎn)物，為1-(3-氟芐基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(1.7g,6.85mmol,96％產(chǎn)率)。ms(m/z)250(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備631-(3-氟芐基)-1h-咪唑-4-甲酸在n2下，將新鮮制備的氫氧化鋰(34.2ml,68.5mmol)加入到攪拌下的1-(3-氟芐基)-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(1.7g,6.85mmol)在thf(25ml)中的室溫溶液中。然后將該反應(yīng)于室溫攪拌過夜，lcms顯示反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后溶于h2o(10ml)中。滴加2nhcl直至ph＝3。濾出由該反應(yīng)混合物沉淀出來的白色固體，并用冷的h2o洗滌。將該固體真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物1-(3-氟芐基)-1h-咪唑-4-甲酸(1.2g,79.5％)。ms(m/z)221(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備645-(4-氟苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯在氮氣下在0℃，向攪拌下的1-(4-氟苯基)丙-2-酮(25g,164mmol)、草酸二乙酯(28.8g,197mmol)的甲苯(300ml)溶液中加入叔丁醇鉀(23.97g,214mmol)的甲苯(300ml)溶液。將反應(yīng)混合物于0℃攪拌2個多小時，然后在室溫攪拌過夜。lcms顯示該反應(yīng)完成。除去所有的甲苯，將殘余物溶于水中，并中和至ph＝6，并用etoac萃取兩次。將有機相合并，并用鹽水洗滌，并經(jīng)na2so4干燥。除去所有溶劑，得到標(biāo)題化合物，不需進一步純化而使用(32g,77％)。ms(m/z)253(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備655-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯在n2下，將肼(1.095ml,34.9mmol)加入到攪拌下的5-(4-氟苯基)-2,4-二氧代戊酸乙酯(8g,31.7mmol)在乙醇(100ml)中的室溫溶液中。然后將該反應(yīng)混合物加熱至回流(95℃油浴)直至通過hplc監(jiān)測反應(yīng)完成(3h)。將該反應(yīng)混合物濃縮，并通過硅膠色譜法(固體負(fù)載量,isco,0-45％etoac的己烷溶液)純化。合并非常純的級分并濃縮，得到產(chǎn)物5-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(4g,16.11mmol,50.8％產(chǎn)率)。ms(m/z)249(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備665-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸在n2下，將新鮮制備的2mlioh水溶液(64.5ml,129mmol)加入到攪拌下的5-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(4g,16.11mmol)在thf(65ml)中的室溫溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌12小時，lcms顯示70％反應(yīng)完成。加熱至50℃持續(xù)2小時，該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后溶于20mlh2o中。向攪拌下的水溶液中滴加2nhcl直至ph＝4。濾出由該反應(yīng)混合物沉淀出來的白色固體，并用冷的h2o洗滌。將該固體真空干燥過夜(于40℃)，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-(4-氟芐基)-1h-吡唑-3-甲酸(3g,85％)。ms(m/z)221(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：12.59-13.70(m,1h),7.01-7.41(m,4h),6.46(s,1h),3.95(s,2h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備675-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯向3-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(607mg,3.94mmol)的thf(20ml)溶液中加入koh(221mg,3.94mmol)。在室溫攪拌1小時后，反應(yīng)混合物變成懸浮液，然后加入1-(溴甲基)-4-甲基苯(729mg,3.94mmol)，加熱至回流。過夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并濃縮。將殘余物進行biotage(柱：50g/預(yù)濕的5％etoac/hex/洗脫劑：5％至25％etoac,然后保持為25％etoac/hex)純化，得到所需的產(chǎn)物5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(833mg,3.16mmol,80％產(chǎn)率)和區(qū)域異構(gòu)體3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(58mg,0.220mmol,5.59％產(chǎn)率)。5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯：1hnmr(cdcl3)δ：7.13(d,j＝7.1hz,2h),7.03(d,2h),6.62(br.s.,1h),5.36(br.s.,2h),4.42(dd,j＝7.1,1.3hz,2h),2.34(br.s.,3h),2.19(s,3h),1.35-1.50(m,3h)；ms(m/z)259.1(m+h+)。區(qū)域異構(gòu)體3-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯：1hnmr(cdcl3)d：7.05-7.24(m,4h),6.66(br.s.,1h),5.67(br.s.,2h),4.19-4.42(m,2h),2.32(d,j＝3.0hz,6h),1.27-1.40(m,3h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備685-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸在室溫，向5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(830mg,3.21mmol)在thf(3.0ml)和水(3.0ml)中的溶液中加入氫氧化鋰、h2o(539mg,12.85mmol)。在室溫攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物真空濃縮。將該水溶液用水(5ml)稀釋，并用1nhcl(約5.1ml)酸化至ph3-4。將生成的白色固體收集，并在真空干燥箱中干燥，得到5-甲基-1-(4-甲基芐基)-1h-吡唑-3-甲酸(670mg,2.88mmol,90％產(chǎn)率)，為白色固體。ms(m/z)231.1(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)d：12.58(br.s.,1h),7.16(d,j＝7.8hz,2h),7.03(d,j＝7.8hz,2h),6.51(s,1h),5.32(s,2h),2.27(s,3h),2.22(s,3h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備692-芐基-2h-四唑-5-甲酸乙酯在室溫，向2h-四唑-5-甲酸乙酯,鈉鹽(800mg,4.85mmol)的dmf(8ml)溶液中加入(溴甲基)苯(1.151ml,9.69mmol)。在室溫攪拌48小時后，將et3n(1.013ml,7.27mmol)加入到反應(yīng)混合物中，然后攪拌過夜。加入水后，將反應(yīng)混合物用etoac萃取。將合并的有機溶液用水和鹽水洗滌，經(jīng)mgso4干燥。過濾并濃縮后，將殘余物進行biotage(50g硅膠柱；洗脫劑：5％至15％etoac,然后保持15％etoac/hex)處理，得到2-芐基-2h-四唑-5-甲酸乙酯(342mg,1.473mmol,30.4％產(chǎn)率,未優(yōu)化)，為主要產(chǎn)物：ms(m/z)233.1(m+h+)；1hnmr(dmso-d6)d：7.36-7.46(m,5h),6.05(s,2h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,3h)。獲得區(qū)域異構(gòu)體1-芐基-1h-四唑-5-甲酸乙酯(87mg,0.375mmol,7.73％產(chǎn)率)，為次要產(chǎn)物：1hnmr(dmso-d6)d：7.29-7.43(m,5h),5.92(s,2h),4.44(q,j＝7.1hz,2h),1.33(t,3h)(注意：還獲得兩種產(chǎn)物的一些混合物)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備702-芐基-2h-四唑-5-甲酸向2-芐基-2h-四唑-5-甲酸乙酯(338mg,1.455mmol)的thf(3ml)和水(3.00ml)溶液中加入lioh(183mg,4.37mmol)。在室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余的水溶液用1nhcl(大約ph～2-3)酸化。沉淀出少量的白色固體。收集固體后，將該水溶液置于通風(fēng)櫥中，緩慢蒸發(fā)水。獲得另外的白色固體(按照該步驟再進行兩次。注意：在水中仍檢測出一些產(chǎn)物)。將合并的固體在50℃于真空干燥箱中干燥，得到2-芐基-2h-四唑-5-甲酸(167.4mg,0.820mmol,56.3％產(chǎn)率)，為白色固體。ms(m/z)205.0(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)δ：14.30(br.s.,1h),7.33-7.49(m,5h),6.03(s,2h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備715-(二氟(苯基)甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯將5-苯甲?；悋f唑-3-甲酸乙酯(630mg,2.57mmol)溶于2ml二氯乙烷(dce)中，然后在0℃滴加dast(0.944ml,7.71mmol)在2mldce中的溶液。將反應(yīng)混合物在50℃下保持16小時，然后將混合物濃縮。將生成的褐色殘余物通過iscocombiflash(10％-30％etoac/己烷；80giscoredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為黃色油狀物(207mg,31％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3)δppm7.56-7.64(m,2h),7.45-7.56(m,3h),6.87(s,1h),4.45(q,j＝7.2hz,4h),1.41(t,j＝7.1hz,3h)；ms(m/z)：268(m+h+)。制備725-(二氟(苯基)甲基)異噁唑-3-甲酸將5-(二氟(苯基)甲基)異噁唑-3-甲酸乙酯(207mg,0.775mmol)溶于2ml的thf中，然后加入氫氧化鋰一水合物(48.8mg,1.162mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫保持16小時。將反應(yīng)混合物通過滴加4nhcl/二噁烷中和。然后將該混合物過濾，并將濾液濃縮成黃色油狀物(185mg,100％產(chǎn)率)。ms(m/z)：240(m+h+)。制備735-(羥基(苯基)甲基)異噁唑-3-甲酸將5-苯甲?；悋f唑-3-甲酸乙酯(400mg,1.631mmol)溶于5mlmeoh中，然后在0℃加入nabh4(93mg,2.447mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫保持16小時。將混合物濃縮，然后在飽和的nahco3(aq)和dcm之間分配。將有機層濃縮，并溶于1mlthf中。將lioh(1.2ml,50mg/ml溶液)水溶液加入到該thf溶液中。將混合物在室溫保持16小時。將hcl(0.8ml,4n的二噁烷溶液)溶液加入到該混合物中。將有機層分離并濃縮，得到黃色油狀物(190mg,53％產(chǎn)率)。1hnmr(dmso-d6)δppm7.26-7.54(m,6h),6.50(s,2h),5.91(s,1h)；ms(m/z)：220(m+h+)。制備745-芐基異噁唑-3-甲酸乙酯將2-氯-2-(羥基亞氨基)乙酸乙酯(39.1g,258mmol)溶液分配到丙-2-炔-1-基苯(10g,86mmol)和三乙胺(29.4ml,430mmol)的ch3cn(300ml)溶液中。在80℃靜置過夜后，真空除去所述溶劑。將粗物質(zhì)溶于etoac(200ml)中，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)、水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機相分離并經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到5-芐基異噁唑-3-甲酸乙酯(6g,25.9mmol,30％產(chǎn)率)，為黃色固體。不需進一步純化直接用于下面的步驟。ms(m/z)：232(m+h+)。制備755-芐基異噁唑-3-甲酸將5-芐基異噁唑-3-甲酸乙酯(6g,25.9mmol)溶液分配到氫氧化鈉(2.1ml,78mmol)的甲醇(100ml)和水(10ml)溶液中。在20℃靜置2小時后，真空除去所述溶劑。將殘余物用稀的hcl(20ml)酸化，然后用etoac(50ml)萃取。將有機相用水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。真空蒸發(fā)，得到5-芐基異噁唑-3-甲酸(3.2g,15.31mmol,59.0％產(chǎn)率)，為黃色固體。1hnmr(dmso-d6)δppm14.0(bs,1h),7.2-7.4(m,5h),6.6(s,1h),4.2(s,2h)；ms(m/z)：204(m+h+)。制備76(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮鹽酸鹽向(s)-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(28g,96mmol)的dcm(300ml)溶液中加入4mhcl(71.8ml,287mmol)，將該反應(yīng)混合物在氮氣下在室溫攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)至干，得到粗的化合物，將其用乙醚(200ml)研磨，過濾，并真空干燥，得到(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮鹽酸鹽(22.2g,97mmol,101％產(chǎn)率)，為褐色固體。ms(m/z)：193.20(m+h+)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備775-(4-氯芐基)異噁唑-3-甲酸在冰浴中，用30分鐘的時間，向1-(4-氯苯基)丙-2-酮(10g,59.3mmol)的thf(150ml)溶液中分批加入nah(1.423g,59.3mmol)。在室溫加入草酸二甲酯(7.0g,59.3mmol)，歷時1小時，并將該混合物于25℃攪拌2小時。真空除去溶劑，并將殘余物溶于etoac中，將其用水洗滌。將水相分離，并用etoac萃取。將合并的有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，并真空濃縮，得到5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸甲酯(15g,50.1mmol,84％產(chǎn)率)，為油狀物，將其不需進一步純化用于下面的步驟。ms(m/z)：255/257(m+h+)。向5-(4-氯苯基)-2,4-二氧代戊酸甲酯(5g,19.63mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入羥胺鹽酸鹽(1.364g,19.63mmol)，然后將混合物于78℃攪拌2小時，進行監(jiān)測。真空除去溶劑，并將殘余物溶于etoac中，將其用水洗滌。將水相分離并用etoac萃取。將合并的有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，并真空濃縮，得到為固體的5-(4-氯芐基)異噁唑-3-甲酸甲酯(4.7g,16.81mmol,86％產(chǎn)率)，將其不需進一步純化用于下面的步驟。ms(m/z)：252/254(m+h+)。在冰浴中，向5-(4-氯芐基)異噁唑-3-甲酸甲酯(100mg,0.397mmol)的thf(5ml)溶液中加入naoh(15.89mg,0.397mmol)的水(5ml)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，并將殘余物溶于水中。將該水溶液通過加入1nhcl酸化至ph＝2-3。將放置生成的固體通過過濾收集，并真空干燥，得到純的5-(4-氯芐基)異噁唑-3-甲酸(90mg,0.360mmol,91％產(chǎn)率)，白色固體。ms(m/z)：238/240(m+h+)。制備785-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸在室溫，向1-乙?；?5-甲基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(2g,10.19mmol)和nbs(1.996g,11.21mmol)的ccl4(20ml)混合物中加入過氧苯甲酸酐(0.123g,0.51mmol)，隨后回流5小時。lcms顯示該產(chǎn)物殘留有一些起始物。除去所有溶劑，并將殘余物通過負(fù)載固體的快速色譜法(用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫)純化，得到產(chǎn)物。將級分合并，并除去所有的溶劑，得到粗產(chǎn)物，為1-乙?；?5-(溴甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(1.6g,5.82mmol,57.1％產(chǎn)率)。ms(m/z)232/234(m+h+-乙酰基)在20℃，向n-甲基苯胺(42.9mg,0.4mmol)的dmf(2ml)溶液中加入nah(21.84mg,0.546mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后加入1-乙?；?5-(溴甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.364mmol)，將混合物在室溫攪拌3個多小時。lcms顯示該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)用幾滴水淬滅，并將溶劑除去以干燥。將粗的1-乙酰基-5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(100mg,91％)不需進一步純化用于水解。ms(m/z)260(m+h+-乙?；?。向1-乙?；?5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(110mg,0.365mmol)的thf(2ml)溶液中加入lioh(1.825ml,3.65mmol)的水(1.0ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時，然后加熱到50℃并持續(xù)4小時，此時lcms顯示水解完成。冷卻至0℃，并加入1nhcl直至ph＝2。將生成的固體過濾并真空干燥。將5-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1h-吡唑-3-甲酸(80mg,95％)不需進一步純化而使用。ms(m/z)＝231(m+h+)制備795-(3-氟芐基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸在n2下，將新鮮制備的lioh(11.03ml,22.07mmol)加入到攪拌下的5-(3-氟芐基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(1.1g,4.41mmol)在thf(10ml)中的室溫溶液中。然后將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時，lcms顯示該反應(yīng)完成。將該反應(yīng)混合物濃縮，然后溶于10.0mlh2o中。滴加2nhcl直至ph＝4。濾出由該反應(yīng)混合物沉淀出來的白色固體，并用冷的h2o洗滌。將該固體真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物5-(3-氟芐基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸(750mg,3.39mmol,77％產(chǎn)率)。ms(m/z)222(m+h+)。制備80(s)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯在氮氣下在室溫，用5分鐘的時間，向nah(72.1mg,1.803mmol)在thf(25ml)中的懸浮液中在攪拌下滴加(s)-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.803mmol)的thf(10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，然后用2分鐘的時間滴加碘甲烷(0.114ml,1.821mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌36小時。將該反應(yīng)用水(40ml)淬滅，并用etoac萃取(3x75ml)。將有機層經(jīng)無水na2so4干燥，并濃縮，得到粗產(chǎn)物(700mg)。將其通過使用25-50％etoac的己烷溶液的硅膠柱純化，得到(s)-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(340mg,1.162mmol,64％產(chǎn)率)，為灰白色固體。ms(m/z)192.15([m-boc]+h+)。制備81(s)-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(167mg,0.602mmol)的dmf(2ml)溶液中加入cs2co3(785mg,2.409mmol)，隨后加入mei(0.113ml,1.807mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌過夜。將溶液用etoac稀釋，并用水和鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥并濃縮。將粗物質(zhì)通過biotage柱(10至60％ea/己烷)純化，得到(s)-(1,5-二甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(123mg,0.403mmol,66.9％產(chǎn)率)。制備82(s)-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯向(s)-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1.803mmol)和碳酸鉀(336mg,2.434mmol)的丙酮(10ml)懸浮液中加入碘甲烷(1.240ml,19.83mmol)。將反應(yīng)混合物密封并使用cem微波操作儀于80℃加熱40分鐘。冷卻后，將反應(yīng)混合物過濾，并減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物(600mg)。將粗品通過硅膠(100-200篩目)快速色譜法(使用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液作為洗脫劑)純化，得到(s)-(1-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b][1,4]二氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(390mg,1.298mmol,72.0％產(chǎn)率)。tlc：30％etoac的己烷溶液；rf：0.35。ms(m/z)290.21(m+h+)。制備832-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑?qū)?-氟苯甲酰肼(18g,117mmol)的1,1,1-三乙氧基乙烷(85ml,467mmol)懸浮液于150℃加熱。在150℃回流24小時后，將該反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后沉淀出固體。用氮氣吹掃2-3分鐘后，將生成的固體用1-2％乙醚的己烷溶液處理。收集并用己烷洗滌固體后，在50℃下真空干燥，得到淡褐色固體的2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(17.80g,99mmol,85％產(chǎn)率)：ms(m/z)179.0(m+h+)；1hnmr(dmso-d6)δ：7.97-8.10(m,2h),7.38-7.51(m,2h),2.58(s,3h)。在0℃，向2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2g,11.23mmol)的濃(發(fā)煙)h2so4(8ml)懸浮液(部分溶解，接近深紅色)中加入硝酸(1.394ml,28.1mmol)(溶液顏色變成橙黃色)。在0℃30分鐘后，將該反應(yīng)溶液倒入到冷水(大約300ml)中。將生成的固體通過過濾收集，并用水洗滌。將淡黃褐色固體在真空干燥箱中于50℃干燥過夜，得到2-(4-氟-3-硝基苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(2.28g,10.22mmol,91％產(chǎn)率)；ms(m/z)224.0(m+h+)；1hnmr(dmso-d6)δ：8.61(dd,j＝7.1,2.3hz,1h),8.38(ddd,j＝8.8,4.3,2.3hz,1h),7.84(dd,j＝11.1,8.8hz,1h),2.62(s,3h)。使用類似于上述的方法合成用于制備標(biāo)題實施例化合物的下面中間體。制備84(s)-3-氨基-5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，雙鹽酸鹽·氯化物將(s)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-8-甲酸乙酯(0.45g,1.235mmol)和無水的肼(0.465ml,14.82mmol)在etoh(5.0ml)中的混合物加熱回流過夜。真空除去溶劑，然后將生成的殘余物懸浮到乙醚中，過濾，并用含有5％乙醇的乙醚洗滌，得到(s)-(8-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(253.0mg,58.5％)；ms(m/z)：351.3(m+h+)。在氮氣下，將(s)-(8-(肼羰基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(253.0mg,0.722mmol)的1,1,1-三乙氧基乙烷(2896μl,15.89mmol)懸浮液加熱至150℃。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。冷卻后，固體產(chǎn)物沉淀，并通過過濾收集，然后用少量的乙醚洗滌，得到(s)-(5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(165.0mg,產(chǎn)率61％)。1hnmr(dmso-d6)d：7.89(dd,j＝8.5,1.9hz,1h),7.66-7.78(m,2h),7.25(d,j＝6.6hz,1h),4.42(br.s.,3h),3.33(br.s.,3h),2.60(s,3h),1.35(s,9h)；ms(m/z)：375.3(m+h+)。向(s)-(5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(165.0mg,0.441mmol)的dcm(3.0ml)溶液中加入4mhcl的1,4-二噁烷溶液(1.653ml,6.61mmol)。將混合物在室溫攪拌1小時。由反應(yīng)混合物沉淀出固體產(chǎn)物，并將其過濾收集，然后用乙醚洗滌，得到(s)-3-氨基-5-甲基-8-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，雙鹽酸鹽·氯化物鹽(150.0mg,89％)。ms(m/z)：275.1(m+h+)。制備852-氨基-2-(2-(2-苯基乙?；?亞肼基)乙酸乙酯向2-苯基乙酰肼(20g,133mmol)的乙醇(75ml)和乙醚(250ml)溶液中加入2-乙氧基-2-亞氨基乙酸乙酯(20g,138mmol)。在室溫攪拌4小時。10分鐘后開始形成沉淀。濾出生成的固體，用乙醚清洗并干燥，得到2-氨基-2-(2-(2-苯基乙?；?亞肼基)乙酸乙酯(27.85g,產(chǎn)率82％)，為白色固體，將其不需進一步純化而使用。ms(m/z)250(m+h+)。制備865-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯將2-氨基-2-(2-(2-苯基乙?；?亞肼基)乙酸乙酯(27.85g,109mmol)懸浮到二甲苯(300ml)中，并使用迪安-斯達克分水器于170℃加熱24小時。最初形成非常粘稠的混合物，隨著反應(yīng)進行變成淡黃色且勻相。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，沉淀出固體。加入乙醚，在冰/水浴中將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘。濾出固體，用乙醚和己烷洗滌并干燥，得到5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(24.67g,95％產(chǎn)率)，為白色固體，將其不需進一步純化而使用。ms(m/z)232(m+h+)。制備87(s)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯用10分鐘的時間，向1,3,5-三氟-2-甲基苯(6.0g,41.1mmol)的硫酸(46.0ml,862mmol)溶液中于-10℃攪拌下滴加硝酸(1.835ml,41.1mmol)的硫酸(15.32ml,287mmol)混合物。將反應(yīng)混合物于-10至15℃攪拌1.5小時，此時tlc表明起始物消耗完了。將反應(yīng)混合物倒入到冰-水(500ml)中，用dcm(250ml)萃取，并將有機層用水(100ml)洗滌，經(jīng)無水na2so4干燥，并濃縮，得到1,3,5-三氟-2-甲基-4-硝基苯(6.9g,31.3mmol,76％產(chǎn)率)，為黃色液體。tlc：20％etoac的己烷溶液；rf：0.65。gcms(m/z)191(m+)。在氮氣下在0℃，用5分鐘的時間，向1,3,5-三氟-2-甲基-4-硝基苯(6.9g,36.1mmol)和nah(2.89g,72.2mmol)的dmf(70ml)溶液中在攪拌下滴加(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-羥基丙酸(7.41g,36.1mmol)的dmf(70ml)溶液。將反應(yīng)混合物于0-25℃攪拌3小時，此時tlc顯示起始物消耗。然后加入0.5mhcl(250ml)，并將水相用etoac(500ml)萃取。將有機層用水(100mlx2)，隨后用鹽水(100ml)洗滌。將有機層經(jīng)無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到粗的(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-4-甲基-2-硝基苯氧基)丙酸(1：1混合物)(12g,32mmol,89％產(chǎn)率)，為黃色膠狀物質(zhì)。將該粗化合物用于下面的步驟。tlc：10％meoh的dcm溶液；rf：0.3。ms(m/z)375(m-h+)。在氮氣下在室溫，用5分鐘的時間，向(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-2-甲基-6-硝基苯氧基)丙酸化合物和(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3,5-二氟-4-甲基-2-硝基苯氧基)丙酸(1：1)(12g,32mmol)的甲醇(250ml)溶液中在攪拌下分批加入鈀/碳(2.55g,2.392mmol)。將這些物質(zhì)在氫氣下在60psi壓力下于25℃攪拌氫化3小時，此時tlc顯示起始物消耗。將反應(yīng)混合物通過硅藻土墊過濾，用過量的甲醇(300ml)洗滌并濃縮，得到粗的(s)-3-(2-氨基-3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸化合物和(s)-3-(2-氨基-3,5-二氟-6-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1：1混合物)(9g,92％回收率)。tlc：10％meoh的dcm溶液；rf：0.4。該化合物不需進一步純化而用于下面的步驟。在氮氣下在20℃，用5分鐘的時間，向(s)-3-(2-氨基-3,5-二氟-4-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸化合物和(s)-3-(2-氨基-3,5-二氟-6-甲基苯氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1：1)(9g,26.0mmol)和diea(6.81ml,39.0mmol)的dmso(90ml)溶液中在攪拌下分批加入hatu(9.88g,26.0mmol)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌20小時，此時tlc顯示起始物消耗。將該反應(yīng)用水(500ml)淬滅，用etoac(300ml)萃取，并將有機層經(jīng)無水na2so4干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。將其通過制備型hplc純化，得到區(qū)域異構(gòu)體(s)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯和(s)-(6,8-二氟-9-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(1.98g,23％)，為淡褐色固體。通過將區(qū)域異構(gòu)體混合物(2.57g,7.8mmol)進行手性hplc(柱：chiralpak-ic(250*30*5.0μ)，流動相：正己烷：ipa(80：20),流速：30ml/min)分離出所需的區(qū)域異構(gòu)體，得到(s)-(6,8-二氟-7-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(710mg,27％回收率)，為灰白色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：9.8(s,1h),7.15(m,1h),6.95(m,1h),4.35(m,3h),3.15(s,3h),1.35(s,9h)。ms(m/z)329(m+h+)。制備887-氯-9-氟-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮在空氣中在室溫，向6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-1(2h)-酮(3.2g,16.11mmol)的乙醇(32ml)和水(16ml)的溶液中在攪拌下一次性加入乙酸鈉(2.64g,32.2mmol)和羥胺鹽酸鹽(2.239g,32.2mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌1小時。將該反應(yīng)通過tlc監(jiān)測，使用20％乙酸乙酯的己烷溶液作為流動相(兩次洗脫)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并加入25ml水。將懸浮液攪拌5分鐘，過濾，用水(10ml)、己烷(10ml)洗滌，并真空干燥，得到淡褐色固體的6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-1(2h)-酮肟(3.35g,15.68mmol,97％產(chǎn)率)，為1：1的順式和反式立體異構(gòu)體的混合物。ms(m/z)214/216(m+h+)。在氮氣下在5℃，用5分鐘的時間，向6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-1(2h)-酮肟(3.2g,14.98mmol)和tea(6.26ml,44.9mmol)的dcm(90ml)溶液中在攪拌下分批加入甲苯磺酰氯(8.57g,44.9mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。反應(yīng)完成后(通過tlc監(jiān)測,20％乙酸乙酯的己烷溶液)，將反應(yīng)混合物用水稀釋，用dcm(2x90ml)萃取。將有機層分離，并用水(2x50ml)洗滌，合并有機相，用鹽水洗滌，經(jīng)無水的硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。將粗物質(zhì)加入到硅膠柱中，并用己烷/etoac洗脫。收集產(chǎn)物級分：將5-6％的etoac洗脫物減壓下濃縮，得到淡褐色固體的6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-1(2h)-酮o-甲苯磺?；?3.0g,6.61mmol,44.1％產(chǎn)率)，為4：1順式和反式立體異構(gòu)體的未指定的混合物。1hnmr(dmso-d6)δ：7.95(m,2h),7.35(m,2h),7.0(m,2h),2.85(m,2h),2.65(m,2h),1.8(m,2h)；ms(m/z)368/370(m+h+)。向6-氯-8-氟-3,4-二氫萘-1(2h)-酮o-甲苯磺酰基肟(3g,8.16mmol)的乙醇(150ml)和水(80ml)溶液中加入乙酸鉀(17.61g,179mmol)。將反應(yīng)混合物于100℃攪拌16小時。反應(yīng)完成后(通過tlc30％乙酸乙酯的己烷溶液監(jiān)測反應(yīng))，將反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)以除去乙醇，將剩余的水層進一步用水(5ml)稀釋，并在5℃冷卻30分鐘。濾出形成的獲得的固體沉淀，用冷水、己烷洗滌，并真空干燥，得到7-氯-9-氟-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(1g,4.16mmol,51.0％產(chǎn)率)，為褐色固體。1hnmr(dmso-d6)δ：9.43(s,1h),7.35(d,1h),7.22(s,1h),2.75(m,2h),2.15(m,4h)；ms(m/z)213/215(m+h+)。實施例1方法a(r)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺向5-芐基異噁唑-3-甲酸(208mg,0.919mmol)的dcm(30ml)溶液中加入n1-((乙基亞氨基)亞甲基)-n3,n3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(129mg,0.674mmol)和1h-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(103mg,0.674mmol)，然后加入4-甲基嗎啉(0.202ml,1.839mmol)。在室溫攪拌5分鐘，然后加入(r)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]硫氮雜-4(5h)-酮，鹽酸鹽(150mg,0.613mmol)。將反應(yīng)混合物于25℃攪拌5小時。lcms顯示為產(chǎn)物，且反應(yīng)完成。除去所有的dcm，并加入200ml的etoac，并將該混合物用水、0.1nhcl水溶液、nahco3水溶液和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，并減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)isco純化(使用0-50％etoac的己烷溶液洗脫)，得到標(biāo)題化合物(r)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。將殘余物用乙醚和己烷研磨。將生成的固體過濾，用己烷洗滌并收集(200mg,83％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝8.96(d,j＝7.8hz,1h),7.67(d,j＝7.3hz,1h),7.59(d,j＝4.0hz,2h),7.44-7.19(m,6h),6.52(s,1h),4.62-4.43(m,1h),4.21(s,2h),3.52(dd,j＝6.8,11.4hz,1h),3.71-3.44(m,1h),3.30(s,3h)。ms(m/z)394(m+h+)。實施例2方法b(r)-5-芐基-n-(5-甲基-1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺在0℃，向(r)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(69mg,0.175mmol)的dcm(15ml)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(101mg,0.438mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，并溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪?2小時。將該反應(yīng)用冷的1n的naoh水溶液淬滅。用dcm萃取后，將合并的有機溶液用2.5％的na2s2o3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)mgso4干燥后，過濾并濃縮，將殘余物進行柱色譜法(isco40g,洗脫劑：5％至50％etoac/hex)處理，得到(r)-5-芐基-n-(5-甲基-1,1-二氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(60mg,0.141mmol,80％產(chǎn)率)，為膠狀物質(zhì)。用dcm和己烷研磨，得到白色固體。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.14(d,j＝7.6hz,1h),8.06-7.90(m,2h),7.81(d,j＝8.1hz,1h),7.64(t,j＝7.6hz,1h),7.49-7.19(m,5h),6.52(s,1h),5.76(s,1h),4.72(dt,j＝7.5,11.2hz,1h),4.22(s,2h),4.14-3.95(m,2h),3.29(s,3h)。ms(m/z)426(m+h+)。實施例3和4方法c5-芐基-n-((1s,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺和5-芐基-n-((1r,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺在0℃，向(r)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(75mg,0.191mmol)的dcm(15ml)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(54.8mg,0.238mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時，并溫?zé)嶂潦覝?，然后在室溫攪?2小時。將該反應(yīng)用冷的1nnaoh水溶液淬滅。用dcm萃取后，將合并的有機溶液用2.5％的na2s2o3水溶液和鹽水洗滌。經(jīng)mgso4干燥后，過濾并濃縮，將殘余物進行柱色譜法(isco40g,洗脫劑：0％至40％，然后60％etoac/hex)處理，得到2種異構(gòu)體5-芐基-n-((1r,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(64mg,0.156mmol,82％產(chǎn)率))和5-芐基-n-((1s,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(14mg,0.034mmol,17.94％產(chǎn)率。5-芐基-n-((1s,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。ms(m/z)410(m+h+)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝9.06(d,j＝7.8hz,1h),7.88-7.75(m,1h),7.73-7.63(m,2h),7.55-7.44(m,1h),7.42-7.20(m,4h),6.54(s,1h),5.76(s,1h),4.73(dt,j＝7.6,11.1hz,1h),4.22(s,2h),3.83(dd,j＝7.5,14.5hz,1h),3.53(dd,j＝11.1,14.4hz,1h),3.25(s,3h)。5-芐基-n-((1r,3r)-5-甲基-1-氧化-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]硫氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。ms(m/z)410(m+h+)。1hnmr(dmso-d6)8.89-9.19(m,1h),7.56-7.86(m,4h),7.22-7.48(m,5h),6.51(s,1h),4.45-4.65(m,2h),4.13-4.35(m,3h),3.30(s,3h)。實施例5方法d3-芐基-n-((s)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃，向(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，鹽酸鹽(100mg,0.437mmol)和et3n(0.152ml,1.093mmol)在thf(4ml)中的懸浮液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(97mg,0.481mmol)。45分鐘后，加入3-芐基哌啶(0.085ml,0.481mmol)和et3n(0.091ml,0.656mmol)，并溫?zé)嶂潦覝亍?小時后，在室溫，將反應(yīng)混合物濃縮，然后用meoh-dmso(2ml,1：1)稀釋。通過具有0.2umptfe膜的acrodisccr25mm注射器式濾器過濾后，將該溶液通過hplc(waters,柱：waterssunfire30x150mm,洗脫劑：乙腈：watertfa50-100％,流速：50ml/min)純化，得到3-芐基-n-((s)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)哌啶-1-甲酰胺(52.2mg,0.123mmol,28.2％產(chǎn)率,未優(yōu)化)，其為非對映異構(gòu)體的混合物。ms(m/z)393.9(m+h+)。使用chiral柱(chiralpakia-h,洗脫劑：共溶劑：ipa,％共溶劑：30％無梯度洗脫,流速＝4ml/min)分離后，獲得兩個非對映異構(gòu)體，在哌啶的c-3位沒有指明絕對立體化學(xué)。異構(gòu)體a(9.9mg)：1hnmr(cdcl3)δ：7.14-7.36(m,9h),5.50(d,j＝6.3hz,1h),4.86(dt,j＝11.1,6.8hz,1h),4.63(dd,j＝9.7,7.5hz,1h),4.16(dd,j＝11.2,9.7hz,1h),3.87(dt,j＝13.1,1.6hz,1h),3.72-3.81(m,1h),3.43(s,3h),2.88(ddd,j＝12.9,11.4,3.2hz,1h),2.52-2.69(m,2h),2.45(dd,j＝13.6,8.1hz,1h),1.65-1.81(m,3h),1.36-1.46(m,1h),1.06-1.18(m,1h)。ms(m/z)393.9(m+h+)。異構(gòu)體b(13.9mg)：1hnmr(cdcl3)δ：7.09-7.73(m,9h),5.51(br.s.,1h),4.79-4.92(m,1h),4.59-4.70(m,1h),4.10-4.20(m,1h),3.89(m,1h),3.77(m,1h),3.42(s,3h),2.77-2.93(m,1h),2.40-2.67(m,3h),1.63-1.81(m,3h),1.38-1.49(m,1h),1.06-1.20(m,1h)。ms(m/z)393.9(m+h+)。實施例6方法e(s)-5-芐基-n-(8-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺將聚合物結(jié)合的pph3(1.6mmol/g負(fù)載量,2.5eq,268mg)、(s)-5-芐基-n-(8-羥基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(65mg,0.171mmol)和2-甲氧基乙醇(0.027ml,0.343mmol)在thf(3ml)中合并。然后加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(79mg,0.343mmol)，并在室溫攪拌混合物20小時。加入tfa(0.066ml,0.857mmol)，將混合物攪拌1小時。將該反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，用10％meoh/dcm清洗并濃縮。將粗品在dcm和飽和的nahco3水溶液之間分配，分離各層。將有機層濃縮，通過快速色譜法biotage(4g硅膠柱；0.5-3％meoh/dcm(添加nh4oh),15分鐘)純化，得到37mg白色泡沫狀物質(zhì)，48％產(chǎn)率。1hnmr(dmso-d6)δ：9.92(s,1h),8.77(d,j＝8.1hz,1h),7.25-7.40(m,5h),7.02(d,j＝8.8hz,1h),6.70-6.79(m,2h),6.57(s,1h),4.80(dt,j＝10.8,7.4hz,1h),4.50(t,j＝10.6hz,1h),4.41(dd,j＝10.5,6.7hz,1h),4.23(s,2h),4.01-4.13(m,2h),3.60-3.68(m,2h),3.30(s,3h)；ms(m/z)438.3(m+h+)。實施例75-芐基-n-(1-羥基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺將(2,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸芐基酯(400mg,1.233mmol)溶于10ml的thf中，然后加入cs2co3(1.0g,3.08mmol)，隨后加入碘甲烷(0.116ml,1.850mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫保持16小時。然后將該混合物過濾。將濾液濃縮，然后通過iscocombiflash(15％-80％etoac/己烷；40giscoredisep柱)純化。將含產(chǎn)物的級分合并并濃縮，得到黃色油狀的(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸芐基酯(290mg,70％產(chǎn)率)。1hnmr(cdcl3)dppm7.53-7.72(m,2h),7.26-7.44(m,6h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),6.14(d,j＝6.6hz,1h),5.02-5.18(m,2h),4.95(ddd,j＝12.6,6.6,4.0hz,1h),3.38(s,3h),3.33(dd,1h),2.94(dd,j＝19.3,12.8hz,1h)；ms(m/z)：339(m+h+)。將(1-甲基-2,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸芐基酯(290mg,0.857mmol)溶于乙醇(20ml)中。加入鈀/碳(10wt％負(fù)載量,91mg,0.857mmol)。在氫氣球下，將反應(yīng)混合物在室溫保持3小時。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液濃縮成黃色油狀物，然后其在高真空下靜置16小時后變成白色固體，得到3-氨基-1-甲基-3,4-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2,5-二酮(158mg,90％產(chǎn)率)。1hnmr(meoh-d4)dppm7.60-7.88(m,2h),7.23-7.59(m,2h),4.50-4.72(m,1h),3.43(s,3h),3.11-3.38(m,1h),2.08-2.31(m,1h)；ms(m/z)：205(m+h+)。將5-芐基異噁唑-3-甲酸(29.8mg,0.147mmol)溶于dcm(2ml)中，然后加入n-羥基苯并三唑(24.75mg,0.162mmol)和edc(31.0mg,0.162mmol)。將混合物在室溫保持10分鐘。然后加入n-甲基嗎啉(0.057ml,0.514mmol)和3-氨基-5-甲基-2,3-二氫-1h-苯并[b]氮雜-1,4(5h)-二酮(30mg,0.147mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫保持16小時。然后將該混合物濃縮，并將殘余物通過iscocombiflash(10％-50％etoac/己烷；24giscoredisep柱)純化。將含產(chǎn)物的級分合并并濃縮，得到澄清油狀的5-芐基-n-(5-甲基-1,4-二氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺，其在高真空下靜置16小時后變成白色固體(42mg,73％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)dppm3.00(dd,j＝19.33,12.76hz,1h)3.39-3.48(m,4h)4.13(s,2h)5.26(ddd,j＝12.76,6.44,3.79hz,1h)6.35(s,1h)7.19-7.43(m,7h)7.55-7.72(m,2h)7.99(d,j＝6.57hz,1h)；ms(m/z)：390(m+h+)。將5-芐基-n-(5-甲基-1,4-二氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(20mg,0.051mmol)溶于2mlmeoh中，然后在室溫加入nabh4(2.91mg,0.077mmol)。將混合物在室溫保持16小時。然后將該混合物濃縮，在飽和的nahco3(aq)和dcm之間分配。將有機層濃縮，并將殘余物通過iscocombiflash(1％-10％meoh/ch2cl2,10％net3的meoh溶液；4gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到澄清油狀的5-芐基-n-(1-羥基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(14mg,70％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm2.34(d,j＝4.55hz,1h)2.44(ddd,j＝12.13,10.86,7.58hz,1h)2.67(td,j＝11.68,8.21hz,1h)3.43(s,3h)4.12(s,2h)4.51(dt,j＝10.48,7.89hz,1h)5.06(t,j＝3.66hz,1h)6.32(s,1h)7.13-7.45(m,8h)7.67(dd,j＝6.69,2.15hz,1h)7.81(d,j＝7.07hz,1h)；ms(m/z)：392(m+h+)。實施例8(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-7-(1h-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺步驟1：(s)-5-芐基-n-(7-(1-(2-氰基乙基)-1h-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-n-(2-氰基乙基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酰胺(69.0mg,0.146mmol)和吡啶(0.071ml,0.874mmol)的dcm(2.0ml)溶液中加入五氯化磷(45.5mg,0.219mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流并持續(xù)3.0小時，然后加入另外的0.25eqpcl5。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入tmsn3(0.110ml,0.831mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。在20小時，將另外的4.0當(dāng)量的tms-n3和3.0當(dāng)量的吡啶加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物小心地用幾滴飽和的nahco3水溶液、且5分鐘后隨后用過量的nahco3淬滅。將混合物攪拌15分鐘。將有機相分離，并用10％檸檬酸水溶液和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾，并真空濃縮。將殘余物通過fcc(etoac-hex：50-70％)純化。ms(m/z)499.3(m+h+)。步驟2：(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-7-(1h-四唑-5-基)-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。向(s)-5-芐基-n-(7-(1-(2-氰基乙基)-1h-四唑-5-基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(42.0mg,0.084mmol)的thf(2.0ml)溶液中加入2.0mnaoh(0.051ml,0.101mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后用冷的1nhcl淬滅，并用etoac萃取。將有機相用鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾然后真空濃縮。將獲得的固體產(chǎn)物不需進一步純化而使用(36.0mg,96％)。1hnmr(dmso-d6)δ：8.92(d,j＝8.1hz,1h),8.12(d,j＝2.0hz,1h),7.94(dd,j＝8.3,2.3hz,1h),7.46(d,j＝8.3hz,1h),7.25-7.39(m,6h),6.55(s,1h),4.87-4.96(m,1h),4.67(dd,j＝11.6,10.1hz,1h),4.49(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),4.22(s,2h),3.39(s,3h)。ms(m/z)446.3(m+h+)。實施例9(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-n-(甲基磺酰基)-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酰胺用1分鐘的時間，向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸(60.0mg,0.142mmol)在dcm(2.0ml)中的懸浮液中滴加1-氯-n,n,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(22.83mg,0.171mmol)的dcm(0.10ml)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時，成為勻相溶液。將該混合物滴加到甲磺酰胺(54.2mg,0.570mmol)、tea(0.079ml,0.570mmol)和dmap(1.044mg,8.54μmol)在1.0mldcm中的混合物中，在室溫繼續(xù)攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用10％檸檬酸水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物通過fcc[meoh-dcm：0-4.0％]純化，得到所需的產(chǎn)物(26.0mg,36.6％)。1hnmr(dmso-d6)δ：8.82(d,j＝8.1hz,1h),7.95(d,j＝1.8hz,1h),7.83(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.25-7.38(m,6h),7.20(d,j＝8.1hz,1h),6.56(s,1h),4.84(dt,j＝11.6,7.8hz,1h),4.59(dd,j＝11.7,10.0hz,1h),4.42(dd,j＝9.7,7.7hz,1h),4.22(s,2h),3.32(br.s.,3h),2.95(s,3h)。ms(m/z)499.1(m+h+)。實施例10方法f(s)-5-芐基-n-(7-氟-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺向5-芐基異噁唑-3-甲酸(79mg,0.390mmol)和diea(0.186ml,1.064mmol)的dmso(1ml)溶液中一次性加入hatu(135mg,0.355mmol)。在室溫攪拌5分鐘后，將(s)-3-氨基-7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，三氟乙酸鹽(110.0mg,0.355mmol)的dmso(1ml)溶液滴加到混合物中。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時。lcms分析表明仍存在起始物。加入另外量的diea(0.20ml)和hatu(0.11g)，并將該反應(yīng)混合物攪拌2小時。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后用水(3x)、nh4cl和鹽水洗滌。在將溶液經(jīng)na2so4干燥后，并真空濃縮，將殘余物通過fcc[etoac/hex：25-60％]純化，得到所需的產(chǎn)物(50mg,37％)。1hnmr(dmso-d6)δ：10.21(s,1h),8.88(d,j＝8.1hz,1h),7.25-7.40(m,5h),7.17(dd,j＝8.6,5.6hz,1h),6.92-7.00(m,2h),6.55-6.59(m,1h),4.83(dt,j＝10.5,7.5hz,1h),4.38-4.53(m,2h),4.23(s,2h)。ms(m/z)382.9(m+h+)。實施例11方法g(s)-5-芐基-n-(7-(3-異丙基脲基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)異噁唑-3-甲酰胺在0℃，向(s)-n-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-芐基異噁唑-3-甲酰胺(50.0mg,0.112mmol)的dmf(0.50ml)溶液中加入2-異氰酸基丙烷(0.023ml,0.235mmol)。2天后，加入另外的2-異氰酸基丙烷(0.023ml,0.235mmol)，并將該反應(yīng)繼續(xù)。將反應(yīng)混合物用etoac稀釋，然后將其依次用飽和的nh4cl水溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)na2so4干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物通過fcc[etoac/hex-45-80％]純化。1hnmr(dmso-d6)δ：8.83(d,j＝8.3hz,1h),8.44(s,1h),7.57(d,j＝2.5hz,1h),7.25-7.38(m,5h),7.12-7.16(m,1h),7.05-7.09(m,1h),6.55(s,1h),6.06(d,j＝7.6hz,1h),4.83(dt,j＝11.4,8.1hz,1h),4.46-4.53(m,1h),4.33(dd,j＝9.9,7.8hz,1h),4.22(s,2h),3.71-3.81(m,1h),3.26(s,3h),1.11(s,3h),1.09(s,3h)。ms(m/z)478.2(m+h+)。實施例12方法h(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮，鹽酸鹽(4.00g,16.97mmol)、5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸，鹽酸鹽(4.97g,18.66mmol)和diea(10.37ml,59.4mmol)在異丙醇(150ml)中劇烈攪拌10分鐘，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(t3p)(50重量％，在etoac中)(15.15ml,25.5mmol)。將混合物在室溫攪拌10分鐘，然后用水淬滅，并濃縮以除去異丙醇。將生成的粗物質(zhì)溶于etoac中，并用1mhcl、飽和的nahco3水溶液和鹽水洗滌。將有機物濃縮，通過柱色譜法(220g硅膠柱；20-90％etoac/己烷,15分鐘；90％,15分鐘)純化，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色泡沫狀物質(zhì)(5.37g,83％)。1hnmr(meoh-d4)δ：7.40-7.45(m,1h),7.21-7.35(m,8h),5.01(dd,j＝11.6,7.6hz,1h),4.60(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),4.41(dd,j＝11.4,9.9hz,1h),4.17(s,2h),3.41(s,3h)；ms(m/z)378.3(m+h+)。另外的制備方法：在15℃，向(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮鹽酸鹽(100g,437mmol)、5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸鹽酸鹽(110g,459mmol)的dcm(2.5l)溶液中加入dipea(0.267l,1531mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在15℃緩慢地加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物≥50wt.％的乙酸乙酯(0.390l,656mmol)溶液。在室溫攪拌60分鐘后，lcms顯示該反應(yīng)完成，此后將其用水淬滅，在dcm之間分配，并用0.5nhcl水溶液(2l)、飽和的nahco3水溶液(2l)、鹽水(2l)和水(2l)洗滌。將有機相分離，加入活性炭(100g)和硫酸鈉(200g)。將深色溶液振蕩1小時，隨后過濾。然后，將濾液減壓下濃縮，得到黃褐色泡沫狀的產(chǎn)物(120g)。將產(chǎn)物在高真空下于50℃干燥16小時。1hnmr顯示存在4-5％wt的乙酸乙酯。將樣品溶于etoh(650ml)中，攪拌30分鐘，隨后使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(水浴t＝45℃)除去溶劑。將產(chǎn)物在高真空下于室溫干燥16h(118g,72％產(chǎn)率)。將產(chǎn)物進一步在高真空下于50℃干燥5小時。1hnmr顯示有<1％的etoh并且沒有乙酸乙酯。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm4.12(s,2h),4.31-4.51(m,1h),4.60(t,j＝10.36hz,1h),4.83(dt,j＝11.31,7.86hz,1h),7.12-7.42(m,8h),7.42-7.65(m,1h),8.45(br.s.,1h),14.41(br.s.,1h)。ms(m/z)378(m+h+)。結(jié)晶：在60℃，將(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(100mg)溶于0.9ml甲苯和0.1ml甲基環(huán)己烷中，然后于室溫(20℃)迅速攪拌4天。4天后，回收灰白色固體(76mg,76％回收率)。該物質(zhì)的粉末x-射線衍射(pxrd)圖示于圖7中，并且相應(yīng)的衍射數(shù)據(jù)提供在表1中。pxrd分析使用裝配有銅陽極x-射線管、程序可控的裂縫和裝有鎳濾光器的x’celerator檢測器的pananalyticalx’pertpro衍射儀進行。發(fā)生器電壓和電流分別設(shè)定為45kv和40ma以在2-40°2θ范圍內(nèi)生成銅kα射線粉末衍射圖。將試驗樣品使用瑪瑙研缽和研杵輕輕研磨，并將生成的細(xì)粉裝到硅零背景板上。表1.衍射角(°2θ)5.708.4611.4616.3617.1019.8221.6322.0323.1123.7524.3524.94實施例13方法i(s)-5-芐基-n-(2-氧代-7-(1h-吡唑-3-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將(s)-5-芐基-n-(7-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(60mg,0.136mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-1h-吡唑-1-甲酸叔丁基酯(40.1mg,0.136mmol)、pd(pph3)4(29.8mg,0.026mmol)和k2co3(107mg,0.775mmol)在1,4-二噁烷(2ml)和水(1ml)中混合。將反應(yīng)混合物置于emrysoptimizer(150w,吸收正常)中，并于130℃微波處理20分鐘。將反應(yīng)混合物過濾，并將濾液濃縮。將殘余物通過反相hplc(waterssunfire30x150mm,26-60％ch3cn：h2o(0.1％tfa),50mg/ml)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，用nahco3中和，然后濃縮，得到為白色固體的所需產(chǎn)物(6mg,11％產(chǎn)率)。1hnmr(dmso-d6)δppm10.05(s,1h),8.31(br.s.,1h),7.77(s,1h),7.65-7.75(m,2h),7.19-7.42(m,5h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.71(d,j＝1.5hz,1h),4.38(dt,j＝11.2,7.9hz,1h),4.12(s,2h),2.66-2.90(m,2h),2.42–2.51(m,1h),2.28(br.s.,1h)；ms(m/z)：428(m+h+)。實施例14(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸向(s)-3-(5-芐基異噁唑-3-甲酰氨基)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-7-甲酸甲酯(332mg,0.762mmol)的thf(6ml)/水(2.0ml)溶液中加入lioh(1.144ml,1.144mmol)的水溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌約2小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋，然后用etoac萃取兩次。將水相酸化成ph～3.0，然后將其用etoac萃取。將后面的有機相經(jīng)na2so4干燥，然后過濾，并真空濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為固體。將該固體在甲苯中溫?zé)?，然后輕輕倒出，得到最終的固體產(chǎn)物，將其直接用于下面的步驟。1hnmr(dmso-d6)δ：13.18(br.s.,1h),8.87(d,j＝8.1hz,1h),7.98(d,j＝2.0hz,1h),7.85(dd,j＝8.3,2.0hz,1h),7.25-7.38(m,6h),6.55(s,1h),4.87(dt,j＝11.8,7.7hz,1h),4.64(dd,j＝11.6,10.1hz,1h),4.46(dd,j＝9.9,7.6hz,1h),4.22(s,2h)。ms(m/z)422.3(m+h+)。實施例15方法j(s)-n-(7-乙酰氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-芐基異噁唑-3-甲酰胺(s)-n-(7-乙酰氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-芐基異噁唑-3-甲酰胺。在0℃，向(s)-n-(7-氨基-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-芐基異噁唑-3-甲酰胺(60.0mg,0.153mmol)的thf(2.0ml)溶液中加入diea(0.061ml,0.352mmol)，然后加入accl(10.87μl,0.153mmol)。將反應(yīng)混合物通過lcms監(jiān)測。在所有的起始物消耗10分鐘后反應(yīng)顯示獲得了所需的質(zhì)量。將反應(yīng)混合物濃縮成固體殘余物。將該固體懸浮到少量的dcm和1ml的25％etoac/hex中。將懸浮液輕輕地溫?zé)?，然后冷卻并過濾收集固體產(chǎn)物。將該固體用乙醚洗滌。收率＝56mg固體粉末；nmr顯示有大量的雜質(zhì)，所以將樣品進行fcc[meoh-dcm：0-3.0％]處理。收率＝18mg。1hnmr(dmso-d6)δ：10.11(s,1h),8.86(d,j＝8.1hz,1h),7.71(d,j＝2.3hz,1h),7.25-7.42(m,6h),7.15(d,j＝8.6hz,1h),6.55(s,1h),4.84(dt,j＝11.6,8.0hz,1h),4.49-4.56(m,1h),4.35(dd,j＝9.9,7.8hz,1h),4.22(s,2h),3.27(s,3h),2.06(s,3h)。ms(m/z)435.3(m+h+)。實施例16方法k(s)-(3-(5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-7-基)硼酸將(s)-5-芐基-n-(2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(65mg,0.133mmol)溶于2mlthf中，然后加入高碘酸鈉(28.5mg,0.133mmol)，隨后加入hcl(1n的h2o溶液,0.041ml,1.334mmol)。將混合物在室溫保持2小時。然后將該混合物濃縮，并將殘余物通過iscocombiflash(2％-10％meoh/ch2cl2,10％net3的meoh溶液；40gredisep柱)純化。將收集的含產(chǎn)物的級分合并，并濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物，然后將其冷凍干燥成白色固體(36mg,67％產(chǎn)率)。1hnmr(400mhz,meod-d4)δppm2.11-2.32(m,1h)2.57-2.74(m,1h)2.74-2.89(m,1h)2.97(td,j＝13.33,7.96hz,1h)4.12-4.22(m,2h)4.49-4.65(m,1h)6.98-7.17(m,1h)7.19-7.43(m,5h)7.51-7.66(m,1h)7.71(br.s.,1h)；ms(m/z)：406(m+h+)。實施例17(s)-(3-(3-芐基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-8-基)硼酸向(s)-3-氨基-8-溴-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(1.0g,3.92mmol)的dcm(30ml)混合物中加入tea(0.820ml,5.88mmol)和boc2o(0.956ml,4.12mmol)。將混合物在室溫攪拌1.5小時，沉淀出固體。加入水，并將該混合物攪拌5分鐘，并將固體過濾并干燥，得到869mg的(s)-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，為淡黃色固體。分離濾液層，并將有機層濃縮成固體。將該固體在乙醚中研磨，過濾并干燥，得到390mg淡黃色固體。產(chǎn)率＝87％。1hnmr(dmso-d6)δ：9.81(s,1h),7.29-7.33(m,1h),7.24(d,j＝8.1hz,1h),7.18(d,j＝1.8hz,1h),7.05(d,j＝8.3hz,1h),3.86(dt,j＝12.0,8.1hz,1h),2.56-2.72(m,2h),2.19(m,1h),2.06(td,j＝12.3,7.3hz,1h),1.34(s,9h)；ms(m/z)355/357(溴裂分模式)(m+h+)。將氮氣鼓泡到(s)-(8-溴-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(385mg,1.084mmol)、乙酸鉀(532mg,5.42mmol)和雙(頻那醇合)二硼烷(330mg,1.301mmol)在1,4-二噁烷(10ml)中的混合物中5分鐘。然后加入pdcl2(dppf)-ch2cl2加合物(89mg,0.108mmol)，并將混合物于95℃加熱2小時。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，并通過硅藻土塞過濾。分離濾液層。將有機物濃縮，通過biotage(10g硅膠柱,10-50％e/h,10分鐘；70％,5分鐘)純化，得到344mg的(s)-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，為黃褐色固體，77％產(chǎn)率。1hnmr(dmso-d6)δ：9.70(s,1h),7.41(d,j＝7.3hz,1h),7.28-7.33(m,2h),7.00(d,j＝8.3hz,1h),3.83(dt,j＝11.9,8.3hz,1h),2.68(m,2h),2.18(m,1h),2.08(m,1h),1.34(s,9h),1.30(s,12h)；ms(m/z)403.4(m+h+)。向(s)-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(70mg,0.174mmol)的dcm(3ml)混合物中加入4.0mhcl的二噁烷溶液(218μl,0.870mmol)。將混合物在室溫攪拌2天，濃縮以除去溶劑，得到(s)-3-芐基-n-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺，將其直接用于下面的步驟。ms(m/z)303.3(m+h+)。將3-芐基-1h-吡唑-5-甲酸(38.7mg,0.191mmol)和hatu(79mg,0.209mmol)在ch3cn(1ml)和dmso(0.3ml)中的溶液攪拌40分鐘。然后將其加入到n-甲基嗎啉(0.067ml,0.609mmol)和(s)-3-氨基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(由前面的步驟獲得)在ch3cn(1ml)中的混合物中。將混合物在室溫攪拌40分鐘。緩慢地加入水(5ml)，同時劇烈攪拌。沉淀出固體，將其攪拌5分鐘，過濾并干燥，得到60mg淡褐色固體，70％產(chǎn)率。1hnmr(meoh-d4)δ：7.58(d,j＝7.3hz,1h),7.46(s,1h),7.27-7.37(m,4h),7.19-7.26(m,4h),6.49(br.s.,1h),4.54(dd,j＝11.6,8.1hz,1h),4.02(s,2h),2.98(td,j＝13.2,8.0hz,1h),2.75-2.83(m,1h),2.61(m,1h),2.16-2.28(m,1h),1.36(s,12h)；ms(m/z)487.5(m+h+)。向(s)-3-芐基-n-(2-氧代-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-1h-吡唑-5-甲酰胺(45mg,0.093mmol)的thf(2ml)溶液中加入聚合物結(jié)合的苯硼酸[5eq,0.46mmol,170mg(假定2.6mmol/g負(fù)載量),2.6-3.2mmol/g負(fù)載量]和濃hcl(0.039ml,0.463mmol)。將混合物在室溫攪拌3天。該反應(yīng)不是很完全，所以加入更多的聚合物結(jié)合的苯硼酸(50mg)，將混合物再攪拌4小時，然后過濾以除去樹脂，并濃縮。加入水(3ml)，形成固體。將該固體過濾，并通過柱色譜法(4g硅膠柱；50-100％乙酸乙酯/己烷，然后10％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到9mg的(s)-(3-(3-芐基-1h-吡唑-5-甲酰氨基)-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-8-基)硼酸，為灰白色固體，33％產(chǎn)率。1hnmr(meoh-d4)δ：7.46(d,j＝7.3hz,1h),7.28-7.36(m,4h),7.21-7.26(m,3h),6.48(br.s.,1h),4.56(dd,j＝11.2,8.0hz,1h),4.03(s,2h),2.92-3.03(m,1h),2.73-2.81(m,1h),2.63(br.s.,1h),2.20(m,1h)；ms(m/z)405.4(m+h+)。使用所述方法，通過使合適的胺與酸偶合制備下列化合物。實施例161(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺制備1：使用方法h，通過合適的胺與酸的偶合制備標(biāo)題化合物。制備2：在15℃，向(s)-3-氨基-4,5-二氫-1h-苯并[b]氮雜-2(3h)-酮(50g,284mmol)、5-芐基-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸(72.1g,355mmol)的二氯甲烷(1500ml)溶液中加入dipea(173ml,993mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，并在15℃緩慢地加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷2,4,6-三氧化物(236ml,397mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。將生成的固體過濾，并將該固體用dcm洗滌。將該固體在50℃真空干燥過夜。為了過濾，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，向粘的殘余物中加入大量冷水并攪拌，收集緩慢沉淀的白色固體，并將固體用水和乙醚洗滌。將該固體在50℃真空干燥3天，得到產(chǎn)物(s)-5-芐基-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(總回收率：102g,282mmol,99％產(chǎn)率)。1hnmr(meoh-d4)δ：7.18-7.48(m,8h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),4.58(m,1h),4.17(s,2h),2.97(m1h),2.77(m,1h),2.67(m,1h),2.23(m,1h)。ms(m/z)362(m+h+)。在0℃，向(s)-5-芐基-n-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(35g,97mmol)的dma(700ml)溶液中加入ncs(14.87g,111mmol)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂羠t，并繼續(xù)攪拌5小時。將第二批ncs(3.88g,29.1mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)攪拌另外24小時。然后加入第三批的ncs(1.293g,9.68mmol)，將溶液于rt再攪拌16小時。然后將該反應(yīng)用冷水淬滅。將白色固體過濾收集，并用水洗滌3次，得到(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(36g,91mmol,94％產(chǎn)率)。將產(chǎn)物進行風(fēng)干過夜。通過將(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(10g,25.3mmol)懸浮在熱的甲醇(500ml)中1小時來進行另外的純化。然后將溶液冷卻至rt，過濾，并將固體用甲醇洗滌2次(75ml)，得到產(chǎn)物(7g,70％產(chǎn)率)。1hnmr(dmso-d6)δ：10.06(s,1h),8.31(br.s.,1h),7.44(d,j＝2.5hz,1h),7.18-7.40(m,7h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),4.32(dt,j＝11.5,7.9hz,1h),4.11(s,2h),2.63-2.80(m,2h),2.37-2.49(m,1h),2.25(br.s.,1h)。ms(m/z)396/398(m+h+)。使用所述方法，通過使合適的胺與酸偶合制備下列化合物。通過所述的氧化方法制備下列化合物。使用所述方法，通過合適的胺的酰化作用或異氰酸酯加成制備下列化合物。使用所述的方法通過suzuki偶合制備下列化合物。使用所述方法，通過使合適的胺與酸偶合制備下列化合物。實施例286使用實施例12中所述的方法，使(s)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜-4(5h)-酮鹽酸鹽(220mg,0.96mmol)與5-(1-苯基乙基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酸鹽酸鹽(256mg,1.0mmol)反應(yīng)，得到n-((s)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-(1-苯基乙基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(330mg,89％產(chǎn)率)，為2種非對映異構(gòu)體的混合物。使用gilsonlc，使用含有0.1％dea的20：80etoac/己烷溶液洗脫實現(xiàn)對2種非對映異構(gòu)體的分離。將2種非對映異構(gòu)體中的每個分離，非對映異構(gòu)體過量>99％，且每個的產(chǎn)率為138mg。n-((s)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-((s)-1-苯基乙基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：1hnmr(dmso-d6)δ：8.46(br.s.,1h),7.51(dd,j＝7.7,1.6hz,1h),7.08-7.45(m,8h),4.84(dd,j＝11.2,8.0hz,1h),4.52-4.72(m,1h),4.25-4.49(m,2h),3.32(s,3h),1.63(d,j＝7.3hz,3h)。ms(m/z)392(m+h+)。n-((s)-5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-5-((r)-1-苯基乙基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺：1hnmr(dmso-d6)δ：8.45(br.s.,1h),7.51(dd,j＝7.7,1.9hz,1h),7.12-7.42(m,9h),4.76-4.94(m,1h),4.53-4.70(m,1h),4.28-4.49(m,2h),3.26-3.42(m,3h),1.63(d,j＝7.3hz,3h)。ms(m/z)392(m+h+)。藥物組合物實施例a使用常規(guī)方法制備片劑，并按照如下配制：實施例b使用常規(guī)方法制備膠囊，并按照如下配制：生物學(xué)試驗：體外生物學(xué)試驗已經(jīng)開發(fā)了一種基于熒光偏振的結(jié)合試驗，通過與熒光標(biāo)記的atp競爭性配體競爭，以定量新的測試化合物對rip1的atp結(jié)合口袋的相互作用。gst-ripk1(1-375)通過桿狀病毒表達系統(tǒng)純化，并以10nm的最終測定濃度使用。熒光標(biāo)記的配體(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氫苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″:5',6']吡喃并[3',2':3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸鹽(如下所述方法制備)以5nm的最終測定濃度使用。酶和配體均在50mmhepesph7.5,10mmnacl,50mmmgcl2,0.5mmdtt和0.02％chaps的溶液中制備。測試化合物在dmso純?nèi)芤褐兄苽?，并?00nl分配至多孔板的各個孔內(nèi)。然后，將濃度為最終測定濃度2倍的5ulgst-ripk1(1-375)加入到測試化合物內(nèi)，室溫培養(yǎng)10分鐘。培養(yǎng)完成后，將濃度為最終測定濃度2倍的5ul熒光標(biāo)記的配體溶液加入到每個反應(yīng)中，在室溫至少培養(yǎng)15分鐘。最后，在能夠測量熒光偏振的儀器上將樣品讀數(shù)。測試化合物的抑制作用以內(nèi)部試驗對照的抑制百分比表示。在濃度響應(yīng)實驗中，利用常規(guī)技術(shù)對標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)進行擬合并確定pic50。pic50取平均值，最少進行2次實驗。按上述方法確定后，實施例1-286化合物的pic50介于大約5.0-9.0之間。例如，在上述方法中，實施例12、91、102、161、163和169化合物對rip1激酶的抑制作用的pic50平均值分別為大約7.6、7.6、7.8、7.9、7.9和7.2。進一步測試表明，這些化合物(實施例161(7.7)和實施例169(7.3))的pic50平均值發(fā)生微小變化。(14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氫苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸鹽的制備，在ar(氣球)下，將2,4,6-三氯嘧啶(alfa,12.25g,66.8mmol)、3-氨基-5-環(huán)丙基-1h-吡唑(fluorochem8.23g,66.8mmol)和三乙胺(11.2ml,80.4mmol)在乙醇(100ml)中的溶液在室溫攪拌16小時。真空除去溶劑，并將粗物質(zhì)溶于乙酸乙酯中。將該溶液用水洗滌并干燥(na2so4)，過濾并蒸發(fā)，得到淺褐色固體。獲得純的產(chǎn)物，由乙腈重結(jié)晶后得到白色結(jié)晶固體。可能獲得第二批的產(chǎn)物。在相同條件下進行兩次操作，29.0g(88％)的2,6-二氯-n-(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺。產(chǎn)物含有～10％乙腈，但可進行下面的步驟。在ar(氣球)下，將(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)-(2,6-二氯-嘧啶-4-基)-胺(25.8g,0.1mol)和4-氨基苯基乙腈(alfa,13.91g,0.11mol)在二異丙基乙胺(alfa,342ml)中的懸浮液于110℃攪拌16小時。將生成的膠狀懸浮液溶于dcm中，用水洗滌并干燥(na2so4)，過濾并濃縮。當(dāng)dcm減至小體積時，將該物質(zhì)靜置，產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。過濾后并用dcm洗滌，形成2-(4-((4-氯-6-((5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈，為淺褐色粉末(10.6g,30.3％)。在ar(氣球)下，將{4-[4-氯-6-(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙腈(1.54g,4.2mmol)和n-(2-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(aldrich,2.20g,12.6mmol,3.0eq)的混合物于115℃加熱16小時。將生成的玻璃狀固體通過柱色譜法(至少25cm深的硅膠,洗脫劑＝dcm→5％meoh的dcm溶液)純化。回收的起始物為第一個從柱上洗脫下來的黃色色帶(洗脫劑～2％meoh的dcm溶液)，當(dāng)?shù)诙€黃色色帶移動通過柱時，產(chǎn)物洗脫出來(洗脫劑～4％meoh的dcm溶液)。一旦紫色的色帶洗脫出來，幾乎所有的產(chǎn)物都洗脫出來了。各級分的tlc分析的良好洗脫劑為1：1etoac/石油醚。產(chǎn)物的最初級分被痕量的具有更高rf的物質(zhì)污染，然而最終的產(chǎn)物級分含有痕量的具有更低rf的物質(zhì)。因此，只合并中間的產(chǎn)物級分。獲得黃色泡沫狀的(3-((2-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-6-((5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.7g,33.0％)。將(3-((2-((4-(氰基甲基)苯基)氨基)-6-((5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(20mg,0.040mmol)溶于冰冷的水(0.1ml)的三氟乙酸(tfa)溶液(1.9ml)中。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并放置總?小時。減壓除去過量的酸，將油性的殘余物用幾批干燥的乙醚研磨。將殘余的固體減壓干燥。ms(m/z)403(m+h+)。分析c18hplc顯示只有一個主要的成分。2-(4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-6-((5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈的產(chǎn)率估計大約為98％。將2-(4-((4-((3-氨基丙基)氨基)-6-((5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙腈三氟乙酸鹽(3.2mg,6.18μmol)和14-{2-[(2,5-二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-2-氧代乙基}-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氫苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸鹽三氟乙酸鹽(2.6mg,3.37μmol)置于2mleppendorf管中，并加入dmf(200μl)。將混合物攪拌直至所有的固體溶解，然后將混合物通過加入dipea(2μl,0.011mmol)堿化。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，再溶于dmso/meoh(<1ml)中，過濾(0.2μm)，并應(yīng)用于phenomenexjupiterc18制備型柱上，并使用下面的梯度進行洗脫(a＝0.1％三氟乙酸的水溶液,b＝0.1％tfa/90％乙腈/10％水)：流速＝10ml/min.,au＝20/10(214nm)。在兩個級分中洗脫出目標(biāo)成分。將兩個級分合并，蒸發(fā)至干，得到1.4mg的14-(2-{[3-({2-{[4-(氰基甲基)苯基]氨基}-6-[(5-環(huán)丙基-1h-吡唑-3-基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)丙基]氨基}-2-氧代乙基)-16,16,18,18-四甲基-6,7,7a,8a,9,10,16,18-八氫苯并[2″,3″]吲嗪并[8″,7″：5',6']吡喃并[3',2'：3,4]吡啶并[1,2-a]吲哚-5-鎓-2-磺酸鹽。gst-ripk1制備：his.gst.tev.ripk11-375將ripk1基因[受體(tnfrsf)相互作用的絲氨酸-蘇氨酸激酶1]自人體腎上腺cdna克隆。引物按照參考序列nm_003804.3設(shè)計，通過增加cacckozak定向標(biāo)簽，向pentr/tev/d-topo克隆。按照invitrogen描述的方案，利用lr克隆，將ripk1下游位點特異性地重組至包含在目標(biāo)載體(vector)pdest8-his.gst中的n-端hisgst。按照制造商方案，利用quikchangestratagene誘變試劑盒，在氨基酸375后插入終止密碼子，形成pdest8.his.gst.tev.人ripk11-375。根據(jù)制造商說明，利用bactobac系統(tǒng)(invitrogen)，生成his.gst.tev.人ripk11-375桿狀病毒。根據(jù)制造商方案，利用fugene6(roche)，對草地貪夜蛾(sf9)昆蟲細(xì)胞進行轉(zhuǎn)染。按照davidwasilko和sedwardlee,tips:titerlessinfectedcellspreservationandscaleup,bioprocessingjournalfall2006p29-32，在桿狀病毒生成過程中，制備his.gst.tev.人ripk11-375桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(biic)。在無血清hyclone,sfx培養(yǎng)基(hyclonelaboratories,925west1800southlogan,utah84321)中在27℃，在搖動速度為25rpm，wave反應(yīng)器(wave生物反應(yīng)器，system20/50eh)中的氣流為.18-.22下，將20lsf9細(xì)胞在wave袋內(nèi)以8x10^6個細(xì)胞/ml的密度生長。將細(xì)胞在27℃生長。his.gst.tev.人ripk11-375桿狀病毒感染的昆蟲細(xì)胞(biic)用來感染sf9s，細(xì)胞密度為1.7-2.4x10^6。將2mlbiic(1x10^7個細(xì)胞/ml)加入到20l細(xì)胞內(nèi)。感染時搖動速度增加至25rpm。感染72小時后，利用viafuge收集。稱重團粒，密封wave袋，在-80℃冷凍。將50g細(xì)胞團粒再次懸浮于250ml裂解緩沖液(50mmtrisph7.5,250mmnacl,1mmdtt和完整蛋白酶抑制劑片劑(1/50ml，得自rochediagnostics))。利用branson超聲發(fā)生器的大探針，以4級功率3x30”，在冰上超聲處理以促使細(xì)胞裂解。然后，將懸浮液在4℃，15,000g離心作用下處理30分鐘使其澄清。從不溶的團粒中傾析出裂解物，并在4℃經(jīng)2小時通過輕輕上下翻轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)使之分批結(jié)合至10ml的谷胱甘肽瓊脂糖(pierce)。然后，將珠子裝入柱內(nèi)，用裂解緩沖液沖洗至基線(無蛋白酶抑制劑)，然后用在50mmtris中的20mm還原型谷胱甘肽(ph8)洗脫。被sds-page認(rèn)定為包含感興趣蛋白的部分被收集起來(共10ml)，然后濃縮至大約5ml，裝載到300mlsdx200sec柱(gehealthcare)內(nèi)，該柱已用50mmtris,ph7.5,150mmnacl,1mmdtt和10％甘油進行了平衡。rip1蛋白作為二聚物從sec柱洗脫。通過bradford測定法，使用bsa作為標(biāo)準(zhǔn)品，確定蛋白濃度。產(chǎn)率為12.5mg，濃度為0.63mg/ml。通過掃描考馬斯染色的sds-page凝膠，確定純度>95％。lcms分析表明，主要物質(zhì)喪失了n-端甲硫氨酸，被乙酰化并有一個磷酸化位點。將蛋白等分成小份，并在-80℃冷凍，待用。體內(nèi)生物學(xué)試驗利用tnf驅(qū)動的全身炎癥反應(yīng)綜合癥模型(duprez,l.,等，2011.immunity35(6):908-918)，可以在小鼠體內(nèi)測試rip1抑制劑的效力。該模型可以長期形式(僅使用tnf，靜脈注射)進行，大約7小時內(nèi)結(jié)束研究(按照iacuc指導(dǎo)，分析溫度損失)；或以短期形式(使用tnf加上半胱天冬酶抑制劑zvad，靜脈注射)進行，需要在大約3小時結(jié)束(按照iacuc指導(dǎo)，分析溫度損失)。tnf(或tnf/zvad)誘導(dǎo)表現(xiàn)包括溫度損失，外周大量細(xì)胞因子的生成(包括il-6,il-1b,mip1β和mip2)，肝臟炎癥和腸炎癥，以及血清中細(xì)胞標(biāo)記物(ldh和ck)和肝臟損傷標(biāo)記物(ast和alt)的增加。這些tnf(或tnf/zvad)的抑制誘導(dǎo)表現(xiàn)可通過口服或腹膜內(nèi)預(yù)給藥所選的本發(fā)明化合物得到驗證。每個測試化合物通過本模型的tnf/zvad和tnf(單獨)形式測試。例如，小鼠(每組7只小鼠)首先口服給予媒介物或以50mg/kg的量給予測試化合物，15分鐘后再同時靜脈內(nèi)注射小鼠tnf(30μg/小鼠)和zvad(0.4mg/小鼠)。小鼠溫度損失通過直腸探針測量。當(dāng)對照組體溫下降7度時，按照我們的iacuc規(guī)則，結(jié)束實驗。圖1a，1b，4a和4b分別提供了隨時間變化或2.5小時的代表性數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)按平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差表示。本模型測試的化合物數(shù)據(jù)見表2。表2:除了tnf/zvad模型，每個化合物還單獨使用tnf模型測試。對于tnf(單獨)模型形式，首先使小鼠(每組7只小鼠)口服給予媒介物或以50mg/kg的量口服給予測試化合物15分鐘，然后靜脈內(nèi)注射給予小鼠tnf(30μg/小鼠)。tnf(單獨)模型隨時間變化和6小時時間點的數(shù)據(jù)的實例可分別參見圖2a、2b、5a和5b。所有數(shù)據(jù)均為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差形式。本模型測試化合物的數(shù)據(jù)見表3。表3:生物體外細(xì)胞試驗：rip1抑制劑的效力可以利用人類單核細(xì)胞性白血病u937或小鼠l929纖維肉瘤細(xì)胞，通過小鼠體外細(xì)胞壞死測定實驗(he,s.等2009.cell137(6):1100-1111)來測試。細(xì)胞保存在補充有10％胎牛血清，100u/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素的rpmi內(nèi)。測定時，將細(xì)胞以5e5個細(xì)胞/ml懸浮于補充有1％胎牛血清，100u/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素的無酚紅rpmi中。將三十五(35)μl細(xì)胞懸浮液等分加入白色半圓測定板內(nèi)。將五(5)μl每個qvd(最終濃度50μm)或化合物加入到細(xì)胞中，在37℃培養(yǎng)30分鐘到1個小時。培養(yǎng)后，將5μltnfα(最終濃度100ng/ml)加入到細(xì)胞中，將樣品培養(yǎng)過夜。第二天，利用celltiter-glo發(fā)光細(xì)胞活力檢測試劑盒(得自promegacorporation,madison,wisconsin,usa)，測量atp的細(xì)胞水平。例如，l929(圖3a)或u937(圖3b)細(xì)胞利用媒介物或10μm的實施例77處理。例如，l929(圖6a)或u937(圖6b)細(xì)胞利用媒介物或指定濃度的實施例161化合物處理。通過利用celltiter-glo試劑盒，量化atp細(xì)胞水平，測定細(xì)胞生存能力。所有數(shù)據(jù)均為平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)差形式。綜上所述，本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：1.根據(jù)式(i)的化合物或其鹽：其中：x為o、s、so、so2、nh、co、ch2、cf2、ch(ch3)、ch(oh)或n(ch3)；y為ch2或ch2ch2；z1為n、ch或cr1；z2為ch或cr2；z3為n、ch或cr3；z4為ch或cr4；r1為氟或甲基；r2和r3之一為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基c(o)nh-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被1或2個各自獨立地選自下列的取代基所取代：(c1-c4)烷基和-(c1-c4)烷基-cn；并且r2和r3中的另一個為鹵素或(c1-c6)烷基；r4為氟、氯或甲基；r5為h或甲基；a為苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基，其中所述羰基部分和l取代在環(huán)a的1,3位；m為0或m為1和ra為(c1-c4)烷基；和l為o、s、nh、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、chf、cf2、ch2o、ch2n(ch3)、ch2nh或ch(oh)；b為任選取代的(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基；其中所述(c3-c6)環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基未被取代或者被一個或兩個各自獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-；或-l-b部分為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基、鹵代(c3-c6)烷氧基、(c3-c6)烯基或(c3-c6)烯基氧基。2.根據(jù)技術(shù)方案1的化合物或鹽，其中x為s、so、so2或co。3.根據(jù)技術(shù)方案1的化合物或鹽，其中x為cf2、ch(ch3)或ch(oh)。4.根據(jù)技術(shù)方案1的化合物或鹽，其中x為o、ch2、nh或n(ch3)。5.根據(jù)技術(shù)方案1的化合物或鹽，其中x為o或ch2。6.根據(jù)技術(shù)方案1-5中任一項的化合物或鹽，其中y為ch2。7.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1、z2、z3和z4各自為ch。8.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1為cr1，且z2、z3和z4各自為ch。9.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1、z2和z4各自為ch，且z3為cr3。10.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1、z3和z4各自為ch，且z2為cr2。11.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1、z2和z3各自為ch，且z4為cr4。12.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1和z3為ch，z2為cr2和z4為cr4。13.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1和z3都為n，z2為ch，且z4為ch或cr4。14.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z1為n，z2為cr2，且z3和z4為ch。15.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z3為n，且z2、z3和z4為ch。16.根據(jù)技術(shù)方案1-6或8中任一項的化合物或鹽，其中r1為甲基。17.根據(jù)技術(shù)方案1-6、10、12或14中任一項的化合物或鹽，其中r2為鹵素、氰基、(c1-c6)烷基、羥基、b(oh)2、-cooh、鹵代(c1-c4)烷基c(oh)2-、(c1-c4)烷氧基(c1-c4)烷氧基或5-6元雜芳基，其中所述5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基取代基所取代。18.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z3為ch。19.根據(jù)技術(shù)方案1-6或9中任一項的化合物或鹽，其中r3為鹵素、(c1-c6)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c6)烷氧基、b(oh)2、-cooh、(c1-c4)烷基so2-、(c1-c4)烷基so2nhc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)nh-、((c1-c4)烷基)((c1-c4)烷基)nc(o)-、(c1-c4)烷基oc(o)-、(c1-c4)烷基c(o)n(c1-c4)烷基)-、(c1-c4)烷氧基(c2-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基so2(c2-c4)烷基nhc(o)-、(c1-c4)烷基nhc(o)nh-、(c1-c4)烷基oc(o)nh-、羥基(c1-c4)烷基oc(o)nh-、5-6元雜環(huán)烷基-c(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷基-nhc(o)-、5-6元雜環(huán)烷基-(c1-c4)烷氧基-、5-6元雜芳基或5-6元雜芳基-c(o)nh，其中所述5-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基任選被(c1-c3)烷基或-(c1-c3)烷基-cn所取代。20.根據(jù)技術(shù)方案1-6中任一項的化合物或鹽，其中z2為ch。21.根據(jù)技術(shù)方案1-6、10、12或14中任一項的化合物或鹽，其中r2為氟、氯、溴、-cn、-ch3、-oh、b(oh)2、cf3c(oh)2-、ch3och2ch2o-、5h-四唑-5-基、吡唑-3-基或5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基。22.根據(jù)技術(shù)方案1-6或9中任一項的化合物或鹽，其中r3為氟、氯、溴、-och3、b(oh)2、-cooh、ch3so2-、ch3so2nhc(o)-、ch3c(o)nh-、(ch3)2nc(o)-、ch3oc(o)-、(ch3)c(o)n(ch3)-、hoch2ch2c(o)nh-、ch3och2ch2nhc(o)nh-、ch3so2ch2ch2nhc(o)-、ch3ch2nhc(o)nh-、ch3oc(o)nh-、嗎啉-4-基-co-、吡咯烷-1-基-ch2ch2nhc(o)-、四氫呋喃-2-基-ch2o-、吡咯烷-1-基-ch2ch2o-、四唑-5-基、1-(2-氰基乙基)-四唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、1-甲基-吡唑-3-基、1-甲基-吡咯-4-基-c(o)nh-、5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基或5-氧代-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基。23.根據(jù)技術(shù)方案1-6或11-13中任一項的化合物或鹽，其中r4為氟或r4為甲基。24.根據(jù)技術(shù)方案1-23中任一項的化合物或鹽，其中r5為h。25.根據(jù)技術(shù)方案1-23中任一項的化合物或鹽，其中r5為甲基。26.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其中a為苯基、5-6元雜芳基或5-6元雜環(huán)烷基，其中所述羰基部分和l取代在環(huán)a的1,3位。27.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其中a為呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基或噁二唑基。28.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其中a為吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。29.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其中a為哌啶基、吡咯烷基、苯基或吡啶基。30.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其為式(ii)：其中：a1為c，a4為c或n，且a2、a3和a5各自獨立地選自：ch、cra、o、s、n、nh和nra以形成呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基環(huán)部分，其中所述環(huán)部分含有0或1個cra和nra。31.根據(jù)技術(shù)方案30的化合物或鹽，其中a1為c，a4為c或n，且a2、a3和a5各自獨立地選自：ch、o、n和nh以形成噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基環(huán)部分。32.根據(jù)技術(shù)方案30的化合物或鹽，其中a1和a4各自為c，且a2、a3和a5各自獨立地選自n和nh以形成三唑基環(huán)部分。33.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其為式(iii)：其中s為0或1，a10為n。34.根據(jù)技術(shù)方案33的化合物或鹽，其中m為0，且a為未取代的哌啶基或吡咯烷基部分。35.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其中m為0。36.根據(jù)技術(shù)方案1-25或33中任一項的化合物或鹽，其中m為1，且ra為甲基。37.根據(jù)技術(shù)方案1-25中任一項的化合物或鹽，其為式(iv)：其中：a6、a7、a8和a9各自為ch；a6、a7、a8和a9之一為cra，且其它a6、a7、a8和a9為ch；a6、a7、a8和a9之一為n，且其它a6、a7、a8和a9為ch；a6、a7、a8和a9之一為n-o，且其它a6、a7、a8和a9為ch。38.根據(jù)技術(shù)方案1-37中任一項的化合物或鹽，其中l(wèi)為o、s、n(ch3)、ch2、ch2ch2、ch(ch3)、cf2、ch2o、ch2n(ch3)或ch(oh)。39.根據(jù)技術(shù)方案1-37中任一項的化合物或鹽，其中l(wèi)為o、ch2或nh。40.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為任選取代的吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基或四氫呋喃基，其中所述吡唑基、噻吩基、吡啶基、氧代-吡啶基、嘧啶基、異噁唑基、嗎啉基或四氫呋喃基任選被一個或兩個獨立選擇的(c1-c4)烷基取代基所取代。41.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡唑-1-基、3,5-二甲基吡唑-1-基、4-甲基吡唑-1-基、3,5-二甲基異噁唑-4-基、四氫呋喃-2-基、嗎啉-4-基、吡啶-2-基、2-氧代-吡啶-1-基、6-甲基吡啶-3-基和2-甲基嘧啶-5-基。42.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為未取代的環(huán)戊基或環(huán)己基。43.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為未取代的苯基。44.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、硝基和(c1-c4)烷基c(o)-。45.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：鹵素、(c1-c3)烷基和(c1-c3)烷氧基。46.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為苯基，其被一個或兩個獨立地選自下列的取代基所取代：碘、氟、氯、溴、甲基和甲氧基。47.根據(jù)技術(shù)方案1-39中任一項的化合物或鹽，其中b為2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-碘苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、2,5-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基或4-甲氧基苯基。48.根據(jù)技術(shù)方案1-37中任一項的化合物或鹽，其中-l-b為(c3-c6)烷基、(c3-c6)烷氧基或(c3-c5)烯基氧基。49.根據(jù)技術(shù)方案1-37中任一項的化合物或鹽，其中-l-b為-och2ch＝ch2、-ch2ch2ch2ch2ch3、-och2ch2ch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch(ch3)2或-ch2ch2ch(ch3)2。50.化合物，其為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。51.化合物，其為(s)-5-芐基-n-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。52.化合物，其為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。53.化合物，其為(s)-5-芐基-n-(7-氯-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1h-苯并[b]氮雜-3-基)-4h-1,2,4-三唑-3-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。54.根據(jù)技術(shù)方案1-49中任一項的化合物或鹽，其中所述鹽為所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。55.藥物組合物，其包括根據(jù)技術(shù)方案50-54中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。56.治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要該治療的人給藥治療有效量的根據(jù)技術(shù)方案50-54中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。57.根據(jù)技術(shù)方案50-54中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療。58.根據(jù)技術(shù)方案50-54中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療rip1激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途。59.根據(jù)技術(shù)方案56的方法，其中所述疾病或病癥選自炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、sojia、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫itp、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、腦血管意外、心肌梗死、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、變應(yīng)性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合癥和牙周炎。60.根據(jù)技術(shù)方案58的用途，其中所述疾病或病癥選自炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病、視網(wǎng)膜脫離、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑變性、胰腺炎、特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、sojia、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、全身性硬皮病、抗磷脂綜合征、血管炎、骨關(guān)節(jié)炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝膽疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎、腎炎、乳糜瀉、自身免疫itp、移植排斥、實體器官的缺血再灌注損傷、敗血癥、全身性炎癥反應(yīng)綜合征、腦血管意外、心肌梗死、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、變應(yīng)性疾病、哮喘、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化癥、i型糖尿病、韋格納肉芽腫、肺結(jié)節(jié)病、白塞氏病、白細(xì)胞介素-1轉(zhuǎn)換酶相關(guān)的發(fā)熱綜合征、慢性阻塞性肺病、腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合癥和牙周炎。當(dāng)前第1頁12