本發(fā)明涉及一種新的不對稱合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的方法，屬于香料香精化學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

天然茉莉內(nèi)酯(jasminelactone)存在于茉莉、梔子花、晚香玉等精油中，也存在于桃、杏等水果中(tressl,r.；garbe,l.a.；haffner,t.；lange,h.acssymp.ser.,1998,705,167-180.)，是一種重要的香料(bourdineaud,j.p.；ehret,c.；petrzilka,m.；patentwo9407887a1,1994,4,14.)。天然茉莉內(nèi)酯的手性結(jié)構(gòu)對其香氣特征具有重要的影響。(r)-天然茉莉內(nèi)酯，最早發(fā)現(xiàn)存在于茉莉精油中(winter,m.；malet,g.；pfeiffer,m.；demole,e.helv.chim.acta1962,45,1250-1255.)，具有茉莉、堅果、牛奶等香味，香氣飄逸(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。(s)-天然茉莉內(nèi)酯，最早發(fā)現(xiàn)存在晚香玉中(kaiser,r.；lamparsky,d.tetrahedronlett.,1976,1659-1660.)，具有晚香玉、脂肪、奶油等香味，香氣厚重(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。(r)-天然茉莉內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)式如式1所示，其結(jié)構(gòu)最重要的是5位的手性碳原子。

天然茉莉內(nèi)酯(jasminelactone)可作為茉莉花香型的日用香精的主香劑，廣泛用于個人護理產(chǎn)品、化妝品、空氣清新劑等，也可用于食品工業(yè)(余芳芳；呂星鑫；呂耀宏,化學(xué)世界2016,121-128.)。目前日用化學(xué)品與食品工業(yè)使用的天然茉莉內(nèi)酯，均為外消旋體，不僅造成原料浪費，也影響化妝品與食品的香味逼真性。因而，研究合成光學(xué)純的天然茉莉內(nèi)酯，進而考慮替代外消旋的天然茉莉內(nèi)酯具有重要的應(yīng)用價值。目前，合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的方法主要有三種，即手性試劑拆分法、酶催化法與不對稱催化法。

(1)手性試劑拆分法是先將外消旋的天然茉莉內(nèi)酯用naoh水解為羥基酸，然后與光學(xué)純的手性胺生成兩種非對映異構(gòu)體的混合物，用合適的溶劑進行重結(jié)晶，得到非對映體純的鹽，再用naoh分解鹽、酸化得到(r)-羥基酸，最后在對甲苯磺酸的催化下關(guān)環(huán)得到目標(biāo)物(r)-天然茉莉內(nèi)酯(nohira,h.；mizuguchi,k.；murata,t.；yazaki,y.；kanazawa,m.；aoki,y.；nohira,m.heterocycles2000,52,1359-1370.)。

(2)酶拆分法是利用baker酶對外消旋2-羥基己二酸二乙酯進行動力學(xué)拆分，得到(s)-2-羥基己二酸二乙酯，再經(jīng)nabh4還原、分步保護羥基、環(huán)氧化得到環(huán)氧羧酸酯，然后經(jīng)過炔基鋰加成、內(nèi)酯化得到炔基六元環(huán)內(nèi)酯，最后利用lindar催化氫化生成(r)-天然茉莉內(nèi)酯blaser,f.；deschenaux,p.f.；kallimopoulos,t.；jacot-guillarmod,a.helv.chim.acta,1991,74,787-790.)。

(3)不對稱催化法是先利用蘇氨酸催化的環(huán)戊酮的羥甲基化反應(yīng)，得到(r)-2-羥甲基環(huán)戊酮，然后經(jīng)m-cpba氧化得到(r)-羥甲基內(nèi)酯，再用乙醇鈉處理得到二羥基酯，最后經(jīng)分步保護羥基、環(huán)氧化、炔基鋰加成、內(nèi)酯化、lindar催化氫化等多步反應(yīng)生成(r)-天然茉莉內(nèi)酯(mase,n.；inoue,a.；nishio,m.；takabe,k.bioorg.med.chem.lett.,2009,19,3955-3958.)。

雖然關(guān)于合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的研究已有幾例報道，但現(xiàn)有方法存在需要化學(xué)劑量的手性試劑、合成路線繁瑣等問題。因此，研究新的、高效的、簡捷的合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的方法，具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種利用醛的不對稱炔化反應(yīng)合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的新方法。本發(fā)明以(z)-3-己烯-1-醇1為起始原料，用dmp試劑氧化為(z)-3-己烯醛2。然后在(r,r)-prophenol配體與二甲基鋅存在下，與丁炔酸甲酯發(fā)生不對稱加成反應(yīng)，得到(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3。再在cui催化下，用nabh4將三鍵還原為單鍵，生成(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4。最后用對甲苯磺酸處理，關(guān)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物(r)-天然茉莉內(nèi)酯。本發(fā)明合成路線簡捷，反應(yīng)條件溫和，總產(chǎn)率為42％，產(chǎn)物光學(xué)純度為95％。本發(fā)明合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的具體路線參見式2。

本發(fā)明合成(r)-天然茉莉內(nèi)酯的方法具體包括下列步驟。

(1)(z)-3-己烯醛2的合成

氬氣保護下，(z)-3-己烯-1-醇1與dmp試劑在二氯甲烷中攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后用na2s2o3與nahco3的混合溶液洗滌反應(yīng)液。分離有機相，水相用二氯甲烷反萃。合并有機相，經(jīng)干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，最后用硅膠柱色譜純化，制得(z)-3-己烯醛2。

(2)(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3的合成

氬氣保護下，將(r,r)-prophenol配體的甲苯溶液加入丁炔酸甲酯的甲苯溶液中，降溫至0℃。加入二甲基鋅與(z)-3-己烯醛2，在0-4℃下攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后淬滅反應(yīng)，分出有機相。水相用乙醚萃取，合并有機相。有機相經(jīng)干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜純化，制得(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3。

(3)(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4的合成

氬氣保護下，將(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3溶于甲醇。降溫至–78℃，加入cui與nabh4，攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束將后，將反應(yīng)液倒入乙醚與鹽酸的混合溶液。分出有機相，水相用乙醚萃取。合并有機相，經(jīng)干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜純化，制得(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4。

(4)(r)-天然茉莉內(nèi)酯的合成

在(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4的二氯甲烷溶液中，0℃下加入對甲苯磺酸。將反應(yīng)液溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，萃滅反應(yīng)，分出有機相。水相用二氯甲烷萃取。合并有機相，經(jīng)干燥、減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜純化，制得(r)-天然茉莉內(nèi)酯。

具體實施方式

實施例1

(z)-3-己烯醛2的合成

氬氣保護下，在50mlschlenk反應(yīng)瓶中加入(z)-3-己烯-1-醇1(2.00g,2mmol)與二氯甲烷20ml，攪拌均勻。將混合液降溫至0℃，攪拌下加入dmp試劑(1.02g,2.4mmol)。將反應(yīng)液緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液降溫至0℃，用na2s2o3:nahco3(1:1)的混合溶液(2×20ml)洗滌。分出有機相，水相用二氯甲烷(2×20ml)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到粗產(chǎn)物，用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯15:1)純化，制得無色油狀物(z)-3-己烯醛2(1.67g，產(chǎn)率85％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.56(t,j＝1.9hz,1h),5.60(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),5.40(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),3.07(ddd,j＝7.2,1.9,1.5hz,2h),2.00-1.90(m,2h),0.88(t,j＝7.3hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc6h11o[m+h]⁺99.0810,found99.0804.

實施例2

(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3的合成

氬氣保護下，在50mlschlenk反應(yīng)瓶中加入丁炔酸甲酯(2.36g,24mmol)與12ml甲苯，加入(r,r)-prophenol配體(3.07g,4.8mmol)的甲苯溶液10ml，攪拌均勻。將混合液降溫至0℃，用注射器緩慢注入二甲基鋅(20ml,1.2m甲苯溶液，24mmol)，攪拌2h。在此溫度下，緩慢加入(z)-3-己烯醛2(0.80g,8mmol)。將反應(yīng)混合液在0-4℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，用20ml飽和氯化銨水溶液萃滅反應(yīng)。分出有機相，水相用乙醚(3×30ml)萃取，合并有機相。用無水na2so4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯10:1)純化，制得油狀液體(s,z)-5-羥基-7-烯-3-炔癸酸甲酯3(1.26g，產(chǎn)率80％，光學(xué)純度95％)。[α]d²⁰＝+3.2(c1.1,chcl3).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.96(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),5.13(dtt,j＝10.6,7.2,1.6hz,1h),3.80(s,3h),2.94(s,2h),2.26(d,j＝5.2hz,1h),2.20-2.16(m,2h),2.02-1.98(m,2h),0.87(t,j＝6.8hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc11h17o3[m+h]⁺197.1178,found197.1171.

實施例3

(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4的合成

氬氣保護下，在100mlschlenk反應(yīng)瓶中加入(s,z)-5-羥基-7-癸烯-3-炔酸甲酯3(1.00g,5mmol)與50ml甲醇，攪拌溶解。將此溶液降溫至–78℃，加入cui(1.91g,10mmol)。在此溫度下，緩慢分批加入nabh4(0.96g,25mmol)。將反應(yīng)混合液在–78℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后，劇烈攪拌下，將反應(yīng)混合物加入200ml乙醚:0.5m鹽酸(1:1)的混合溶液中。分出有機相，水相用乙醚(3×100ml)萃取。合并有機相，用無水na2so4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜純化(石油醚/乙酸乙酯15:1)，得到無色油狀物(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4(0.82g，產(chǎn)率82％，光學(xué)純度95％)。[α]d²⁰＝+10.2(c1.0,etoh).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.90(dtt,j＝10.5,7.2,1.5hz,1h),5.11(dtt,j＝10.5,7.2,1.5hz,1h),3.81(s,3h),3.30-3.23(m,1h),2.24(d,j＝5.1hz,1h),2.20-2.11(m,4h),2.01-1.96(m,2h),1.56-1.45(m,4h),0.88(t,j＝6.7hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc11h21o3[m+h]⁺201.1491,found201.1485.

實施例4

(r)-天然茉莉內(nèi)酯的合成

在50ml反應(yīng)瓶中加入(r,z)-5-羥基-7-癸烯酸甲酯4(0.80g,4mmol)和30ml二氯甲烷，室溫下攪拌溶解。將此溶液降溫至0℃，加入對甲苯磺酸(0.069g,0.4mmol)。將反應(yīng)混合液自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h。反應(yīng)結(jié)束后，加入5ml水萃滅反應(yīng)。分出有機相，水相用二氯甲烷(3×10ml)萃取。合并有機相，用飽和食鹽水50ml洗滌，經(jīng)無水na2so4干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)物。最后用硅膠柱色譜(石油醚/乙酸乙酯20:1)純化，得到無色油狀物(r)-天然茉莉內(nèi)酯(0.52g,產(chǎn)率76％,光學(xué)純度95％)。[α]d²⁰＝-16.6(c0.9,chcl3).¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.40(dtt,j＝10.6,7.1,1.6hz,1h),5.22(dtt,j＝10.6,7.1,1.6hz,1h),4.35-4.26(m,1h),2.58-2.30(m,4h),2.08-2.00(m,2h),1.98-1.55(m,4h),0.99(t,j＝6.8hz,3h).hrms(apci-tof)calcdforc10h17o2[m+h]⁺169.1229,found169.1220。