本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用釜式反應(yīng)裝置與微通道反應(yīng)裝置串聯(lián)反應(yīng)制備利福平的方法。

背景技術(shù)：

利福平發(fā)明于1965年，利福平的發(fā)現(xiàn)使結(jié)核病的治療發(fā)生了一次重大的飛躍，有的專家對利福平的抗結(jié)核作用評價非常高，認為現(xiàn)在抗癆治療已進入利福平時代，并認為過去要手術(shù)治療的結(jié)核病，有了利福平完全可以不需手術(shù)而把病情控制下來。

在中國專利101486716A，公開“優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”中，利福霉素S鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平兩步，由于反應(yīng)的溶劑不同，需要得到第一步反應(yīng)的產(chǎn)物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品，再用正丁醇溶解才能繼續(xù)反應(yīng)。頻繁更換溶劑導(dǎo)致產(chǎn)生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素質(zhì)量較差，副產(chǎn)物較多，影響下一步反應(yīng)的效果進而影響整個反應(yīng)產(chǎn)率；同時溶劑成本、熱能成本以及廢水處理成本巨大，不利于整條工藝的工業(yè)化的利益最大化。同時，若在常規(guī)釜式反應(yīng)中，不更換溶劑直接反應(yīng)，產(chǎn)率極低甚至不反應(yīng)。

在中國專利101486716A，公開“優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”中，利福霉素S鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步驟中運用醋酸水解鈉鹽，使利福霉素S鈉鹽形成游離的利福霉素，雖然醋酸酸性不強，反應(yīng)溫和但使用量較大，成本較高。

在法國專利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平這步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進行反應(yīng)。而在中國專利101486766A，公開“優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”中，也仍需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進行反應(yīng)。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪價格較為昂貴，成本費用仍然對收益造成較大影響。

微反應(yīng)器是一種借助于特殊微加工技術(shù)以固體基質(zhì)制造的可用于進行化學(xué)反應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)元件。微反應(yīng)器通常含有小的通道尺寸(當量直徑小于要求在10μm-1000μm)和通道多樣性例如，鋸齒形，心形等，流體在這些通道中流動，并要求在這些通道中發(fā)生所要求的反應(yīng)。這樣就導(dǎo)致了在微構(gòu)造的化學(xué)設(shè)備中具有非常大的表面積/體積比率，由此產(chǎn)生了巨大的傳質(zhì)傳熱效果，是常規(guī)反應(yīng)的千倍甚至是萬倍,這就避免了局部過熱，混合不勻等常規(guī)缺陷。G.WieBmeier等人在微反應(yīng)技術(shù)國際會議上描述了用于多相催化反應(yīng)的微通道反應(yīng)器。之后，大量文獻報道了微反應(yīng)器在氧化、取代、加成、聚合等方面的應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是：提供一種由利福霉素S鈉鹽連續(xù)生產(chǎn)制備利福平的方法，快速安全合成利福平，提高產(chǎn)率，減少溶劑、原料使用量，減少副反應(yīng)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種由利福霉素S鈉鹽連續(xù)生產(chǎn)制備利福平的方法，包括以下步驟：

(1)將利福霉素S鈉鹽置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反應(yīng)得到游離的利福霉素，將反應(yīng)溶液過濾，得到均相溶液；

(2)將步驟(1)中得到的均相溶液與二羥甲基特丁胺混合，反應(yīng)得到N-特丁基-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素溶液；

(3)將步驟(2)中得到的溶液分餾蒸去二羥甲基特丁胺、N,N-二甲基甲酰胺，得到濃縮的N-特丁基-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素；

(4)將步驟(3)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(5)將1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(6)在微通道反應(yīng)裝置中，將步驟(4)中和將步驟(6)中得到的均相溶液分別從泵A和泵B同時泵入混合器中，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反應(yīng)器反應(yīng)；收集流出液體，即為利福平粗品。

步驟(3)中，所述分餾的在真空度-0.08～-0.1mpa，60～85℃條件下進行，優(yōu)選的，在真空度-0.08～-0.1mpa，80～85℃下進行，分餾蒸去的二羥甲基特丁胺和N,N-二甲基甲酰胺的總體積占原始溶液體積的20～80％，優(yōu)選為30～70％，更優(yōu)選為62.5～70％。步驟(1)中，所述利福霉素S鈉鹽的質(zhì)量百分比純度為72～95％，所述硫酸的質(zhì)量百分比濃度為98％以上；所述的利福霉素S鈉鹽和硫酸的摩爾比為1:0.5～1，優(yōu)選為1:0.5～0.9；所述的利福霉素S鈉鹽在N,N-二甲基甲酰胺中的濃度為0.3～1g/mL，優(yōu)選為0.6～1g/mL；所述反應(yīng)的溫度為20～40℃，優(yōu)選為25～40℃；所述反應(yīng)的時間為0.5～1h。

步驟(2)中，所述二羥甲基特丁胺的質(zhì)量百分比濃度為98％以上，所述二羥甲基特丁胺與步驟(1)中得到的利福霉素的摩爾比為1.2～1.6:1，優(yōu)選為1.3～1.5:1；所述反應(yīng)的溫度為40～60℃；所述反應(yīng)的時間為1～4h。

步驟(4)中，所述均相溶液濃度為0.1～0.7mol/L，優(yōu)選為0.146～0.584mol/L。

步驟(5)中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪質(zhì)量百分比純度大于98％，N,N-二甲基甲酰胺質(zhì)量百分比純度大于99.5％，所述得到的均相溶液濃度為0.264～2.11mol，優(yōu)選為0.43～1.0512mol/L。

步驟(6)中，所述的步驟(4)中得到的均相溶液泵入流速為0.333～1.332mL/min，優(yōu)選為0.333～0.666mL/min；所述的步驟(5)中得到的均相溶液泵入流速為0.666～2.664mL/min，優(yōu)選為0.666～1.333mL/min，所述混合溶液中N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1～1.8，優(yōu)選為1:1.5～1.8。步驟(6)中，所述微通道反應(yīng)裝置包括泵A、泵B、微混合器、微反應(yīng)器和接收裝置，泵A和泵B以并聯(lián)方式通過連接管和微混合器連接，微混合器、微反應(yīng)器和接收裝置以串聯(lián)方式通過連接管連接；所述微反應(yīng)器體積為5～50mL；所述微反應(yīng)器的加熱溫度為75～100℃；所述反應(yīng)的停留時間為4～25min；所述連接管的直徑為0.5～4mm，所述泵A或泵B和微混合器之間的連接管的長度為10～50cm；所述微反應(yīng)器和接收裝置之間的連接管長度為10～70cm。

在步驟(5)和(6)所述反應(yīng)液必須為均相溶液，本發(fā)明溶劑為N,N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選為純度為99.5％以上的N,N-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明利用微流場技術(shù)精確控制反應(yīng)溫度，整個工藝反應(yīng)時間短，毒性和污染小，副反應(yīng)少，選擇性比常規(guī)工藝好，利福平產(chǎn)率可達80％以上，最優(yōu)產(chǎn)率在85％以上；本發(fā)明能夠?qū)⒗Ｃ顾豐鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平兩步無縫連接在一起，不需要傳統(tǒng)工藝的更換溶劑，析出固體等一系列后處理操作，使溶劑總消耗減少50％，貴重原材料1-甲基-4-氨基哌嗪減少用量30％以上，酸量減少50％以上，減少了副反應(yīng)，也減少了廢水、廢熱對環(huán)境的污染，具有很好的應(yīng)用前景。

有益效果：本發(fā)明反應(yīng)時間短，副反應(yīng)少，選擇性號，毒性和污染小，環(huán)境友好，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1為本發(fā)明反應(yīng)裝置和流程的示意圖，其中1為第一釜式反應(yīng)裝置，2為第二釜式反應(yīng)裝置，3為泵A，4為泵B，5微混合器、8為微反應(yīng)器,7為接收裝置。

圖2為本發(fā)明的反應(yīng)方程式。

具體實施方式

根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。

本發(fā)明中所使用的微通道反應(yīng)器型號為vapourtac R系列，購于德祥國際科技公司。反應(yīng)中所用的管徑內(nèi)徑皆為1mm，進液管長度為15cm，混合閥門與微反應(yīng)器之間的連接管長度為25cm，微反應(yīng)器與出口之間的連接管長度為20cm

下述實施例中，所用硫酸的濃度為98.3％，N,N-二甲基甲酰胺的純度為99.5％，二羥甲基特丁胺的純度為98％，1-甲基-4-氨基-哌嗪純度為98％。

實施例1

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為90.0％。

實施例2

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和1.55mL(0.0292mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液(0.584mol/l)；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為85.0％。

實施例3

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入51.3mL(0.666mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的62.5％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為90.9％。

實施例4

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入102.6mL(1.332mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的78.5％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為88.7％。

實施例5

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入11.38mL0.0876mol二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為88.6％。

實施例6

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,60℃下攪拌1h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為85.9％。

實施例7

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,40℃下攪拌4h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為82.9％。

實施例8

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，40℃下攪拌1h后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為88.0％。

實施例9

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用倒Y型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為88.9％。

實施例10

取72％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為75.2％。

實施例11

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入93mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為1mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為79.9％。

實施例12

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.333mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為0.666mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為20mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為80.2％。

實施例13

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為1.332mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為2.664mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為10min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為82.2％。

實施例14

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為10mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為5min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為78.6％。

實施例15

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為20mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為10min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為81.4％。。

實施例16

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為83.4％。

實施例17

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為50mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為25min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為89.7％。

實施例18

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為50mL，反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)時間為25min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為81.3％。

實施例19

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的30％后，再加入30mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為50mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為25min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為77.4％。

實施例20

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌30min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將6.66mL0.0573mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為72.0％。

實施例21

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌30min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入70mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將12mL0.0341mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1.333mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為91.0％。

實施例22

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌30min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入170mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為1mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為1mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為81.2％。

實施例23

取純度95％利福霉素S鈉鹽42g 0.0584mol置于三口燒瓶A中，加入70mL(0.908mol)N,N-二甲基甲酰胺和2.84mL0.0533mol硫酸，常溫下攪拌30min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入9.86mL0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將反應(yīng)液-0.08到-0.1mpa，80℃下分餾，蒸去反應(yīng)液的70％后，再加入370mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；再將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三后燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為1.333mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶C中的溶液，流速為0.666mL/min，將二者用T型混合閥混合一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計算，產(chǎn)率為73.4％。