本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及2型鈉離子依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，II型糖尿病治療藥物達(dá)格列凈的的雜質(zhì)化合物，具體涉及一種有機(jī)合成葡萄糖開環(huán)雜質(zhì)：1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的制備方法。
背景技術(shù)：
：達(dá)格列凈(化合物5)商品名FARXIGA，由阿斯利康&百時(shí)美施貴寶聯(lián)合開發(fā)，是歷史上首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，適用在有2型糖尿病成人中作為輔助飲食和運(yùn)動(dòng)改善血糖控制，于2012年11月在歐盟上市，2014年1月在美國(guó)上市。目前國(guó)內(nèi)由阿斯利康公司進(jìn)口申報(bào)，正在進(jìn)行III期臨床。其片劑規(guī)格為5mg&10mg，目前其SGLTs選擇性以及降糖效果仍優(yōu)于其他同類產(chǎn)品。在達(dá)格列凈的合成制備過(guò)程中，不可避免的會(huì)生成雜質(zhì)1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。因此在達(dá)格列凈質(zhì)量研究過(guò)程中，對(duì)化合物1的研究尤為重要。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：采用2，3，4，5-三甲基硅氧基葡萄糖酸內(nèi)酯(化合物4)與4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(化合物3)在異丙基氯化鎂氯化鋰作用下反應(yīng)生成(化合物1)和(化合物2)。本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：分離純化得到達(dá)格列凈雜質(zhì)1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：反應(yīng)溫度控制在5±1℃，后處理使用乙酸乙酯作為萃取溶劑進(jìn)行萃取，通過(guò)無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行脫水干燥處理，干燥過(guò)程溫度控制在-10±1℃，并至少攪拌2h以上后靜置0.5-1h，取上層懸浮液過(guò)濾，經(jīng)過(guò)冷卻的乙酸乙酯淋洗，水洗后得到化合物1。目前該類反應(yīng)過(guò)程主要采用正丁基鋰在-78℃的環(huán)境下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件較苛刻，且正丁基鋰在使用和儲(chǔ)存運(yùn)輸過(guò)程中極不安全。本發(fā)明采用更溫和且同樣高效，能夠帶來(lái)良好反應(yīng)活性的Konchel型格式試劑異丙基氯化鎂氯化鋰來(lái)進(jìn)行化合物3的碘-鎂交換，從而進(jìn)行與化合物4的偶聯(lián)反應(yīng)。其優(yōu)選過(guò)程及結(jié)構(gòu)如表1所示。表1不同反應(yīng)條件對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響編號(hào)試劑名稱物料配比反應(yīng)溫度化合物1純度化合物2純度1正丁基鋰1.2-78±1℃8.2％74.7％2異丙基氯化鎂氯化鋰1.00±1℃3.9％62.8％3異丙基氯化鎂氯化鋰1.20±1℃4.4％72.6％4異丙基氯化鎂氯化鋰1.25±1℃8.2％66.3％5異丙基氯化鎂氯化鋰1.50±1℃7.5％68.4％6異丙基氯化鎂氯化鋰1.55±1℃12.7％60.1％由表1可見異丙基氯化鎂氯化鋰的反應(yīng)結(jié)果能達(dá)到與正丁基鋰反應(yīng)相當(dāng)?shù)乃?，在制備達(dá)格列凈的過(guò)程中最優(yōu)條件為1.2當(dāng)量，反應(yīng)溫度為0±1℃。隨著增加異丙基氯化鎂氯化鋰的投料量及反應(yīng)溫度的提高，雜質(zhì)化合物1的生成呈明顯上升趨勢(shì)。本發(fā)明涉及一種達(dá)格列凈雜質(zhì)的制備方法，包含以下步驟：將化合物3溶解于體積比4-6倍的無(wú)水四氫呋喃中，降溫至0℃以下并加入1～1.5當(dāng)量異丙基氯化鎂氯化鋰，保持0℃以下反應(yīng)0.5-2h。保持5℃以下滴加化合物4，并保持0-5℃反應(yīng)2-4h。加入5倍體積的20％鹽酸甲醇溶液，室溫反應(yīng)5-15h，向反應(yīng)液中加入5倍體積的乙酸乙酯及至少12倍體積的飽和碳酸氫鈉溶液充分?jǐn)嚢韬箪o置分層。取上層有機(jī)相加入同化合物3等重量的無(wú)水硫酸鈉，降溫至-10±1℃攪拌至少2h，攪拌過(guò)程中析出大量白色不溶物，之后靜置0.5-1h使無(wú)水硫酸鈉充分沉淀，取上層懸濁液過(guò)濾，將濾出物用足量的冷卻的乙酸乙酯充分淋洗至白色，再加入適量清水洗去殘余的少量硫酸鈉。烘干后得白色近似棉絮狀的固體，即1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)。HPLC檢測(cè)方法：C18色譜柱；流動(dòng)相A為0.05％三氟乙酸水溶液，流動(dòng)相B為甲醇，按下表進(jìn)行梯度洗脫：時(shí)間(min)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)05050105050451090551090565050655050流速為每分鐘1.0ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，柱溫：35℃，溶劑為甲醇-水(1∶1)；面積歸一化法確定各化合物的相對(duì)含量?；衔?相對(duì)保留時(shí)間：0.66，化合物2相對(duì)保留時(shí)間：1.00。最終得到的產(chǎn)物為，1-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)，且純度良好。適用于高效的制得化合物1以供在達(dá)格列凈質(zhì)量研究中使用，同時(shí)其包含的分離及純化方法亦可作為在達(dá)格列凈制備過(guò)程中有效去除雜質(zhì)化合物1，控制合成中間體及終產(chǎn)物純度的簡(jiǎn)單有效的方法，對(duì)提高達(dá)格列凈產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定生產(chǎn)工藝有著重要的意義。附圖說(shuō)明圖1：化合物1的HPLC檢測(cè)圖譜圖2：化合物1的1H-NMR圖譜圖3：化合物1的正離子MS圖譜圖4：化合物1的負(fù)離子MS圖譜具體實(shí)施方式為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以更好地理解本發(fā)明，以下參照實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例11-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷-1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的制備500ml潔凈無(wú)水反應(yīng)釜加入30g4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯(化合物3)，120ml無(wú)水四氫呋喃，攪拌溶清。氬氣保護(hù)并冷卻至T＜0℃。保持T＜0℃，滴加1.3M異丙基氯化鎂氯化鋰92.5mL，滴加完畢后保持-5～0℃反應(yīng)1h。T≤5℃滴加50g2，3，4，5-三甲基硅氧基葡萄糖酸內(nèi)酯(化合物4)，并保持溫度5±1℃下反應(yīng)3h。向反應(yīng)液中滴加20％鹽酸甲醇溶液150ml，室溫下攪拌10h。得到含有化合物1的反應(yīng)液。實(shí)施例21-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的分離向含有化合物1的反應(yīng)液中加入150ml乙酸乙酯和360ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分?jǐn)嚢?0min，靜置分層，有機(jī)相加入無(wú)水硫酸鎂30g，降溫至-10±1℃，并保持此溫度下攪拌4h有大量白色固體析出，之后靜置30min，硫酸鈉沉淀傾倒出上層懸濁液，過(guò)濾得類白色固體。實(shí)施例31-[4-氯-3-(4-甲氧基芐基)-苯基]己烷1，2，3，4，5，6-正己六醇(化合物1)的純化向?yàn)V出的白色固體物中加入冷的乙酸乙酯60ml，充分洗滌后再加入純化水150ml充分淋洗。烘干后得白色棉絮狀固體3.5g，收率10.2％。將產(chǎn)物進(jìn)行HPLC檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)純度，結(jié)果見圖1。面積歸一化法測(cè)得制備的化合物1純度為96.61％，化合物2純度為2.20％。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行1H-NMR結(jié)構(gòu)解析，見圖2。1H-NMR(MeOD，400MHz)：δ1.352-1.380(t，3H)，δ3.614-3.636(q，1H)，δ3.681-3.777(m，4H)，δ3.975-4.017(q.2H)，δ4.036(s，2H)，δ4.131-4.141(t，1H)，δ4.661-4.676(d，1H)，δ6.801-6.819(q，2H)，δ7.104-7.121(d，2H)，δ7.268-7.356(m，3H)對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行正、負(fù)離子的MS結(jié)構(gòu)解析，見圖3、圖4。根據(jù)化合物1的結(jié)構(gòu)式判斷其絕對(duì)分子量為426.14。在圖3中最主要離子峰為449.13，推斷為化合物1加鈉的離子峰，即426.14+22.99＝449.13；在圖4中最主要離子峰為425.14，推斷為化合物1減氫的離子峰，即426.14-1＝425.14。結(jié)合對(duì)產(chǎn)物的1H-NMR及正、負(fù)離子MS結(jié)果的結(jié)構(gòu)解析，可以判定該產(chǎn)物就是化合物1。將產(chǎn)物進(jìn)行HPLC檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)純度，其具體方法如下：HPLC檢測(cè)方法：C18色譜柱，安捷倫液相色譜儀、數(shù)據(jù)處理機(jī)，HPLC工作站；進(jìn)樣量10ul；流動(dòng)相A為0.05％三氟乙酸水溶液，流動(dòng)相B為甲醇，按下表進(jìn)行梯度洗脫：時(shí)間(min)流動(dòng)相A(％)流動(dòng)相B(％)05050105050451090551090565050655050流速為每分鐘1.0ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，柱溫：35℃，溶劑為甲醇-水(1∶1)；面積歸一化法確定各化合物的相對(duì)含量。化合物1相對(duì)保留時(shí)間：0.66，化合物2相對(duì)保留時(shí)間：1.00。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3